免疫功能低下人群 mpox 的临床注意事项

概述

严重免疫功能低下或患有某些皮肤病的人，无论就诊时疾病的严重程度如何，都有出现长期或危及生命的猴痘表现的风险。 2023 年 3 月 3 日，MMWR 提供了有关使用疗法治疗严重 mpox 病例的临床治疗注意事项，包括眼部感染、神经系统并发症、心肌心包炎、与粘膜病变相关的并发症以及病毒不受控制的传播引起的并发症。

这些考虑基于迄今为止关于免疫功能低下人群中 mpox 的有限可用证据。在获得更多证据之前，下面概述的方法有意谨慎。

本报告考虑的免疫抑制病症和药物

中度和重度免疫功能低下的疾病和治疗包括但不限于：

• HIV 感染，尤其是在 CD4 计数低 （<200 个细胞/mm³)
• 中度或重度原发性免疫缺陷（例如，吞噬细胞疾病、无丙种球蛋白血症、普通变异型免疫缺陷病、重度联合免疫缺陷病、DiGeorge 综合征、Wiskott-Aldrich 综合征、共济失调毛细血管扩张症或任何其他伴有免疫失调的免疫缺陷）
• 实体瘤或血液系统恶性肿瘤的积极治疗
• 实体器官或胰岛移植的免疫抑制治疗
• 使用大剂量皮质类固醇积极治疗（即每天 20 毫克或更多泼尼松或等效药物，持续 2 周或更长时间）、烷化剂、抗代谢药、移植相关免疫抑制药物、归类为严重免疫抑制的癌症化疗药物、肿瘤坏死因子 （TNF） 阻滞剂或其他免疫抑制或免疫调节性生物制剂
• 接受嵌合抗原受体 （CAR）-T 细胞治疗或造血细胞移植（移植或接受免疫抑制治疗后 2 年内）

评估患者免疫功能水平时需要考虑的因素包括潜在疾病的严重程度、持续时间、临床稳定性、并发症、合并症以及任何潜在的免疫抑制治疗。有关与不同医疗条件和治疗相关的免疫抑制程度的更多信息，提供者可以查阅 ACIP 的免疫功能改变者疫苗接种的一般最佳实践，2013 年 IDSA 免疫功能低下宿主疫苗接种临床实践指南和AAP 红皮书.

免疫功能低下人群中的猴痘

大多数患者，包括那些 HIV 控制良好的患者，都会出现自限性疾病，仅通过支持性治疗即可康复。然而，显著免疫功能低下的人，最常见的是晚期 HIV（CD4 T 淋巴细胞 [CD4] 细胞计数 <200 个细胞/mm³尤其是 <50 cells/mm³），经历了更严重的感染，包括住院和播散性疾病的可能性增加，这可能是因为他们虚弱的免疫系统无法清除病毒。

尽管他们可能具有更高的感染和重症风险，但在免疫功能低下的人中并不普遍出现严重结局：2003 年美国暴发猴痘疫情的一项研究指出，一名狼疮肾炎患者和另一名既往接受过骨髓移植的患者康复，没有严重疾病。¹2023 年发表的一项病例系列报告了实体器官移植患者中 11 例 mpox 病例，包括队列中 1 例与 mpox 相关的死亡。尽管注意到皮肤病变和全身症状的负担很高，但大多数人在治疗后 30 天内解决了感染。需要注意的是，疾病严重程度的差异也可能受到传播途径、宿主易感性和 MPXV 接种量的影响。²

HIV 感染者中的猴痘

来自欧盟的可用汇总监测数据^{3, 4, 5}英国⁶和美国⁷表明，在已知 HIV 感染率的男同性恋、双性恋和其他感染 mpox 的男男性行为者 （MSM） 中，28%-51% 患有 HIV 感染。然而，目前尚不清楚 HIV 感染是否会增加一个人在接触后患 mpox 的风险。

现有数据表明，晚期和未控制的 HIV 感染者出现 mpox 长期或危及生命表现的风险更高：

• 在 2017-18 年 122 名尼日利亚 mpox 患者的病例系列研究中，7 例死亡中有 4 例发生在未经治疗的晚期 HIV 患者中;然而，缺乏关于 HIV 患者总体比例的数据。⁸
• 第二个 2017-18 年病例系列也报告了尼日利亚，包括 9 名 HIV 感染者，他们提供了与 HIV 状态相关的临床数据：CD4 细胞计数范围为 20-357 个细胞/毫米³，表明免疫抑制。与其他患者相比，HIV 感染者的继发性细菌感染率更高，疾病持续时间更长（因此传染时间也更长），以及出现融合或部分融合皮疹的可能性更大，而不是离散的病变。⁹
• 在正在进行的全球分支 II 疫情的已发表报告中，晚期或未经治疗的 HIV 感染者中的猴痘与住院、严重疾病（包括进行性或播散性皮疹）、病程延长以及并发症（包括脓毒症、眼部疾病、脑炎和死亡）有关。^{2, 10-12}

有关更多信息，请参阅住院患者的重症猴痘—美国，2022 年 8 月 10 日至 10 月 10 日 |MMWR （cdc.gov） 和健康警报网络 （HAN） 00475：由于 HIV 或其他疾病导致免疫功能低下的人的猴痘严重表现。

潜伏期

目前尚不清楚免疫功能低下者和免疫功能正常者之间的 mpox 潜伏期是否不同。

诊断

临床表现

发热和其他前驱症状，例如寒战、淋巴结肿大、不适、肌痛和头痛，可能在皮疹之前或之后出现，也可能不存在。目前尚不清楚免疫功能低下者和免疫功能正常的人之间 mpox 的前驱期是否不同。

免疫功能低下的人可能会出现非典型皮疹，包括播散性皮疹，这可能使诊断更具挑战性。在一项研究中，与离散病变相比，HIV 控制不佳的人更有可能出现生殖器病变和融合或部分融合的皮疹。⁹免疫功能低下人群的皮疹表现也可能有融合性或坏死性病变。此外，本研究中 HIV 控制不佳的人更有可能患病时间较长。

另见 住院患者的严重猴痘 — 美国，2022 年 8 月 10 日至 10 月 10 日 |MMWR （cdc.gov） 和 HAN 00475：由于 HIV 或其他疾病导致免疫功能低下的人群中猴痘的严重表现。

体征和症状

在免疫功能低下人群中，mpox 的体征和症状可能与免疫功能正常人群的体征和症状相似（即皮疹、发热和淋巴结肿大）或不同。在免疫功能低下人群中，mpox 可能表现为非典型表现或更严重的疾病（例如，脓毒症、播散性皮疹、出血性疾病、大量融合病变、坏死病变、可能梗阻的严重淋巴结肿大、眼部或眶周感染、肺部受累、脑炎、心肌炎或其他需要住院治疗的疾病）。¹²

有关 mpox 引起的严重疾病的更多信息，请参阅住院患者的严重猴痘 — 美国，2022 年 8 月 10 日至 10 月 10 日 |MMWR （cdc.gov） 和 HAN 00475：由于 HIV 或其他疾病导致免疫功能低下的人群中猴痘的严重表现。

鉴别诊断

在免疫功能低下的人中，mpox 被认为是皮疹病的可能病因。其他需要考虑的病因包括带状疱疹（带状疱疹）、疥疮、传染性软疣、单纯疱疹、肠道病毒感染（手足口病）、梅毒、软下疳、性病性淋巴肉芽肿和其他可在免疫功能低下宿主中引起皮肤表现的感染（例如，地方性真菌、非结核分枝杆菌）、过敏性皮疹和药疹。猴痘可能与播散性带状疱疹或单纯疱疹病毒感染相混淆。这些疱疹病毒感染，尤其是播散性带状疱疹，最常影响免疫功能低下的人。因此，为了确定出现皮疹的免疫功能低下人群的诊断，临床医生应询问病史，包括详细的性健康史（即性伴侣编号、频率、活动），进行全面的体格检查，并安排适当的实验室检查。

合并感染

已有猴痘合并感染 STI 的报道。在 2022 年 9 月的 MMWR 中，在美国 8 个司法管辖区的 1,969 名猴痘患者中，38% 患有 HIV 感染，41% 在前一年患有 STI。因此，接受 mpox 评估的人也应接受 HIV 和其他 STI 的检测，并根据需要进行治疗。^{13, 14}

实验室确认

有关采集和处理样本的详情，请参阅采集和处理猴痘检测样本指引。

治疗

免疫功能正常的人的猴痘往往是一种会自行消退的轻微疾病。对于此类患者，支持性护理、疼痛管理、皮肤护理和伤口护理在病程早期实施通常就足够了。然而，预后取决于多种因素，包括初始健康状况、并发疾病、既往疫苗接种史和合并症。因 HIV 感染而严重免疫功能低下的人（即 CD4 细胞计数 <200 个细胞/mm³） 或其他疾病或免疫抑制治疗可能会增加长期感染或危及生命的感染风险。

免疫功能的早期优化（例如，通过暂时延迟或减少化疗和免疫调节疗法的剂量，以及及时启动有效的 HIV 抗逆转录病毒药物）对于良好的结局至关重要。对于该人群，应考虑立即开始 tecovirimat（可能是静脉制剂），并可能与 cidofovir 或 brincidofovir 和 VIGIV 联合使用，具体取决于免疫功能低下和病毒复制不受控制的严重程度。

必须为每个人单独决定是否以及何时使用医疗对策，并且可能取决于各种临床和其他参数。¹⁵是否在家中或住院环境中治疗和监测免疫功能低下的人也应因人而异。如果患者在正常疗程（即 14 天）口服 tecovirimat 后未能改善，则可以考虑延长治疗持续时间、额外治疗以及将 tecovirimat 给药途径从口服改为静脉给药。应根据具体情况进行此类考虑，同时考虑患者的病情、其他合并症、吸收口服药物的能力以及摄入全脂餐的能力。

2023 年 3 月 3 日，MMWR 提供了有关使用疗法治疗严重 mpox 病例的最新临床治疗注意事项，包括眼部感染、神经系统并发症、心肌心包炎、与粘膜病变相关的并发症以及不受控制的病毒传播引起的并发症。

对于严重的 mpox 病例，或者患有 mpox 且免疫功能低下的患者，使他们有发展为严重疾病的风险，请考虑咨询传染病、公共卫生专家或 CDC。有关患者管理问题的 CDC 临床咨询服务，可通过发送电子邮件 poxvirus@cdc.gov，或致电 （770） 488-7100 联系 CDC 紧急行动中心 （EOC） 寻求紧急请求。

管理 mpox 和 HIV 患者的 HIV

所有 mpox 感染的 HIV 感染者都应继续接受 ART 和机会性感染预防治疗。中断 ART 可能导致病毒血症反弹，从而使 mpox 的管理复杂化（例如，使疾病的严重程度恶化）。正在服用 ART 进行 HIV 暴露前预防 （PrEP） 或暴露后预防 （PEP） 的无 HIV 患者也应继续服用这些药物。

未接受 ART 治疗的 mpox 患者、HIV 感染者（即使是新诊断的）应尽快开始接受 ART，并在需要时咨询 HIV 医学专家。¹⁶

使用抗病毒药物治疗 mpox 的临床医生应警惕与任何用于预防^{17, 18}或治疗¹⁹HIV 感染以及用于预防或治疗 HIV 相关机会性感染的任何其他药物。¹⁶下面将讨论每种 mpox 抗病毒药物的关键相互作用。下面未说明的任何潜在药物相互作用都可以使用交互式利物浦大学 HIV 药物相互作用数据库.

医疗对策的特殊注意事项

Tecovirimat

• Tecovirimat 可能会降低非核苷类逆转录酶抑制剂 （NNRTI） 利匹韦林的水平。因此：
  • 长效卡博特韦/利匹韦林不应在 tecovirimat 治疗期间和 tecovirimat 结束后 2 周内开始使用。
  • 对于最近接受过初始剂量的长效利匹韦林/卡博特韦肌注的个体，考虑在 tecovirimat 治疗期间和治疗结束后 2 周内每天一次添加口服利匹韦林 25 mg。
• 尽管tecovirimat eIND提到 Tecovirimat 与 Doravirine 和 Maraviroc 之间的药物相互作用，与 Tecovirimat 共同给药时都不需要调整剂量。
• 尽管预计标准免疫抑制药物与 tecovirimat 之间的相互作用很少，^[1]Tecovirimat 可能会降低他克莫司和西罗莫司的血清浓度。建议密切监测他克莫司和西罗莫司的水平，因为可能需要增加剂量。
• 有关确定药物相互作用和潜在剂量调整的其他资源，请参阅：利物浦大学 HIV 药物相互作用数据库和药物相互作用：抗逆转录病毒药物和严重猴痘的治疗 – 艾滋病研究所临床指南 （hivguidelines.org）.

西多福韦

• 剂量依赖性肾毒性是西多福韦的一个问题，血清肌酐 >1.5 mg/dL 的患者禁用。
• Cidofovir 不应与 brincidofovir 同时使用。
• 不建议将西多福韦与富马酸替诺福韦二吡呋酯 （TDF） 联合给药。如果不可避免地同时使用 TDF 和肾毒性药物，应密切监测肾功能。
• 西多福韦通常与丙磺舒共同给药，以降低肾毒性并提高其有效性。丙磺舒显着增加齐多夫定血浆水平;如果联合给药，则应暂时停用齐多夫定或在西多福韦-丙磺舒给药当天减少 50%，以避免齐多夫定诱导的血液学毒性。
• 预计 cidofovir 和标准免疫抑制药物之间没有药物相互作用。
• Cidofovir 与其他药物有相互作用，包括使用禁忌症，应由临床团队评估。

布林西多福韦

• Brincidofovir 不应与 cidofovir 同时使用。与 cidofovir （与剂量依赖性肾毒性相关） 相比，在用 brincidofoway 治疗巨细胞病毒感染期间未观察到严重的肾毒性或其他不良事件。
• Brincidofovir 与蛋白酶抑制剂 （PIs）、cobicistat 和 fostemsavir 有临床相关的药物相互作用，可能需要修改治疗。如果 PIs、cobicstat 或 fostemsavir 与 brincidofovir 联合给药，临床医生应密切监测不良反应（例如，转氨酶水平升高），并且 ART 的给药应在 brincidofovir 给药后至少 3 小时延迟。
• Brincidofovir 与其他药物有相互作用，包括使用禁忌症，应由临床团队评估。

牛痘免疫球蛋白静脉注射 （VIGIV）

• 葡萄糖脱氢酶吡咯并喹啉醌 （GDH-PQQ） 或葡萄糖-染料-氧化还原酶法（监测仪和试纸）不得用于接受 VIGIV 的患者的血糖测试，因为 IGIV 产品中的麦芽糖已被证明在这些测试系统中会给出假性高血糖水平。相反，接受 VIGIV 的患者的血糖测量必须使用葡萄糖特异性方法（监测仪和试纸）进行，以避免 VIGIV 中所含麦芽糖的干扰。
• VIGIV 禁用于
  • 与肠外给药该或其他人免疫球蛋白制剂相关的过敏反应史或既往严重全身反应。
  • 免疫球蛋白 A （IgA） 缺乏症，具有抗 IgA 抗体和 IgA 超敏反应史。

接种活病毒疫苗（例如水痘、麻疹、腮腺炎和风疹）应在使用 VIGIV 后推迟 3 个月。

• 猴痘可引起角膜炎。使用 VIGIV 治疗活动性角膜炎患者时应谨慎，因为在牛痘角膜炎的动物模型中观察到角膜瘢痕形成增加。然而，这一发现在其他研究中尚未被注意到。眼部 mpox 的治疗注意事项包含在眼部 mpox 管理指南中。
• 免疫功能低下的人（包括 HIV 感染者）没有使用 VIGIV 的特定禁忌症。没有已知或预期的与 ART 或免疫抑制药物的相互作用。

接种疫苗

暴露于 MPXV 之前接种疫苗

应向 mpox 暴露风险高的人提供猴痘疫苗接种。

JYNNEOS 疫苗可用于先天性或获得性免疫缺陷病患者，包括服用免疫抑制药物的患者和 HIV 感染者（无论免疫状态如何）。JYNNEOS 被认为对 HIV 感染者是安全的，尽管在严重免疫功能低下的个体中的有效性可能较低。

暴露后预防

已知或推定接触猴痘病毒后接种疫苗。

应为免疫功能低下的人提供 mpox 暴露后预防 （PEP） 疫苗接种，包括免疫功能低下者。应与使用共同决策的人讨论 PEP 疫苗接种的益处和潜在不利影响。虽然这些疗法对 mpox PEP 的疗效尚不清楚，

• 早期接种疫苗（暴露后 4 天内）可以预防 mpox，如果确实发生感染，后期使用（暴露后 5 天或更长时间）可能会降低 mpox 的严重程度。
• 对于已知高危暴露的严重免疫功能低下的人（有患重症 MPOX 的风险），在暴露后 14 天以上接种疫苗的好处可能仍大于风险。

对于患有 T 细胞功能严重免疫缺陷的暴露人群，可以咨询 CDC，根据具体情况考虑其他疗法，包括抗病毒药物 tecovirimat 和 VIGIV。需要考虑的因素包括已知的高危感染病例暴露于确诊或疑似感染病例，以及需要 PEP 疫苗接种替代选择的临床状况。

接种疫苗的时间

PEP 疫苗不应延迟接种，无论是否患者正在接受免疫抑制治疗。理想情况下，在暴露于 MPXV 之前进行疫苗接种的时间应考虑到当前或计划的免疫抑制疗法、优化个人的医疗状况和对疫苗接种的预期反应，以及个人益处和风险。

理想情况下，如果在暴露于 MPXV 之前接种正痘病毒疫苗，则应在开始或恢复免疫抑制治疗前至少 2 周接种。对于持续接受 B 细胞耗竭治疗的患者，应在下一次预定治疗前约 4 周接种疫苗。

这血清学检测的效用、细胞免疫检测或 B 细胞定量以评估对疫苗接种的免疫反应和指导临床护理尚未建立。目前不建议在研究范围之外进行此类测试。

疫苗的安全性和有效性

金妮丝

JYNNEOS 是一种两剂非复制活病毒疫苗。²⁰它已获得 FDA 的许可，用于预防 18 岁及以上成人的天花和 mpox 疾病。由于 JYNNEOS 缺乏复制，因此它不会对

• 进行性牛痘
• 自体接种（即牛痘病毒从身体的一个部位转移到另一个部位）
• 为与疫苗接种点接触的其他人接种疫苗。

因此，JYNNEOS 可以用于与免疫功能低下的家庭成员接触的人。

关于免疫功能低下者服用 JYNNEOS 的现有人体数据不足以确定疗效。JYNNEOS 被认为对免疫功能低下的人是安全的;然而，免疫功能低下的人在接种疫苗后不太可能产生有效的免疫反应。除了关于 HIV 感染者的研究外，关于 JYNNEOS 在免疫功能低下人群中的安全性和有效性的可用数据有限。具体来说，一项研究招募了先前诊断为 AIDS 的人，这些人在病毒学上受到抑制，CD4 计数在 100 到 500 之间，没有发现严重的安全问题;两剂疫苗在 100% 的免疫功能低下人群中产生了中和抗体。^{21, 22}

关于 JYNNEOS 在免疫功能低下人群中的安全性和有效性的研究也很有限。在免疫功能低下的猕猴动物模型中对 JYNNEOS 作为潜在的疫苗载体进行了研究，没有任何实质性的安全问题。²³另一项研究评估了 JYNNEOS 在少数既往造血干细胞移植患者中的安全性和免疫原性，发现 JYNNEOS 在该人群中是安全和免疫原性的。²⁴

尽管在免疫功能正常的人群中，皮内给药途径在免疫学上不劣于皮下给药，但没有数据比较这两种途径在免疫功能低下人群中的安全性和免疫原性。然而，预计任何一种途径发生严重不良事件的风险都很低。免疫功能低下的人可以使用皮下或皮内给药途径接种疫苗。