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伤寒疫苗：世卫组织立场文件 – 2018 年 3 月

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Typhoid vaccines: WHO position paper – March 2018

引言

根据世界卫生组织（WHO）为成员国在卫生政策事务上提供指导的使命，世卫组织发布了一系列定期更新的立场文件，内容涉及针对具有国际公共卫生影响疾病的疫苗及联合疫苗。这些文件主要关注大规模免疫规划中疫苗的使用情况。它们总结了关于疾病和疫苗的关键背景信息，并给出了世卫组织目前在全球范围内关于疫苗使用的立场。

 

这些文件由外部专家和世卫组织工作人员进行审查，并由世卫组织免疫战略咨询专家组（SAGE）（网址：http://www.who.int/immunization/sage/en）进行审核和认可。采用 “推荐分级的评估、制定与评价”（GRADE）方法对现有证据的质量进行系统评估。SAGE 的决策过程体现在证据 – 推荐表中。关于制定疫苗立场文件所遵循的流程的描述可在以下网址获取：http://www.who.int/immunization/position_papers/position_paper_process.pdf。

 

这些立场文件主要供各国公共卫生官员和免疫规划管理者使用。国际资助机构、疫苗咨询小组、疫苗制造商、医学界、科学媒体以及普通公众也可能会对这些文件感兴趣。

 

本立场文件取代了 2008 年世卫组织关于伤寒疫苗的立场文件 1。它再次强调了接种疫苗对于控制伤寒的重要性，并提出了世卫组织关于使用新一代伤寒结合疫苗的建议。SAGE 于 2017 年 10 月讨论了关于伤寒疫苗使用的建议，会议上展示的证据可访问以下网址获取：www.who.int/immunization/sage/meetings/2017/october/presentations_background_docs/en/ 。

背景

流行病学

伤寒是一种急性全身性感染疾病，由高毒力且具有侵袭性的肠道细菌 —— 肠道沙门氏菌血清型伤寒杆菌（通常称为伤寒沙门氏菌，简称伤寒菌）引起。伤寒在许多中低收入国家（LMICs）是一个重要的公共卫生问题。

 

据全球估算，伤寒的负担介于 1100 万至 2100 万病例之间，每年约有 12.8 万至 16.1 万人死亡。2, 3 大多数病例发生在南亚 / 东南亚以及撒哈拉以南非洲地区。此外，大洋洲的许多岛国伤寒发病率很高，且常出现大规模暴发疫情。4 自 2000 年以来的数据显示，与 20 世纪 90 年代相比，全球伤寒负担有所减轻。在特定地区和国家，尚未观察到一致的趋势，近年来伤寒发病率似乎保持相对稳定。5

 

人类是已知的伤寒沙门氏菌唯一的宿主。感染的传播途径为粪口传播，主要有两种模式：（i）短周期传播，由于卫生和环境卫生措施不到位，临时或慢性带菌者排出的病菌污染了周围环境中的食物和水；（ii）长周期传播，如污水污染水源、自来水处理不当，或使用未经处理的人类粪便或污水作为农作物肥料，从而污染了更广泛的环境。在无法获得安全饮用水和充足环境卫生条件的人群中，以及食品处理人员卫生状况不佳的情况下，伤寒沙门氏菌的传播风险会增加。其他与个人或群体风险增加相关的因素（这些因素通常相互关联）包括：人口密度高且居住拥挤；社会经济地位低下；识字率低；临床微生物实验室工作人员处理伤寒沙门氏菌。然而，病例也可能在与人口密度无明显关联的情况下聚集出现。6
在亚洲和非洲，伤寒发病率在国家之间以及各国内部均存在显著差异。7-9 不同研究显示，在卫生系统较差的农村和城市地区，伤寒发病率都较高，这表明伤寒并不局限于城市贫民窟。同样，虽然存在不同的季节性趋势模式 10 ，但并非总能观察到明显的季节性变化。尽管伤寒在很大程度上是一种地方性疾病，但也具有引发流行病的可能性。

 

儿童受伤寒的影响尤为严重，长期以来人们已知 5 岁至不满 15 岁的人群发病率最高。最近一项针对亚洲和非洲儿童伤寒的系统综述和荟萃分析发现，据估计，在伤寒病例中，年龄小于 5 岁的儿童占比在 14% 至 29% 之间，而 5 至 9 岁儿童占比在 30% 至 44% 之间，10 至 14 岁儿童占比在 28% 至 52% 之间。11 根据 1998 年至 2017 年间在非洲、亚洲和美洲开展伤寒监测或伤寒流行病学研究的地点所收集的住院和门诊数据，对儿童伤寒负担进行了进一步评估。3 代表超过 10,000 例经血培养确诊、病情严重到需要门诊或住院治疗的伤寒病例的数据显示，所有病例中有 27% 发生在 0 至 4 岁年龄组。在这个年龄组中，约 30% 的病例发生在小于 2 岁的儿童中，10% 发生在小于 1 岁的婴儿中。3 关于与伤寒相关的孕产妇和胎儿发病率及死亡率的数据有限，且大多基于小规模的病例系列研究。一些已发表的报告表明，孕期感染伤寒可能导致一系列孕产妇并发症，以及流产、死胎和新生儿感染。12 相反，对经血培养确诊伤寒的孕妇和未感染伤寒的孕妇进行比较后发现，两组在孕产妇并发症或妊娠结局方面没有显著差异。13 一些国家的横断面血清流行病学调查表明，相当大比例的伤寒病例未得到诊断（在太平洋地区高达 80%）。14

病原体

沙门氏菌是肠杆菌科的一个菌属。沙门氏菌为杆状、革兰氏阴性、兼性厌氧细菌，其中大多数借助周生鞭毛（带有 H 抗原）能够运动。伤寒沙门氏菌在分类学上被指定为肠道沙门氏菌肠道亚种血清型伤寒杆菌。除了 H 抗原之外，两种多糖表面抗原有助于对肠道沙门氏菌作进一步鉴定，即菌体 O 抗原和荚膜 Vi（毒力）抗原。Vi 抗原与抵抗补体介导的细菌裂解以及抵抗补体旁路激活有关。

 

肠道沙门氏菌血清型甲型副伤寒杆菌和乙型副伤寒杆菌（丙型副伤寒杆菌较少见）会引发一种疾病（副伤寒），在临床上与伤寒难以区分，尤其是在亚洲部分地区。伤寒和副伤寒统称为肠热症。虽然伤寒沙门氏菌和丙型副伤寒杆菌表达 Vi 抗原，但甲型副伤寒杆菌和乙型副伤寒杆菌不存在 Vi 基因座。

疾病

摄入的伤寒沙门氏菌，在经历无症状的原发性菌血症后，会到达网状内皮系统，并在巨噬细胞内进行细胞内增殖。平均潜伏期为 7 至 14 天（范围从 3 至 60 天）后，患者会患病，临床严重程度差异很大，较严重的病例表现为持续高烧、腹部不适、身体乏力和头痛。存在某些形式免疫抑制的人、患有胃酸缺乏症的人，或者摄入了能中和胃酸的食物中所含伤寒沙门氏菌的人，对较低感染剂量的伤寒沙门氏菌易感，且患严重疾病的风险增加。年龄较大的儿童和成年人可能会出现便秘或腹泻，而年幼儿童更多会出现腹泻症状。据估计，住院患者中约 10% 至 15% 会出现并发症，且在病程持续 2 周或更久的未治疗患者中更为常见。15 最常见的危及生命的并发症是肠道出血、肠道穿孔以及伴有血流动力学休克的脑病。在一些疫情中，肠道穿孔的报告发生率出奇地高（超过 40%），且与高死亡率（18% 至 43%）相关。16, 17

 

据估计，接受充分治疗的伤寒患者病死率在 1% 至 4% 之间（及时开始适当抗菌治疗的患者病死率约为 1%），但在未经治疗的病例中，或使用不恰当抗生素治疗的病例中，病死率可能上升至 10% 至 20% 。15 一项研究报告称，4 岁以下儿童的病死率比年龄较大儿童高 10 倍（4.0% 对比 0.4%） 。病死率与抗菌药物耐药性的流行情况以及对流行的伤寒沙门氏菌菌株敏感的抗生素的及时使用相关。

 

在大约 2% 至 5% 的病例中，根据个体的年龄以及是否存在胆囊黏膜的既往疾病，可能会发展为慢性胆囊带菌状态。亚临床的伤寒沙门氏菌感染后也可能出现这种情况。19 慢性伤寒沙门氏菌胆道带菌者患肝胆癌的风险增加 。20 慢性带菌者是感染源，通过持续向环境中排放伤寒沙门氏菌，可能污染水和食物供应，从而导致伤寒在社区中长期流行；如果带菌者从事食品处理工作，短周期的传播可能通过受污染的食物发生。

诊断

伤寒的临床表现通常不具有特异性，这使得临床诊断较为困难，因为在伤寒流行地区，它可能与多种其他常见的发热性疾病相混淆。依赖临床诊断会导致监测数据不准确，同时会严重误报伤寒的发病率，还可能导致不恰当的治疗。在大多数情况下，确诊伤寒依赖于通过血培养分离出伤寒沙门氏菌。单次血培养的敏感性约为 60%，且受用于培养的采血量的影响。由于在确诊前通常会先使用抗生素治疗，血培养的敏感性进一步降低。在中低收入国家，大多数病例不会进行血培养，尤其是在非医院环境中接受治疗的患者。在一些国家，婴幼儿和年幼儿童的血培养使用率较低，导致这些年龄组的伤寒负担被低估。目前可用的血清学检测存在问题，因为对病原体的抗体反应各不相同，且可能会持续不同的时间，同时伤寒沙门氏菌（以及甲型副伤寒杆菌）与其他肠道细菌存在交叉反应。21

治疗及抗菌素耐药趋势

如果流行的伤寒沙门氏菌菌株敏感，急性伤寒以及慢性伤寒沙门氏菌胆囊带菌状态可以通过抗生素有效治疗。20 世纪 80 年代后期，耐多药（MDR）伤寒沙门氏菌菌株出现，这些菌株对传统的一线抗生素氨苄青霉素、氯霉素和复方磺胺甲恶唑具有耐药性，这导致氟喹诺酮类药物广泛使用。在 20 世纪 90 年代和 2000 年代，对氟喹诺酮类药物敏感性降低的菌株相继出现。对环丙沙星和加替沙星等氟喹诺酮类药物完全耐药的菌株在南亚日益常见 22, 23 ，并正在撒哈拉以南非洲传播 24, 25 。随着对氟喹诺酮类药物耐药性的出现，头孢菌素和阿奇霉素等其他抗生素已成为受影响地区的首选抗生素。虽然偶尔有对阿奇霉素耐药的报道，但尚不常见。直到最近，口服头孢克肟和肠外给药的头孢曲松等广谱头孢菌素一直有效；然而，自 2010 年以来，亚洲和非洲有越来越多关于对广谱头孢菌素耐药菌株的报道 26, 27 。巴基斯坦最近爆发的耐头孢曲松的伤寒疫情表明，了解当地的耐药模式对于选择合适的抗生素和治疗伤寒病例至关重要。28

 

伤寒沙门氏菌 H58 进化枝（也称为基因型 4.3.1）29 ，带有携带耐多药基因的 IncHI1 质粒以及导致对氟喹诺酮类药物耐药的突变，是近期和当前耐药菌株传播的主要原因。据信，这个进化枝大约在 30 年前出现在印度次大陆，随后传播到东南亚，最近传播到撒哈拉以南非洲 30, 31 。尼日利亚和刚果民主共和国也出现了新的耐药进化枝 32 。

 

伤寒中的抗菌素耐药性导致出现临床治疗失败和并发症的患者比例增加，需要住院治疗的患者比例增加，住院时间延长，并且需要使用更昂贵的治疗方案 3 。无效的抗菌治疗也可能导致慢性带菌者数量增加。

 

近年来，耐多药伤寒沙门氏菌在亚洲和非洲引发了大规模的伤寒疫情。经验表明，耐药率可能迅速变化：在越南胡志明市，1998 年对氟喹诺酮类药物敏感性降低的菌株在几个月内从不到 5% 增加到 80% 33 。伤寒沙门氏菌耐药性日益严重的问题是在感染风险高的人群中引入伤寒疫苗接种的关键原因。通过免疫接种和其他措施预防伤寒，有可能减少抗生素的使用，并限制耐药伤寒沙门氏菌菌株的出现。

预防

获得安全的饮用水、充足的环境卫生条件、对食品处理人员进行健康教育、规范其卫生操作以及接种伤寒疫苗，都是预防和控制伤寒的有效策略。改善供水条件，包括过滤和氯化处理，可以减轻伤寒的疾病负担，并且在许多高收入地区已经成功消除了伤寒。相反，市政供水污染以及饮用不安全的水，在不同环境中都与多起伤寒疫情的发生有关。1997 年，塔吉克斯坦发生的一次疫情与市政供水处理不当相关，重新对供水进行氯化处理后，有效使伤寒病例显著减少。34

自然获得性免疫

虽然重复出现临床伤寒病例并不常见，但有相关描述表明，首次感染后所产生的免疫反应仅能提供部分保护。人们认为，针对伤寒的免疫保护涉及细胞免疫和体液免疫反应。自然感染后，血清和肠道中均可检测到特异性抗体。

伤寒疫苗

目前，有三种类型的伤寒疫苗已获批准使用：（i）伤寒结合疫苗（TCV）；（ii）未结合的 Vi 多糖疫苗（ViPS）；（iii）减毒活疫苗 Ty21a。自 2008 年以来，世界卫生组织已推荐后两种疫苗用于控制伤寒流行地区和疫情爆发地区的伤寒。本立场文件提供了世界卫生组织关于使用最新引入的结合疫苗的建议。
（i）目前已获批的新一代伤寒结合疫苗（TCV）有两种产品：Typbar-TCV® 和仅在印度获批上市的 PedaTyph™（关于 PedaTyph™的证据非常有限，本立场文件不考虑该疫苗）。这两种伤寒结合疫苗均由 Vi 多糖抗原与破伤风类毒素蛋白相连（也称为 Vi-TT 结合疫苗，以区别于其他带有不同载体蛋白的伤寒结合疫苗）。其他的伤寒结合疫苗候选产品正在进行临床开发，或正在接受监管部门的许可审查。
（ii）Vi 多糖疫苗由从伤寒杆菌 Ty2 菌株中纯化的 Vi 荚膜多糖组成。两种未结合的 Vi 多糖 – 甲型肝炎联合疫苗已获批，主要供旅行者使用。对于这两种联合疫苗，有数据表明其能引发与单价 Vi 多糖疫苗和甲型肝炎疫苗相当的组分疫苗抗原的血清转化。15
（iii）Ty21a 是一种口服疫苗，基于经化学诱导突变使多个基因减毒的伤寒杆菌 Ty2 减毒株。由此产生的疫苗株称为 Ty21a，其缺乏 Vi 抗原。
世界卫生组织已制定了确保伤寒结合疫苗质量、安全性和有效性的建议。35 目前尚无关于不同伤寒疫苗互换使用或序贯使用的证据。

疫苗成分、剂量、接种方式、外观及储存

目前已获批的伤寒疫苗的成分、剂量、接种方式、外观等信息见表 1。

伤寒结合疫苗

Typbar-TCV 于 2013 年在印度首次获批，用于 6 个月及以上儿童和 45 岁以下成人，肌肉注射，单剂量为 0.5 毫升。该疫苗有单剂量小瓶和预填充注射器，以及 5 剂量小瓶包装。每剂疫苗包含 25 微克纯化的 Vi 荚膜多糖与破伤风类毒素结合物。在多剂量配方中，每剂还含有 5 毫克 2 – 苯氧基乙醇作为防腐剂。制造商推荐的储存温度为 2 至 8 ℃。该疫苗配有疫苗瓶效期监测卡（VVM30）。
表 1 不同伤寒疫苗的特点 15, 36
伤寒结合疫苗（Typbar – TCV®）未结合 Vi 多糖疫苗减毒活 Ty21a 疫苗
成分：25 微克纯化 Vi 荚膜多糖结合破伤风类毒素成分：25 微克纯化 Vi 荚膜多糖成分：2 至 6×10⁹菌落形成单位的 Ty21a（伤寒沙门氏菌 Ty2 减毒株）
接种途径、剂量：肌内注射，1 剂接种途径、剂量：肌内 / 皮下注射，1 剂接种途径、剂量：口服，每两天（隔日）1 次，共 3 剂（美国和加拿大为 4 剂）
剂型：液体剂型：液体剂型：肠溶胶囊
推荐接种目标年龄：成人及 6 个月至 45 岁的儿童推荐接种目标年龄：成人及 2 岁以上儿童推荐接种目标年龄：6 岁以上成人及儿童
 Vi多糖疫苗 Vi多糖疫苗于1994年首次在美国获批，自那以后已有多种该类产品获批。Vi多糖疫苗获批用于2岁及以上人群，皮下或肌肉注射，单剂量为0.5毫升。15, 36 每剂疫苗含有25微克Vi抗原。该疫苗在37℃下可稳定保存6个月，在22℃下可稳定保存2年。制造商推荐的储存温度为2至8℃。多剂量小瓶的疫苗为20剂量的液体配方，每剂含有25微克Vi抗原以及小于1.250毫克的苯酚作为防腐剂，并配有疫苗瓶效期监测卡（VVM30）。36

Ty21a 疫苗

该疫苗于 1983 年在欧洲首次获批，1989 年在美国获批，被批准用于 6 岁以上人群。目前，Ty21a 疫苗仅以肠溶胶囊的形式提供，需隔日口服，采用 3 剂次接种方案（在加拿大和美国为 4 剂次接种方案）。Ty21a 疫苗需要在 2 – 8°C 的环境下储存，在 25°C 的环境下其效力大约可维持 14 天。之前市售的 Ty21a 液体剂型已不再生产，本立场文件也不对其进行讨论。

免疫原性、效力和效果

伤寒结合疫苗

Typbar – TCV 是依据在流行地区开展的一项 III 期研究中所展示的免疫原性和安全性获批的；37 随后在人体攻毒研究中证实了其效力 。38 在 2 – 45 岁人群中，单剂初次免疫后 6 周，Typbar – TCV 诱导产生的 IgG Vi 抗体几何平均滴度（GMTs）显著高于未结合的 Vi 多糖疫苗（1292.5 [95% 置信区间：1152.9 – 1448.9，N = 332] 对比 411.1 [95% 置信区间：358.9 – 470.9，N = 305]）；在第 720 天接种第二剂疫苗后 6 周，这一差异依然显著（1680.6 [95% 置信区间：1498.3 – 1885.1，N = 174] 对比 475.0 [95% 置信区间：339.9 – 663.6，N = 50]）。在单剂接种后的 3 年和 5 年，2 – 45 岁接种人群中，接种伤寒结合疫苗（TCV）者的抗 Vi GMTs 显著高于接种未结合 Vi 多糖疫苗者：3 年时，分别为 282.3 [95% 置信区间：229.4 – 347.4，N = 116] 和 228.8 [95% 置信区间：139.5 – 375.4，N = 35] ；5 年时，分别为 190.1 [95% 置信区间：155.2 – 232.9，N = 129] 和 153.7 [95% 置信区间：108.5 – 217.7，N = 33]。在 6 – 11 个月的婴儿和 12 – 23 个月的儿童中，单剂 Typbar – TCV 可诱导产生高滴度的 IgG 抗 Vi 抗体（1937.4 [95% 置信区间：1785.0 – 2102.9，N = 307]），大约 84% 的儿童在 5 年后仍可检测到该抗体。由 TCV 诱导产生的抗 Vi 抗体亲和力也高于未结合 Vi 多糖疫苗刺激产生的抗 Vi 抗体。
在一项针对免疫初态的成年志愿者（18 – 60 岁，N = 112）的人体攻毒研究中，接种 Typbar – TCV 一个月后的效力为 87.1% [95% 置信区间：47.2 – 96.9]，而对照的 Vi 多糖疫苗效力为 52.3% [95% 置信区间： – 4.2 – 78.2] ；该结果基于持续发热且随后血培养呈阳性这一终点判断，反映了确诊伤寒的临床和监测指标。38 这项人体攻毒试验中的保护水平，与美国国立卫生研究院研发的首款 Vi 结合疫苗（一种未商业化的实验性疫苗，由 Vi 多糖抗原与铜绿假单胞菌重组外毒素 A 相连 [Vi – rEPA]）在越南流行地区进行的现场效力试验结果相近。该试验表明，在 2 – 5 岁儿童中，这款疫苗的长期效力长达 46 个月 [疫苗效力 89%，95% 置信区间：76 – 97]。39 对在印度开展的 Typbar – TCV 免疫原性试验数据进行重新分析时，运用混合模型，根据抗体水平随时间的变化来确定疑似临床或亚临床感染参与者的比例（“血清发病率”），结果发现疫苗的 “血清效力” 为 85% [95% 置信区间：80 – 88]，进一步证实了上述效力估计。40
目前尚无伤寒结合疫苗（TCV）与 Ty21a 疫苗的直接对比数据。然而，在分别针对这两种疫苗的攻毒研究中，使用相同的攻毒模型、相同的攻毒菌株（Quailes）和接种量，且每项研究中均在接种疫苗一个月后对志愿者进行攻毒。3 剂口服 Ty21a 疫苗的效力为 80% [95% 置信区间：16 – 95]，而 Typbar – TCV 的估计效力为 87.1% [95% 置信区间：47.2 – 96.9]。38, 41

 

伤寒结合疫苗（TCV）潜在的间接（群体）效应尚未得到研究。目前没有关于 TCV 补种的实证数据，而与单纯常规接种相比，关于补种潜在益处的数据是基于数学模型得出的。

Vi 多糖疫苗

单剂 Vi 多糖疫苗可诱导产生高水平的血清 IgG 抗 Vi 抗体。42 – 45 在非流行地区，18 – 55 岁的人群接种未结合的 Vi 多糖疫苗后，血清抗 Vi 抗体滴度在第二年之后迅速下降，但仍可能提供一定保护。46 一些研究提示，再次接种 Vi 多糖疫苗可能会出现低反应性，但没有强有力的数据支持这种低反应性的潜在风险。46 – 49

 

在尼泊尔、南非和中国进行的上市前试验中，疫苗效力在 17 个月、21 个月和 19 个月的随访期内分别为 72% [95% 置信区间：42 – 86]、42 64% [95% 置信区间：36 – 79]、43 69% [95% 置信区间：28 – 87] 50 。在印度加尔各答进行的上市后整群随机试验中，5 – 14 岁儿童的疫苗效果为 56% [95% 置信区间：18 – 77]，2 – 4 岁儿童的疫苗效果为 80% [95% 置信区间：53 – 91]。在伤寒疫苗的现场试验中，较年幼儿童获得更高水平保护的这一发现并不常见。加尔各答的试验对居住在同一社区的 2 岁及以上人群进行了大规模疫苗接种。这可能产生了群体免疫，尤其是在 5 岁以下儿童中。51 巴基斯坦卡拉奇使用相同疫苗进行的另一项整群随机试验，重点针对 2 – 16 岁儿童进行疫苗接种；在该试验中，2 – 4 岁年龄组未获得保护，而 5 – 16 岁儿童的疫苗效果为 57% [95% 置信区间：6 – 81]，52 这与加尔各答试验中该年龄组的保护效果非常相似。在科特迪瓦，接种疫苗的法国士兵中暴发伤寒疫情，这表明接种疫苗后超过 3 年的间隔期是患伤寒的一个重要危险因素，53 提示免疫力会逐渐减弱。

Ty21a 疫苗

Ty21a 疫苗可刺激机体产生针对 O 抗原、H 抗原以及其他表面抗原的血清抗体和黏膜抗体，并引发持久的细胞介导免疫反应（包括细胞因子的产生以及能够识别表达伤寒沙门氏菌抗原的细胞靶标的细胞毒性淋巴细胞）。54, 55 口服减毒伤寒沙门氏菌疫苗后，已证实会产生特异性细胞毒性 T 淋巴细胞活性。然而，由于缺乏 Vi 抗原，Ty21a 疫苗无法刺激机体产生抗 Vi 抗体。目前认为，细胞介导免疫反应的强度是保护效果的最佳指标。

 

保护的免疫标志物包括：（i）血清 IgG 抗 O 抗原的血清转化 56 ；（ii）口服疫苗后 7 天的 IgA 抗体分泌细胞反应的强度 57 。

 

在 20 世纪 70 年代早期的志愿者攻毒研究中，Ty21a 疫苗的效力为 87% 58 ；在埃及亚历山大进行的首次整群随机效力试验中，6 – 7 岁学龄儿童的疫苗效力为 96% [95% 置信区间：77 – 99] 59 。20 世纪 80 年代，在智利圣地亚哥又进行了四项关于不同配方和免疫程序的 Ty21a 疫苗试验。在一项整群随机（按班级分组）的安慰剂对照效力试验中，口服肠溶胶囊形式的 3 剂 Ty21a 疫苗，每两天服用一次，在 3 年的随访期内提供 67% [95% 置信区间：47 – 79] 的保护效力 60 ，在 7 年的随访期内提供 62% [95% 置信区间：48 – 79] 的保护效力 61 。疫苗效力随年龄增长而增加，5 – 9 岁儿童的效力为 59% [95% 置信区间：16 – 80] ，10 – 14 岁儿童的效力为 67% [95% 置信区间：35 – 83] ，15 岁及以上人群的效力为 85% [95% 置信区间：42 – 96] 60 。圣地亚哥试验中大规模接种 Ty21a 疫苗似乎产生了群体保护效果，因为在该市接种疫苗的 3 年内，未接种疫苗地区的伤寒发病率逐渐降至初始平均发病率的约 30% 56 。已发现 Ty21a 疫苗对乙型副伤寒有中等水平的保护效力（效力为 49% [95% 置信区间：8 – 73]） 62 。然而，在印度尼西亚普拉朱的高发病率地区针对儿童和成人的另一项试验中，Ty21a 疫苗对当地流行的甲型副伤寒没有保护作用 63 。

保护持续时间和加强接种

伤寒结合疫苗

来自 Typbar – TCV 免疫原性研究的现有证据表明，初次免疫后保护作用可能持续长达 5 年，并且现有数据也有一些迹象表明，在流行地区可能会出现自然加强免疫 40 。目前缺乏关于是否需要加强接种的证据。

Vi 多糖疫苗

Vi 多糖疫苗在接种后 7 天开始提供保护。为维持保护效果，建议每 3 年进行一次加强接种。在南非一项涉及超过 11000 名儿童的随机双盲对照效力试验中，接种疫苗 21 个月后的疫苗效力为 64% [95% 置信区间：36 – 79] ，接种 3 年后降至 55% [95% 置信区间：30 – 71] 64 ；然而，超过 50% 的儿童在接种疫苗 10 年后仍具有保护性抗体水平 65 。在中国西南部进行的一项双盲随机现场试验中，使用当地生产的 30 微克剂量的 Vi 多糖疫苗，涉及 131000 名 3 – 50 岁的人群，结果显示，在接种后 19 个月的观察期内，该疫苗对经血培养确诊的伤寒的保护效力为 69% [95% 置信区间：28 – 87] ，在学龄儿童中为 72% 50 。对该研究人群在接种后第三年的随访提供的证据表明，约 50% 的接种者仍具有保护作用。

Ty21a 疫苗

在智利、埃及和印度尼西亚对儿童进行大规模现场试验 3 年后，Ty21a（肠溶胶囊）对经血培养确诊的伤寒的保护效力为 33% – 67% 。此外，在智利针对学龄儿童的两项试验中，接种疫苗 3 年后的保护效力为 67% ，7 年后为 62% 。采用 3 剂接种程序时，在最后一剂疫苗接种后 7 天可获得保护性免疫力。在澳大利亚和欧洲，建议在流行地区每 3 年重复接种该疫苗系列，对于从非流行地区前往流行国家的个人，则建议每年接种。在北美，对于前往某些国家的旅行者、慢性带菌者的密切接触者以及某些实验室工作人员，建议在接种 5 年（美国）或 7 年（加拿大）后进行加强接种。

疫苗安全性

伤寒结合疫苗

全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）已对伤寒结合疫苗（TCV）的现有安全性数据进行了审查 66 。基于对约 1000 名受试者在上市前和上市后试验中免疫原性和安全性数据的评估，未发现 Typbar – TCV 存在安全性信号（与含麻疹疫苗同时接种以及与未结合多糖疫苗的比较研究）。在印度私营部门收集的上市后监测数据（在审查时已分发超过 300 万剂疫苗）显示，Typbar – TCV 的不良事件情况与各研究中相应年龄组的特定对照疫苗相似，且未报告安全性信号。然而，安全性随访在很大程度上是被动的，并且可用数据有限（基于约 3000 份报告）。在各个年龄组中，约 1% – 10% 的接种者报告有发热、疼痛和肿胀，且未向制造商报告严重不良事件。虽然 Typbar – TCV 的安全性情况似乎与 Vi 多糖疫苗相似，但现有数据存在局限性。

Vi 多糖疫苗

在南非对超过 11000 名儿童 43 、在尼泊尔对近 7000 名 5 – 44 岁的个体 42 、在中国对约 130000 名 3 – 50 岁的受试者 50 以及在亚洲 5 个地点对近 195000 名个体 67 接种 Vi 多糖疫苗的过程中，均未出现严重不良事件，且局部不良事件极少。Vi 多糖疫苗与常规儿童疫苗同时接种时，也被证明耐受性良好且安全。此外，9 – 14 岁儿童在首次接种 Vi 多糖疫苗 2 年后再次接种，结果显示是安全的。

Ty21a 疫苗

Ty21a 耐受性良好，不良事件发生率较低。在智利和印度尼西亚进行的 3 项双盲、随机、安慰剂对照效力试验中，约 325000 名学童参与（试验疫苗包括肠溶胶囊剂型和之前上市的 “液体剂型”），通过主动监测评估了疫苗的反应原性。接种组和对照组在腹泻、呕吐、发热和皮疹的发生率上并无显著差异。

 

全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）也审查了 Vi 多糖疫苗和 Ty21a 疫苗的数据，并得出结论：两种疫苗的安全性均良好，最常见的不良事件为短暂发热、红斑、局部疼痛以及胃肠道反应（后者主要出现在接种 Ty21a 疫苗后），其他不良事件通常较为罕见。66

特殊人群

孕妇和哺乳期妇女

目前尚无关于三种伤寒疫苗在孕妇和哺乳期妇女中的安全性和免疫原性的数据。尽管目前缺乏在这一人群中使用伤寒疫苗的数据，但对于 Vi 多糖疫苗（ViPS）和伤寒结合疫苗（TCV），从理论上讲不存在安全性问题。作为使用活疫苗的一般原则，由于对孕妇或胎儿存在理论上的安全性担忧，不建议在孕期接种 Ty21a 疫苗。

免疫功能低下者和艾滋病病毒感染者

目前尚无在这一人群中使用伤寒结合疫苗（TCV）的数据。虽然 Vi 多糖疫苗（ViPS）对艾滋病病毒感染者是安全的，但保护性抗体的诱导与 CD4 阳性 T 细胞的水平直接相关。68 对于免疫状态稳定的艾滋病病毒阳性个体（<5 岁儿童的 CD4 百分比> 25%，或≥5 岁个体的 CD4 计数≥200 细胞 /mm³），可以接种 Ty21a 疫苗。69 尽管尚未报告不良反应，但不建议已知细胞介导免疫功能低下的个体接种 Ty21a 疫苗。接种 Ty21a 疫苗者的免疫功能低下的家庭接触者不存在风险。15

联合接种

目前关于 Typbar – TCV 与含麻疹疫苗（麻疹疫苗或麻疹、腮腺炎、风疹联合疫苗 [MMR]）联合接种的数据显示，没有证据表明会干扰对 Typbar – TCV 或麻疹抗原的免疫反应 3, 36 。

 

Vi 多糖疫苗可以与其他适用于国际旅行者的疫苗联合接种，如黄热病疫苗和甲型肝炎疫苗，也可以与常规儿童疫苗联合接种 36 。

 

Ty21a 疫苗可以与其他疫苗同时接种，包括脊髓灰质炎、霍乱、黄热病等活疫苗，以及麻疹、腮腺炎、风疹联合疫苗（MMR） 15 。

成本效益

现有建模数据表明，与仅进行常规接种相比，对婴儿进行伤寒结合疫苗（TCV）常规接种，同时对年龄较大的人群进行补种，能额外有助于加快并持续降低伤寒发病率。70, 71 研究还发现，常规接种加上补种比仅进行常规接种更具成本效益。在当前模型所研究的一些中低收入国家的环境中，这种接种方式能节省成本。与不接种疫苗相比，仅进行常规接种也具有成本效益（在某些情况下能节省成本）。

 

尽管这些数据表明，在各种接种策略和环境下，接种伤寒结合疫苗（TCV）具有成本效益或高度成本效益，但结果在很大程度上取决于疾病发病率和疫苗价格等参数。有必要进行进一步的成本效益分析，且该分析应成为各国决定是否启动伤寒疫苗计划使用以及制定相关规划过程的一部分。

 

此前的经济评估显示，在亚洲的一些高发病率地区，接种 Vi 多糖疫苗（ViPS）具有成本效益，并且如果发病率极高，接种疫苗能为卫生服务节省成本。在这些地区，针对发病率最高的年龄组进行接种能大幅提高成本效益。72 然而，在伤寒发病率相对较低的地区，接种 Vi 多糖疫苗被认为不具有成本效益。在非洲的另一项较新的研究中，从公共部门卫生服务的角度来看，在疫情期间进行一次性假设性的 Vi 多糖疫苗固定接种活动被估计具有高度成本效益。73

世界卫生组织的立场

 

世界上许多地区的伤寒负担持续居高不下，同时伤寒杆菌耐药菌株的出现和传播迅速增加。目前现有的证据表明，伤寒疫苗在安全性、有效性、效力和 / 或免疫原性以及成本效益方面表现良好。

 

世界卫生组织建议将伤寒疫苗纳入规划使用，以控制伤寒。所有伤寒疫苗接种计划都应在其他控制疾病的措施背景下实施，这些措施包括健康教育、改善水、环境卫生和个人卫生（WASH），以及对卫生专业人员进行诊断和治疗方面的培训。

 

在现有的伤寒疫苗中，考虑到其改进的免疫学特性、对年幼儿童的适用性以及预期的较长保护期，TCV（伤寒结合疫苗）适用于所有年龄段，是首选疫苗。各国也可考虑对 2 岁及以上人群常规使用 ViPS（Vi 多糖疫苗），对 6 岁以上人群使用 Ty21a 疫苗。在选择伤寒疫苗时，应考虑成本、规划问题和保护期限。

 

世界卫生组织建议，在伤寒疾病负担最重或伤寒杆菌耐药负担较高的国家，应优先引入 TCV。关于 TCV 接种年龄、目标人群以及常规和补种疫苗的交付策略的决策，应基于伤寒的当地流行病学情况，包括耐药模式以及常规儿童免疫规划的规划考量。

 

关于首选疫苗接种策略（普遍接种、基于风险接种或分阶段接种）的国家决策，应基于对疾病负担、传播风险因素、监测数据的可用性和质量、成本效益、可负担性以及操作可行性的分析。应监测和记录不同疫苗接种策略的经验和影响，以及与 WASH 或其他干预措施的整合情况，以支持伤寒控制工作的进一步改进。

初次接种

目前，有证据表明，单剂可注射的 Vi – 破伤风类毒素结合疫苗（Typbar – TCV®）比可注射的 Vi 多糖疫苗（ViPS）具有更高且更持久的免疫原性水平。世界卫生组织建议，在伤寒流行地区，对于 6 个月大的婴儿和儿童以及 45 岁以下的成年人，接种单剂 0.5 毫升的伤寒结合疫苗（TCV）。世界卫生组织鼓励在婴儿 9 个月大时，或在出生后的第二年，在进行其他疫苗接种的同时，按常规规划接种 TCV。

 

当使用 Vi 多糖疫苗（ViPS）时，从 2 岁起应通过肌肉注射或皮下注射接种单剂疫苗。

 

对于 Ty21a 疫苗，建议 6 岁以上人群采用 3 剂口服的免疫程序，即每隔一天服用该疫苗。

补种疫苗

在流行病学数据的支持下，若可行，建议对 15 岁以下人群进行伤寒结合疫苗（TCV）的补种。需要注意的是，这一年龄段的疾病负担和规划可行性比成年人更高。根据模型，在引入疫苗时对多个年龄组进行补种，可能会加快疫苗使用的效果。这一策略也可能会增加对未接种疫苗个体的间接（群体）保护。除了常规接种策略外，关于补种疫苗的决策还需要考虑成本，以及其他操作方面的问题，包括疫苗运输、冷链和物流。

疫情及紧急情况下的疫苗使用

世界卫生组织建议在确诊伤寒疫情时进行疫苗接种。然而，关于使用伤寒疫苗控制疫情的数据非常有限，强烈建议努力评估预防和应急接种活动在疫情中的价值。在疫情控制中使用伤寒疫苗的重要考量因素包括疫苗的可获得性、物流、成本，以及疫情的特征（例如，确诊的耐药伤寒杆菌菌株、疫情规模、持续时间和受影响的年龄组）。经历伤寒疫情的国家应考虑引入或加强常规免疫规划。

 

根据特定环境下的风险评估，在人道主义紧急情况中可考虑接种伤寒疫苗。然而，在此类情况下，预防伤寒的主要优先事项通常是提供安全的饮用水，并推动改善环境卫生和个人卫生措施，特别是针对食品处理人员。世界卫生组织已发布了在人道主义环境中使用疫苗的决策框架，作为对伤寒和其他疫苗可预防疾病进行风险评估的指导 75 。

复种

目前，是否有必要复种伤寒结合疫苗（TCV）尚不明确。当使用 Vi 多糖疫苗（ViPS）或 Ty21a 疫苗时，ViPS 疫苗建议每 3 年复种一次；对于 Ty21a 疫苗，在大多数流行地区建议每 3 至 7 年复种一次，而对于从非流行地区前往流行地区的旅行者，建议每 1 至 7 年复种一次，具体取决于各国的政策。

特殊人群的疫苗接种、禁忌证和注意事项

已知对伤寒疫苗的任何成分过敏的个体禁忌接种伤寒疫苗。正在服用抗生素的人不应接种 Ty21a 疫苗。某些抗疟疾药物，尤其是甲氟喹，对 Ty21a 疫苗有抑制活性。Ty21a 疫苗可以与氯喹同时使用，但在服用甲氟喹后 8 至 24 小时内不应服用 Ty21a 疫苗。关于氯胍和 Ty21a 疫苗联合使用的证据尚无定论。
对于以下可能有较高感染或传播伤寒沙门氏菌风险的特定人群，建议接种伤寒疫苗。


专业食品从业人员：在伤寒流行地区，专业食品从业人员可以接种伤寒疫苗。然而，仍需要证据来证明这一群体常规接种疫苗的实际益处。如果有 Vi 阴性疫苗（如 Ty21a 疫苗），应考虑使用，以便对已接种疫苗的人群进行血清学鉴定，识别慢性带菌状态。如果没有 Ty21a 疫苗，专业食品从业人员应接种其他伤寒疫苗。

从非流行地区前往流行地区的旅行者：前往伤寒流行地区的旅行者应遵守卫生预防措施，以降低感染风险。旅行者应考虑接种伤寒疫苗，可使用已获批的疫苗产品，即伤寒结合疫苗（TCV）、Vi 多糖疫苗（ViPS）或 Ty21a 疫苗。如果有已获批的伤寒 – 甲型肝炎联合疫苗，旅行者也可使用该疫苗。

医护人员：存在职业性接触伤寒沙门氏菌风险的临床微生物实验室工作人员应接种伤寒疫苗。

孕妇接种疫苗：目前缺乏孕妇使用伤寒疫苗的数据；不过，伤寒结合疫苗（TCV）和 Vi 多糖疫苗（ViPS）在理论上没有安全问题。由于担心对孕妇或胎儿可能产生潜在的不良反应，怀孕期间应避免使用减毒活疫苗 Ty21a。

艾滋病毒感染者及其他免疫功能低下人群的接种：免疫功能低下的人群，包括艾滋病毒感染者，应接种伤寒结合疫苗（TCV）或 Vi 多糖疫苗（ViPS）。对于年龄小于 5 岁且 CD4 细胞百分比大于 25% 的艾滋病毒感染者，或者年龄大于等于 5 岁且 CD4 细胞计数大于等于 200 个细胞 /mm³ 且免疫状态稳定的个体，可以接种 Ty21a 疫苗。

伤寒疫苗的接种及联合接种

推荐的伤寒结合疫苗（TCV）通过肌肉注射的方式接种，Vi 多糖疫苗（ViPS）则可通过肌肉注射或皮下注射的方式接种。对于婴儿，两种疫苗应注射在大腿前外侧；对于年龄较大的儿童和成人，则注射在三角肌部位。

 

伤寒疫苗可以与其他灭活疫苗和减毒活疫苗联合接种，但需使用不同的注射器，并选择不同的注射部位。如果在同一次就诊时接种两种可注射疫苗，应分别注射在不同的肢体部位。如果接种三种疫苗，其中两种可注射在同一肢体，第三种则应注射在另一个肢体。在同一肢体上注射时，注射点之间应至少间隔 2.5 厘米，以便区分局部反应。有一些有效的推荐方法可以减轻接种时的疼痛感。

疫苗的可互换性

目前尚无关于不同伤寒疫苗可互换性以及序贯使用方面的数据。

监测与监管

伤寒结合疫苗（TCV）投入使用后，应开展其有效性和疫苗安全性的上市后监测。

 

世界卫生组织（WHO）建议：


通过加强上市后监测，对所有伤寒结合疫苗（TCV）进行进一步的安全性监测，并在计划的有效性研究中确保全面的安全性评估，包括特殊人群（如营养不良的儿童、免疫功能低下的个体以及适用情况下的孕妇）中可能存在的安全风险；

使用布莱顿协作组织（Brighton Collaboration）的病例定义，并主动监测值得关注的严重不良事件；

在可行的情况下，分析疫苗接种的非特异性效果。

关于抗菌素耐药模式的信息，对于为疫苗引入决策提供参考、衡量疫苗的影响以及在特定环境中调整抗生素治疗建议具有重要价值。世界卫生组织建议，流行地区的国家应加强对所有年龄组伤寒热的监测，并在引入伤寒疫苗前后，监测流行疾病和地方病中伤寒沙门氏菌耐药菌株的存在情况。

研究重点

应优先获取数据，以进一步支持伤寒疫苗接种政策和免疫规划，尤其是通过以下领域的研究：

开发工具或方法，以识别有感染伤寒热风险的人群和个体；

伤寒沙门氏菌慢性携带者传播疾病的风险，以及识别和治疗携带者的策略；

伤寒疫苗保护作用的相关因素；

与其他儿童疫苗的联合接种（在尚未研究的情况下）；

特殊人群（包括营养不良的儿童、免疫功能低下的人群和孕妇）接种疫苗的安全性和免疫原性；

单剂量伤寒结合疫苗（TCV）的保护持续时间以及复种的潜在需求；

Vi – TT 结合疫苗中的破伤风类毒素载体蛋白是否能提供与破伤风疫苗加强剂量相当的保护作用；

不同伤寒结合疫苗（TCV）策略的影响，包括常规接种和补种的目标年龄范围，以及用于控制疫情的疫苗接种。

1    See No. 6, 2008, pp. 49–59.

2      See No. 48, 2017, pp.729–747.

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69   UNAIDS. GLOBAL AIDS UPDATE. 2017. Available at http://www.unaids.org/sites/ default/files/media_asset/Global_AIDS_update_2017_en.pdf,  accessed   February 2018.

70   Antillon M etal. Cost-effectiveness analysis of typhoid conjugate vaccines in five endemic low- and middle-income settings. Vaccine. 2017;35:3506–3514.

71    Lo NC et al. Comparison of strategies and incidence thresholds for Vi conjugate vaccines against typhoid fever: A cost- effectiveness modeling study. J Infect Dis. 2018;doi:10.1093/infdis/jix598.

72   Cook J et al. The cost-effectiveness of typhoid Vi vaccination programs: calculations for four urban sites in four Asian countries. Vaccine. 2008;26:6305–6316

73   Carias C etal. Economic evaluation of typhoid vaccination in a prolonged typhoid outbreak setting: the case of Kasese district in Uganda. Vaccine 2015;33:2079– 2085.

74  WHO. Evidence to Recommendation Table: Typhoid Vaccines. Available at http:// www.who.int/immunization/sage/meetings/2017/october/6_SAGE_Typhoid_E2R_ Final.pdf?ua=1,accessed December 2017.

75  WHO. Vaccination in acute humanitarian emergencies. A  Framework for decision making.  2017.  Available   at   http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/255575/1/ WHO-IVB-17.03-eng.pdf, accessed January 2018.

76   See No. 39, 2015, pp. 505–510.

77  WHO. Surveillance standards for typhoid and other invasive Samonellosis. In: WHO Vaccine Preventable Diseases Surveillance Standards. (In press)

 

伤寒疫苗：世卫组织立场文件 – 2018 年 3 月

 

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