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N Engl J Med. 2025 May 8 PMID: 40334156
摘要
背景
方法
结果
结论
据估计，全世界约有 17 亿人感染结核分枝杆菌，其中约 5600 万人是新感染者，处于进展为结核病的高风险中。12022 年，全球估计报告了 1060 万例结核病新病例，其中包括 130 万例 15 岁以下儿童病例。22022 年，全球有 130 万人死于结核病，其中包括 167,000 人死于人类免疫缺陷病毒 （HIV） 感染者。2南非的结核病发病率是世界上最高的国家之一，2022 年估计每 100,000 人中有 468 例病例。2西开普省的队列研究表明，通过结核分枝杆菌特异性干扰素γ释放试验 （IGRA） 评估的结核分枝杆菌感染患病率，例如 QuantiFERON-TB （QFT） 检测，在青少年中迅速增加。3,4QFT 测试转换（从阴性到阳性）的发生率每年高达 10%。3
之前的一项 2 期试验评估了研究性 H4：IC31 疫苗和卡介苗 （BCG） 疫苗与安慰剂相比，在南非 12 至 17 岁的健康 QFT 检测阴性、HIV 阴性参与者中预防结核分枝杆菌感染的功效。3BCG 再接种未显示对原发性结核分枝杆菌感染提供保护，原发性结核分枝杆菌感染由初始 QFT 测试转换定义。然而，观察到疫苗对预防持续性结核分枝杆菌感染的显着疗效，定义为初始 QFT 测试转换，然后在此后 3 个月和 6 个月（次要终点）出现 QFT 测试阳性，疫苗效力为 45%（95% 置信区间 [CI]，6 至 68）。3
对预防持续性结核分枝杆菌感染的重要结果的一种解释是，QFT 测试逆转（从阳性到阴性）可能表明免疫控制成功或清除结核分枝杆菌感染，从而降低进展为疾病的风险。5 然而，由于进展为结核病的人数不超过 5% 至 10% 的结核分枝杆菌感染者，因此，如果导致预防持续感染的保护性免疫反应仅在 90% 至 95% 的人群中诱导，则疫苗预防持续性结核分枝杆菌感染的效力可能无法预测疫苗预防疾病的功效，无论接种疫苗如何，这些人都会保持健康。6
在没有用于预防青少年和成人结核病的许可疫苗的情况下，我们旨在确认 BCG 再接种可在年龄范围和地理区域扩大的更大人群中预防持续的结核分枝杆菌感染，并确定该试验终点的保护候选相关性。我们假设验证性试验可能会支持南非 BCG 再接种的政策变化，或激励资助者投资于 BCG 再接种以预防疾病的大型 3 期试验，以支持全球努力加速终结结核病流行。7,8在这里，我们报告了一项 2b 期试验的结果，以评估 BCG 再接种对预防南非持续结核分枝杆菌感染的疗效。
方法
试验设计和目标
在这项双盲、2b 期、随机、安慰剂对照试验中，参与者在南非的五个地点入组：西开普省的伍斯特、开普敦和 Mbekweni;夸祖鲁-纳塔尔省的德班;以及豪登省的约翰内斯堡。主要目的是显示与安慰剂相比，卡介苗再接种对 QFT 检测阴性的健康青少年持续结核分枝杆菌感染的疗效。QFT Gold-Plus 检验用于评估结核分枝杆菌感染。
次要目标是评估 BCG 再接种的疗效持久性以及安全性和反应原性。探索性目标是评估 BCG 再接种的免疫原性、基于 QFT 测试转换替代定义的疫苗有效性以及实验室确诊的结核病病例。
参与者以 1：1 的比例随机分配接受 BCG 疫苗（BCG 丹麦 1331 疫苗、AJ 疫苗）或皮内注射安慰剂（图 1）。由于 BCG 疫苗不包括 QFT 测试中使用的抗原，因此再接种与 QFT 测试转换无关，第 71 天的 QFT 测试阴性可用作纳入改良意向治疗人群的标准，以评估疫苗功效。随机分组根据年龄、性别、试验地点和学校集群 （仅限伍斯特地点） 进行分层。根据南非产品包装说明书中提供的说明接种卡介苗（0.1 毫升皮内注射）。使用经过验证的交互式语音响应或 Web 响应系统进行随机化。在完成主要终点分析之前，试验人员不知道试验组分配。大多数疫苗接种者在接种疫苗后的第 2 周或第 3 周开始，预计在 BCG 疫苗注射部位会形成丘疹，这导致大多数疫苗接种者和现场工作人员在第 2 周或第 3 周对试验组分配揭盲。这个时间范围允许对第 1 天到第 7 天引发的不良事件进行公正评估。
参与者
终点和评估
试验监督
统计分析
该试验旨在为主要终点分析提供 90% 的功效，单侧 alpha 水平为 0.025。我们假设，对于 45% 的真实疫苗效力，至少需要 118 次持续的 QFT 测试转换才能显示疫苗效力，较低的 95% 置信区间边界为零。疫苗效力计算为 1 减去持续 QFT 测试转换的风险比（BCG 疫苗与安慰剂）。
改良的意向治疗人群包括所有接受过随机分组、接受 BCG 疫苗或安慰剂，并且在第 71 天就诊或第 71 天后第一次试验就诊时 QFT 检测呈阴性的参与者，且有 QFT 检测结果。安全人群包括所有接受随机分组并接受 BCG 疫苗或安慰剂的参与者。结果报告为分类变量的数字和百分比，以及连续变量的具有标准差的平均值或具有最小-最大范围的中位数。
使用对数秩检验分析主要疗效终点，根据性别和年龄组 （10 或 11 岁、12 至 14 岁和 >14 岁） 分层，以评估 BCG 疫苗组和安慰剂组之间事件时间分布的差异。风险比和 95% 置信区间是根据分层的 Cox 比例风险模型估计的。根据试验组总结不同类别的不良事件，并使用条件二项式 Clopper-Pearson 方法和中 P 校正计算每个参与者比例的 95% 置信区间。不良事件根据 Medical Dictionary for Regulatory Activities 26.0 版或更高版本进行编码。根据 AIDS Division for Grading the Severity of Adult and Pedia Adverse Events， 2.1 版对不良事件进行分级。9
缺失数据的百分比很低，BCG 疫苗组提前停药的发生率为 5.1%，安慰剂组为 3.9%，其中分别包括 1.0% 和 0.2% 的参与者，他们失访，每组中 2.5% 的参与者退出试验。鉴于缺失很小并且似乎不依赖于已知因素，我们假设数据完全随机缺失，因此在分析中仅使用观察到的数据。
结果
基准特征
疗效
总体而言，第 71 天后，BCG 疫苗组有 135 名参与者 （15.5%） 和安慰剂组有 125 名参与者 （14.7%） 观察到初始 QFT 测试转换（表 1 和图 2C）。试验组 QFT 测试逆转的发生率相似（表 1 和表 S5）。在初始 QFT 测试转换和连续 3 次 QFT 测试呈阳性或阴性的参与者中，卡介苗疫苗组 111 名参与者中有 62 名 （56%） 和安慰剂组 101 名参与者中有 59 名 （58%） 持续 QFT 测试转换，而 49 名 （44%） 和 42 名 （42%） 分别在转换后第 84 天或 6 个月出现 QFT 测试逆转。
基于一系列越来越严格的阈值的初始 QFT 测试转换的结果在试验组中是相似的，无论阈值如何（图 2D 和表 S6）。例如，在 BCG 疫苗组的 60 名参与者 （6.9%） 和安慰剂组的 64 名参与者 （7.5%） 中观察到基于每毫升 4.0 IU 阈值的初始 QFT 测试转换（图 2D、表 S6 和图 S1）。实验室证实的结核病发生在安全人群中的 6 名参与者中 （BCG 疫苗组 3 名，安慰剂组 3 名）。
安全
免疫原性
讨论
进行该试验是为了评估一项涉及 QFT 检测阴性、HIV 阴性青少年的早期试验的结果，该试验显示 BCG 再接种持续 QFT 检测转换的发生率显着低于安慰剂。3我们假设确认 BCG 再接种对持续结核分枝杆菌感染的保护作用，以及提供保护数据的相关性，可以激励资助者支持未来评估疾病预防的试验。尽管在早期试验中观察到疫苗在预防持续性结核分枝杆菌感染方面的疗效点估计为 45.4%（95% CI，6.4 至 68.1），但在当前试验中未观察到疗效（疫苗疗效点估计，-3.8%;95% CI，-48.3 至 27.4）。由于 BCG 菌株、病例定义、生物样本处理或检测性能的差异，观察到的疗效差异不太可能，这些都是有意协调的。我们的试验与之前的试验不同，因为它能够评估 BCG 再接种在使用 QFT Gold-Plus 检测而不是 QFT Gold In-Tube 检测预防持续 QFT 检测转换（主要终点）方面的疗效。此外，我们试验中每个试验组的参与者人数大约是之前试验的三倍，我们扩大了年龄范围，包括 10 岁和 11 岁的儿童，以及地理区域，包括西开普省、豪登省和夸祖鲁-纳塔尔省的其他社区。 这些地区的人口更加多样化。
然而，试验之间的地理或种族差异不太可能解释观察到的疫苗功效差异，因为在伍斯特地点观察到的特定于地点的疫苗效力，早期试验中 92.7% 的参与者被招募，与整体疫苗效力相似。该试验中初始 QFT 测试转换的总体发生率（6.5%-6.9%/人年）低于早期试验中报告的总发生率（9.9%/人年）。这一发现可能部分是由于与 2019 年冠状病毒病 （Covid-19） 大流行相关的封锁，以及 2020 年和 2021 年延长学校停课时间。10以及纳入感染力（易感人群获得传染病的比率）较低的试验地点。例如，西开普省以外的两个研究中心招募了 20% 的参与者，但仅贡献了 5.0% 的参与者 [6/121] 的主要终点事件。该试验与早期试验之间的一个观察结果不同——这可能是导致观察到的疫苗功效差异的原因——是安慰剂组的 QFT 检测逆转发生率在我们的试验中高于早期试验 （25%），而 BCG 疫苗组的 QFT 检测逆转发生率相似（44% 对 46%）。基线特征的差异（在当前试验中包括年幼的儿童和更多样化的人群）或结核分枝杆菌暴露的较低强度（例如与 Covid-19 锁定限制相关的暴露）是否导致观察到的逆转发生率差异仍是未知数。
此处报告的安全性和反应原性数据与已上市的 BCG 疫苗的已知安全性特征相对应。这种疫苗的特性很好。在大约 3% 的 BCG 疫苗接种者中观察到 BCG 疫苗给药部位的较大疤痕 （>10 mm），这一发现与之前的报告一致。11
最近在巴西 2000 名成年医护人员中进行的一项 BCG 再接种预防持续性结核分枝杆菌感染的试验表明，疫苗对初始或持续 QFT 测试转换缺乏效力。12鉴于在两项涉及不同血统和年龄范围的参与者的随机对照试验中观察到疫苗缺乏效力，并且这些试验是在感染力、地理、气候和环境分枝杆菌暴露程度不同的地点进行的，因此支持再接种 BCG 预防结核分枝杆菌的证据感染似乎已经减弱。然而，我们的数据不允许就 BCG 再接种对预防疾病的潜在疗效得出结论，这方面的支持证据有限。13,14目前正在印度进行一项评估 BCG 再接种预防疾病的试验试验，并可能提供有关该终点的信息数据。15
QFT 检测对结核病的预测能力受到了相当大的关注，以前报道较高的干扰素γ转化率值与进展为结核病的风险较高相关。13,14然而，对于感染的预防，我们观察到疫苗效力没有随着干扰素γ阈值的增加而变化，这一发现证明了假阳性转换的参与者导致观察到的疫苗效力不足的可能性。
该试验的优势包括使用严格的统计标准来评估疫苗功效，以及主要终点的明确结果。使用 QFT 试验评估，卡介苗再接种对结核分枝杆菌感染没有任何保护，无论转化为感染是由持续转化、初始转化还是具有较高干扰素-γ阈值的转化来定义。试验组在基线特征方面表现均衡，试验在严格的监测和监督下进行。在整个试验过程中，参与者保留率和社区参与度都很高。该试验的一个局限性是，由于与 Covid-19 大流行相关的限制，入学暂停了 4 个月，学校又关闭了几个月，10这可能有助于降低 QFT 测试转化的发生率。
虽然这项试验不允许我们对 BCG 再接种对疾病的疗效得出确切的结论，但疫苗在预防感染方面缺乏功效可能会降低 BCG 再接种提供疾病保护的可能性。
笔记
补充材料
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