用于流感治疗和化学预防的抗病毒药物：免疫实践咨询委员会（ACIP）的建议

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编制者

医学博士安东尼·菲奥雷

艾丽西亚·弗莱医学博士

戴维·谢伊医学博士

拉里萨·古芭列娃博士

约瑟夫·S·布里西医学博士

蒂莫西·M·植木，医学博士

国家免疫与呼吸系统疾病中心流感处

本报告中的材料来源于国家免疫与呼吸系统疾病中心（主任为医学博士安妮·舒查特）和流感 division（主任为哲学博士南希·考克斯）。

相应的编制人：蒂莫西·植木，医学博士，美国疾病控制与预防中心（CDC）国家免疫和呼吸系统疾病中心流感科，地址：佐治亚州亚特兰大市克利夫顿路东北1600号，A-20信箱，邮编30333。电话：404-639-3747；传真：404-639-3866；电子邮箱：tuyeki@cdc.gov。

摘要

本报告更新了美国疾病控制与预防中心（CDC）免疫实践咨询委员会（ACIP）此前关于使用抗病毒药物预防和治疗流感的建议（CDC. 流感的预防和控制：免疫实践咨询委员会（ACIP）的建议。《发病率和死亡率周报》2008；57[No. RR-7]）。本报告包含流感病毒感染的治疗和化学预防相关信息，并总结了抗病毒治疗药物的有效性和安全性。重点建议包括：1）对患有重症流感的人群（例如，患有严重、复杂或进行性疾病或需要住院治疗的人），尽早对疑似或确诊流感进行抗病毒治疗；2）对流感并发症高风险人群中疑似或确诊流感的患者，尽早进行抗病毒治疗；3）对于感染2009年H1N1病毒、甲型H3N2流感病毒或乙型流感病毒，或流感病毒类型或甲型流感病毒亚型不明的患者，使用奥司他韦或扎那米韦；4）1岁以下儿童使用抗病毒药物；5）利用当地流感检测和流感监测数据（如有）帮助指导治疗决策；6）对于确诊或疑似流感且无已知重症风险因素的门诊患者，若能在发病后48小时内开始治疗，可考虑进行抗病毒治疗。更多信息可从CDC的流感网站获取：http://www.cdc.gov/flu，包括2010-2011年流感季节可能需要的对这些建议的任何更新或补充内容。医疗服务提供者应警惕建议更新的公告，并应定期查看CDC流感网站以获取更多信息。关于2010-2011年流感季节使用疫苗预防流感的相关建议已在之前发布（CDC. 利用疫苗预防和控制流感：免疫实践咨询委员会（ACIP）的建议，2010年。《发病率和死亡率周报》2010；59[No. RR-8]）。

引言

在美国，每年的流感流行通常发生在深秋至早春期间。流感病毒可导致任何年龄段的人患病，但儿童的发病率最高（1,2）。在大多数流感季节，65岁及以上人群、2岁以下儿童以及任何年龄段因患有基础疾病而更易出现流感并发症的人群，其重症率和死亡率最高（3,4）。此外，2009年甲型H1N1流感大流行期间开展的流行病学研究数据显示，病态肥胖者（体重指数[BMI]≥40）以及美洲印第安人/阿拉斯加原住民的流感并发症风险也会增加（5–8）。预计在南北半球的冬季流感季节，会出现由2009年甲型H1N1流感（2009 H1N1）病毒引起的流感疾病。自1977年以来，两种季节性甲型流感病毒亚型（季节性H1N1和H3N2）以及乙型流感病毒株共同流行，但其引发的流感活动程度难以预测，不过自2009年以来，季节性H1N1病毒株在全球范围内极为罕见。在后大流行时期，2009年H1N1病毒株现已被视为主要的季节性甲型H1N1流感病毒株。

根据季节性流感或2009年甲型H1N1流感的流行病学研究，流感并发症高风险人群包括：

• 5岁以下儿童（尤其是2岁以下儿童）；
• 65岁及以上的成年人；
• 患有慢性肺部疾病（包括哮喘）、心血管疾病（仅高血压除外）、肾脏疾病、肝脏疾病、血液疾病（包括镰状细胞病）、代谢性疾病（包括糖尿病）或神经及神经发育疾病（包括脑、脊髓、周围神经和肌肉疾病，如脑瘫、癫痫（癫痫发作障碍）、中风、智力障碍（精神发育迟滞）、中度至重度发育迟缓、肌营养不良或脊髓损伤）的人（9）；
• 免疫功能低下者，包括因药物或艾滋病毒感染导致的免疫功能低下者；
• 孕妇或产后（分娩后2周内）的女性；
• 接受长期阿司匹林治疗的18岁及以下人群；
• 美洲印第安人/阿拉斯加原住民；
• 病态肥胖者（即体重指数≥40）；以及
• 养老院及其他慢性病护理机构的居民。

对于儿童而言，季节性流感引发严重并发症的风险在2岁以下儿童中最高，与年龄较大的儿童相比，这一年龄段儿童因流感相关并发症住院的比例要高得多（3）。与年龄较大的儿童相比，5岁以下儿童因流感就诊和急诊的次数更多（10）。接受长期阿司匹林治疗且感染流感的18岁及以下人群有患瑞氏综合征的风险。

每年接种流感疫苗是预防季节性流感病毒感染及其并发症的最有效方法。建议所有6月龄及以上人群每年接种流感疫苗（11）。抗病毒药物可有效预防流感，用于治疗时还能缩短病程并减轻病情严重程度（6,12–23）。早期进行抗病毒治疗可降低与流感相关的重症或死亡风险（6,12,23–27）。然而，过去5年中，一些流行的流感病毒株对四种已获批的抗病毒药物（奥司他韦、扎那米韦、金刚烷胺和金刚乙胺）中的一种或多种产生了耐药性，这使抗病毒治疗和化学预防建议变得复杂。在选择抗病毒药物时，应考虑以下因素：关于流行流感病毒对抗病毒药物耐药模式的监测数据、地方、州和国家层面关于流感病毒型别或甲型流感病毒亚型的流感监测信息、患者的个体特征，以及流感检测结果（若已进行检测）。为避免治疗延误，通常需要进行经验性抗病毒治疗（28）。

方法

美国疾病控制与预防中心（CDC）的免疫实践咨询委员会（ACIP）每年都会就流感的预防和控制提供建议。ACIP流感工作组*全年每月召开会议，讨论新发表的研究、审查现行指南，并考虑对建议进行可能的修订。在审查供ACIP全体成员审议的年度建议时，工作组成员会考量各种问题，包括流感疾病的负担、疫苗的效力和效果、推荐接种人群中的安全性与覆盖率、可行性、成本效益以及预期的疫苗供应情况。工作组成员还会定期要求临床研究人员、监管机构、公共卫生流行病学家和制造商提供关于抗病毒药物生产、供应、安全性、效力和效果的最新信息，并审查从CDC流感司获得的流感监测和抗病毒药物耐药性数据。

发表的、经过同行评审的研究是免疫实践咨询委员会（ACIP）在制定流感预防和控制建议时使用的数据的主要来源，但与讨论议题相关的未发表数据也会被纳入考量。抗病毒疗效的最佳证据来自随机对照试验，这些试验将实验室确诊的流感病毒感染作为结局指标进行评估。然而，对于那些已推荐使用抗病毒治疗的人群，进行随机安慰剂对照试验可能存在困难。评估与实验室确诊流感病毒感染相关结局的观察性研究能够提供重要的抗病毒有效性数据，但这类研究更容易受到偏倚和混杂因素的影响，进而可能影响结果的有效性以及所测量效应的大小。在常见不良事件的抗病毒安全性数据方面，随机安慰剂对照临床试验是最佳来源；不过，此类研究无法识别罕见但可能严重的不良事件。在引用的包含统计比较的研究中，若P值＜0.05，或效应估计值的95%置信区间（CI）能够否定零假设（即无效应），则认为差异具有统计学意义。

这些建议已提交给免疫实践咨询委员会全体成员，并于2009年6月获得批准。在疾病预防控制中心随后的审查过程中，对免疫实践咨询委员会的声明进行了修改，以更新和澄清文件中的措辞。本报告中呈现的数据截至2010年12月是最新的。如有进一步更新，将发布在疾病预防控制中心的流感网站（http://www.cdc.gov/flu）上。

建议中的主要变更和更新

这些建议包括与此前关于使用抗病毒药物预防和控制流感的建议相比的六项主要变更或更新：

• 对于确诊†或疑似流感且病情严重、复杂或呈进展性，或需要住院治疗的患者，建议尽快进行抗病毒治疗。
• 对于因年龄或基础疾病而面临较高流感并发症风险的确诊或疑似流感门诊患者，建议尽快进行抗病毒治疗；临床判断应成为门诊治疗决策的重要组成部分。
• 根据近期的病毒监测和耐药性数据（表明当前流行的流感病毒株中，超过99%对以下药物敏感），推荐的抗病毒药物包括奥司他韦和扎那米韦。由于流行的甲型流感病毒对金刚烷胺和金刚乙胺的耐药性较高，不应使用这两种药物，但仍提供了有关这些药物的信息，以备因对金刚烷类药物敏感的毒株重新出现而导致当前建议发生改变时使用。
• 在有指征的情况下，奥司他韦可用于治疗或化学预防1岁以下婴儿的流感。
• 对于没有已知重症风险因素但经确认或疑似感染流感的门诊患者，若能在发病后48小时内开始治疗，也可根据临床判断考虑进行抗病毒治疗。
• 由于抗病毒耐药模式会随时间变化，临床医生应监测当地的抗病毒耐药性监测数据。

流感病毒传播

人们认为流感病毒主要通过大颗粒呼吸道飞沫传播在人与人之间扩散（例如，当感染者在易感者附近咳嗽或打喷嚏时）（29）。通过大颗粒飞沫传播需要传染源和接收者之间有密切接触，因为飞沫在空气中通常只能传播较短的距离（大约≤6英尺）。通过手部将流感病毒从受病毒污染的表面或物体转移到面部黏膜表面（如鼻子和嘴巴）的间接接触传播，或者通过感染者附近的小颗粒气溶胶进行的空气传播也可能发生；然而，流感不同传播方式的相对作用尚不明确（29-34）。尚未有证据表明流感病毒会通过空气进行远距离传播（例如，从一个患者的房间传到另一个患者的房间），一般认为这种传播不会发生。不过，有观点认为，气溶胶的产生可能是接受无创通气的患者向病房内其他患者传播院内感染的一个可能来源（35）。流感的典型潜伏期为1-4天（平均2天）（36）。在家庭接触者中，流感的连续间隔（流行病学相关病例发病之间的时间）估计为3-4天（37,38）。成年人在症状出现前一天到发病后5-10天都可能排出流感病毒（39,40）。然而，在成人实验性感染模型中，发病后3-5天，病毒排出量以及推测的传染性会迅速下降，大多数人在发病后5-7天就会停止排出病毒（39,40）。幼儿也可能在发病前几天就排出病毒，而且儿童在症状出现后≥10天仍具有传染性（41）。已有报道称，患有严重疾病的成年人，包括那些有合并症或接受皮质类固醇治疗的人，病毒复制会持续较长时间（42,43）。严重免疫功能低下的人可能会持续数周或数月排出病毒（44-48）。2009年甲型H1N1流感大流行期间进行的流行病学研究表明，在家庭环境中，病毒排出、临床患病情况和传染性与季节性流感相似（38）。

流感的临床体征和症状

单纯性流感，包括由季节性流感病毒或2009年H1N1病毒引起的疾病，其特征是突然出现全身和呼吸道的体征与症状（如发热、肌痛、头痛、乏力、干咳、咽痛和鼻炎）（49,50）。也可能出现无发热的轻症，据报道，在感染2009年H1N1病毒的人群中，此类病例占6%–33%（38,51,52）。无症状感染也可能发生，但无症状感染对流感病毒传播的作用尚不明确。在一项研究中，收集了实验室确诊的2009年H1N1病毒感染者的家庭接触者的基线和恢复期血清样本。在有2009年H1N1病毒感染血清学证据的人群中，36%的人未检测到病毒排出，也未报告患病（38）。在儿童中，流感还常伴有中耳炎、恶心和呕吐等症状（53,54）。大多数人的单纯性流感通常在3–7天后痊愈，但咳嗽和乏力可能持续超过2周（49）。

流感病毒感染的并发症可能包括原发性流感病毒性肺炎（55）；基础疾病（如肺部或心脏疾病）的加重；继发性细菌性肺炎、鼻窦炎或中耳炎；或与其他病毒或细菌病原体的合并感染（49,51,54）。感染流感病毒的幼儿可能出现初始症状，表现为高热，类似细菌性败血症（10,54,56,57），据报道，在因流感病毒感染住院的儿童中，有6%–20%发生过热性惊厥（54,58,59）。一项针对经实验室确认的流感相关肺炎住院儿童的研究显示，与未并发肺炎的流感住院儿童相比，这些儿童进入重症监护、出现呼吸衰竭和死亡的风险更高（60）。年龄<5岁和哮喘与流感相关肺炎显著相关（60）。季节性流感病毒感染导致的重症甚至可能发生在年轻人和既往健康的人身上；在一个病例系列中，38名因流感引发重症病毒性肺炎的成人（中位年龄52岁）中，有19人（50%）既往健康；11人（29%）合并或继发细菌性肺炎，24人（63%）需要进入重症监护病房，中位住院时间为11天，17人（45%）死亡（55）。

在2009年甲型H1N1流感大流行期间，最可能导致住院的临床综合征是弥漫性病毒性肺炎，在某些情况下，这种肺炎会引发休克和呼吸衰竭（6,7,61–64）。任何流感病毒株的感染都可能导致细菌性肺炎和其他细菌性合并感染。在2009年甲型H1N1流感死亡病例或需要进入重症监护室的患者中，有20%–38%的病例被怀疑或确认存在由金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌或其他致病性细菌引起的继发性或伴随性细菌性肺炎（51,63–67）。哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）或心脏病等基础疾病的加重也是发病和死亡的一个主要原因。在需要住院的成人和儿童中，50%–80%存在一种或多种基础疾病（6,7,63）。多项研究表明，孕妇和产后（分娩后2周内）女性患重症并需要住院的风险更高，在一些病例系列中，这一群体占需要住院或死亡患者的6%–10%（6,7,12,25,68）。

对经实验室确诊感染季节性流感的住院儿童开展的人群研究表明，尽管大多数儿童的住院时间较短（≤2天），但4%–11%经实验室确诊流感的住院儿童需要在重症监护室接受治疗，3%需要机械通气（10,54）。在一项研究中，1308名住院儿童里，1046名（80%）年龄小于5岁，353名（27%）年龄小于6个月（54）。另一项针对4015名经实验室确诊的季节性流感住院儿童的研究显示，住院时间中位数为3–4天；1894名（40%）儿童至少患有一种慢性高危疾病，住院率最高的是6个月以下的儿童（69）。流感病毒感染还很少与脑病、横贯性脊髓炎、肌炎、心肌炎、心包炎和瑞氏综合征相关（53,59,70–76）。继发性细菌性肺炎或细菌合并感染可能导致严重疾病（77,78）。2009年甲型H1N1流感大流行期间，儿童出现的流感并发症与季节性流感儿童的并发症大致相似。然而，与大多数流感季节相比，2009年H1N1流感大流行期间儿童的发病率高得多，导致出现并发症的住院儿童比例也高得多。有研究报告称，与季节性流感病毒感染相比，2009年H1N1病毒感染的儿童出现更多神经系统并发症（79）。在一项研究中，估计大流行期间的住院率是典型流感季节的十倍（62）。

仅根据体征和症状，很难区分由流感病毒感染引起的呼吸道疾病与由其他呼吸道病原体引起的疾病。临床定义的敏感性和阳性预测值会有所不同，这取决于其他呼吸道病原体的流行情况以及社区中的流感活动水平。在生活在流感病毒传播已得到确认地区的总体健康的青少年和成年人中，针对实验室确诊的流感病毒感染，简单的流感临床病例定义（咳嗽和发烧急性发作）的阳性预测值估计存在差异（范围：79%–88%）（80–82）。

幼儿出现典型流感体征和症状（如发热和咳嗽）的可能性较低。在冬季流感季对5-12岁儿童开展的研究中，发热和咳嗽同时出现的阳性预测值为71%-83%，而5岁以下儿童这一比例为64%（81）。在一项大型人群监测研究中，所有在流感季出现发热或急性呼吸道感染症状的儿童都接受了流感检测（检测结果在出院后才得出），结果显示，79名6个月以下经实验室确诊流感的住院儿童中，有55名（70%）被报告出现发热和咳嗽，而81名6个月至5岁的住院儿童中这一比例为74名（91%）（10）。在随后经实验室确诊流感的5岁以下儿童中，79名住院儿童中仅有22名（28%）、274名门诊治疗儿童中仅有47名（17%）的出院诊断为流感（10）。据报道，在一些感染2009年H1N1病毒的幼儿中，非典型症状占主导，主要包括脱水、烦躁或进食差（77,78）。

在一些针对老年患者的研究中，临床病例定义的表现不佳。一项针对≥60岁非住院患者的研究表明，发热、咳嗽和急性起病的出现对流感的阳性预测值为30%（83）。在56例≥65岁患有慢性心肺疾病的住院患者中，发热、咳嗽和病程<7天的组合对确诊流感病毒感染的阳性预测值为53%（84）。此外，没有流感样疾病（ILI）症状并不能有效排除流感；在两项研究中，实验室确诊流感的住院成人中，只有44%–51%有典型的ILI症状（85,86）。一项针对94名接种过疫苗的患有慢性肺部疾病的老年人的研究报告称，咳嗽不能预测实验室确诊的流感病毒感染，尽管同时出现发热或发热感和肌痛的阳性预测值为41%（87）。这些结果凸显了在缺乏实验室确认的情况下识别流感疾病的挑战，并表明在流感季节出现呼吸道症状或发热的患者应考虑流感诊断。

实验室诊断的作用

流感监测信息和诊断检测有助于辅助临床判断并指导治疗决策。在一些调查中，60%至69%的从业者表示会在流感季节为患者进行流感检测（88，89）。仅依据症状对流感进行临床诊断的准确性有限，因为其他病原体引发的疾病症状可能与流感存在很大重叠（80-87）（参见流感的临床体征和症状）。

可用于流感的诊断检测包括病毒培养、血清学检测、快速诊断（抗原）检测、逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和免疫荧光测定（90）。血清学检测需要急性期和恢复期的双份血清，其应用并不广泛，除用于流行病学调查和研究外，不推荐使用。与任何诊断检测一样，流感检测结果应结合医疗服务提供者掌握的其他临床和流行病学信息进行评估。任何流感检测（包括那些检测2009年H1N1病毒的检测）的敏感性和特异性可能因执行检测的实验室、所用检测类型、所测标本类型、标本质量以及标本采集相对于发病的时间而有所不同。在用于病毒分离或流感病毒快速检测的呼吸道标本中，鼻咽和鼻腔标本的检出率通常高于咽拭子标本（91）。此外，有报告称，在接种减毒活流感病毒疫苗后长达7天内，流感检测可能会检出疫苗病毒株（92）。

市售的快速流感诊断检测（RIDTs）能够在检测后15分钟内检测出流感病毒抗原（93,94）。某些检测已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，可在任何门诊环境中使用，而其他检测则必须在中等复杂程度的临床实验室中使用。这些快速流感诊断检测的不同之处在于它们是否能够区分流感病毒类型。现有的检测方法有两种：1）能够检测出甲型和乙型流感病毒，但无法区分这两种类型；2）既能检测出甲型和乙型流感病毒，又能区分这两种类型。所有快速流感诊断检测都不能特异性识别任何甲型流感病毒亚型。

可接受使用的标本类型（即鼻咽或鼻腔抽吸物、拭子、灌洗液或咽拭子）也因检测而异，但所有标本在发病后尽快采集（例如，发病后≤72小时）时效果最佳。RT-PCR可用于检测上呼吸道和下呼吸道标本中的病毒RNA。对于患有下呼吸道疾病的患者，尤其是在病程后期，气管内抽吸物或支气管肺泡灌洗液标本的检出率更高。此外，如果临床高度怀疑流感的患者初始检测结果为阴性，可能需要重复采集上呼吸道和下呼吸道标本（51）。

与其他流感检测相比，流感快速诊断检测的特异性较高（>90%），但灵敏度较低至中等（20%–70%）。快速流感诊断检测（RIDTs）的灵敏度低于病毒培养或逆转录聚合酶链反应（RT-PCR），且不同检测方法的灵敏度存在差异（94–98）。近期研究发现，在临床实践中其灵敏度低至42%，而在一项临床研究的成年参与者中，灵敏度仅为19%（96,99）。与成人相比，快速流感诊断检测在幼儿中使用时似乎具有更高的灵敏度，这可能是因为感染流感的幼儿通常比成人排出更高浓度的流感病毒（100）。与针对其他流感病毒株的检测结果相似，现有的快速流感诊断检测对2009年甲型H1N1流感病毒的检测特异性较高（>95%），但灵敏度为11%–70%。这些数据表明，不应依据快速流感诊断检测的阴性结果来制定治疗或感染控制决策，尤其是当已知社区中存在流感病毒传播时（51,101–104）。

要正确解读快速流感诊断试验（RIDTs）的结果，必须了解其局限性。当社区流感活动处于高水平时，快速流感诊断试验的阳性结果通常是可靠的，这可能有助于决定是否启动抗病毒治疗。由于快速检测的敏感性有限，当社区流感活动处于高水平时，快速检测的阴性结果对个别患者的治疗决策并无帮助。如果需要明确诊断，医疗服务提供者应考虑通过更敏感、更特异的流感检测来确认阴性检测结果。更敏感、特异的检测包括病毒培养或逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）。在流感活动水平较低的时期，快速流感诊断试验的阳性预测值会较低，临床医生在解读结果时，应结合所在社区的流感活动水平，考虑任何检测的阳性和阴性预测值（105）。当当地流感活动处于高水平时，对于有严重呼吸道症状的人，或患有急性呼吸道疾病且面临较高流感并发症风险的人，即使快速流感检测结果为阴性，也建议进行经验性流感抗病毒治疗，除非能确定病因是其他疾病。不过，由于某些细菌感染可能会产生与流感相似的症状，医疗服务提供者应考虑存在细菌感染或合并感染的可能性，并进行相应治疗。此外，继发性侵袭性细菌感染可能是流感的严重并发症。有关快速流感诊断试验使用的更多详细信息，应查阅产品说明书和开展检测的实验室。有关诊断检测的更多最新信息可在http://www.cdc.gov/flu/professionals/labdiagnosis.htm获取。

在病毒监测系统中收集用于病毒培养的临床标本，对于监测流感病毒活性至关重要。只有流感病毒的培养分离株才能提供有关流感病毒抗原特性的具体信息，而快速流感诊断测试（RIDTs）无法得出抗病毒耐药性以及甲型流感病毒亚型的数据。这些信息用于将当前流行的流感病毒株与疫苗株进行比较，为流感治疗和化学预防相关决策提供指导，并为来年选择疫苗病毒株。需要病毒分离株来监测流行的人类流感病毒株的抗病毒耐药性，以及可能构成大流行威胁的新型人类甲型流感病毒感染的出现（例如，人感染猪或禽流感甲型病毒）。州和地方卫生部门以及美国疾病控制与预防中心（CDC）开展的流感监测，能够提供有关社区中流感病毒传播情况的信息，这有助于判断某种相符的临床综合征确实为流感的可能性。美国传染病学会（IDSA）提供了针对临床医生的流感检测指南（105,106）。

RT-PCR是检测流感病毒（包括2009年H1N1病毒）最准确且最灵敏的检测方法（51,105）。州公共卫生实验室和一些参考实验室配备了能够对甲型流感病毒进行分型的RT-PCR平台。美国疾病控制与预防中心（CDC）开发的标准化流感实时RT-PCR方案和平台已进行分发（107）。当不同流行的甲型流感病毒亚型之间的抗病毒耐药模式存在差异时，对甲型流感病毒进行分型的能力就显得尤为重要。检测所需的时间以及具备分型能力的RT-PCR的可获得性有限，这限制了该检测在个体患者医疗管理中的实用性。不过，公共卫生部门或其他具备RT-PCR分型能力的实验室提供的监测数据，有助于确定社区中每种甲型流感病毒亚型的存在情况，临床医生在可行时应常规参考这些数据（108）。用于检测季节性流感的RT-PCR检测在用于检测2009年H1N1病毒感染患者的标本时，无法提供分型信息。CDC开发了用于检测2009年H1N1病毒的RT-PCR检测方法，并将其分发给州公共卫生实验室和其他参考实验室。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准一种能够将2009年甲型H1N1流感大流行病毒与其他甲型流感病毒区分开的RT-PCR检测方法，该检测方法的灵敏度和特异性似乎与CDC开发的检测方法相近（109）。

流感抗病毒药物

在美国，有四种获得许可的处方流感抗病毒药物：金刚烷胺、金刚乙胺、扎那米韦和奥司他韦。扎那米韦和奥司他韦是一类被称为神经氨酸酶抑制剂的相关抗病毒药物。这两种药物对甲型和乙型流感病毒均有活性。它们在药代动力学、安全性、给药途径、获批适用年龄组和推荐剂量方面存在差异（表1）。

金刚烷胺和金刚乙胺是金刚烷类药物中的相关抗病毒药物。这类药物对甲型流感病毒有效，但对乙型流感病毒无效。近年来，甲型H3N2流感病毒株中广泛存在的金刚烷耐药性，使得这类药物在临床上的实用性降低。此外，流行的2009年H1N1病毒株对金刚烷类药物具有耐药性（110）。因此，不建议将金刚烷胺和金刚乙胺用于当前流行的甲型流感病毒株的抗病毒治疗或化学预防。

流感病毒的抗病毒药物耐药性

奥司他韦和扎那米韦（神经氨酸酶抑制剂）

奥司他韦或扎那米韦是推荐用于预防和治疗流感的主要抗病毒药物（28,51,105）。目前流行的甲型和乙型流感病毒的抗病毒耐药性特征列于表2。

由于目前流行的甲型流感（H3N2）和2009年甲型H1N1流感病毒对金刚烷类药物具有耐药性，因此不建议使用这些药物治疗甲型流感病毒感染。不过，除极少数情况外，甲型和乙型流感病毒株均对奥司他韦和扎那米韦敏感（110）。已发现零星的对奥司他韦耐药的2009年甲型H1N1流感病毒感染病例，包括极少数有限传播的情况（111-115），但迄今为止对公共卫生的影响有限。然而，预计还会出现更多零星的对奥司他韦耐药的2009年甲型H1N1流感病毒感染病例，由于奥司他韦是使用最广泛的抗病毒药物，因此持续监测流感病毒对奥司他韦的耐药性对公共卫生至关重要。

在季节性流感的治疗过程中，也发现了对扎那米韦或奥司他韦耐药性的产生（116-120）。一项研究报告称，在50名接受奥司他韦治疗的日本儿童中，有9名（18%）分离出了对奥司他韦耐药的季节性甲型流感病毒（121）。已有报道称，对神经氨酸酶抑制剂耐药的乙型流感病毒在家庭接触者中发生了传播（122）。另一项研究显示，在治疗期间，季节性甲型H1N1流感病毒感染患者对奥司他韦产生耐药性的比例（27%）高于季节性甲型H3N2流感病毒（3%）或乙型流感病毒（0）感染患者（123）。在2009年H1N1病毒感染者中，已观察到零星的奥司他韦耐药病例（例如，接受奥司他韦治疗期间病毒复制时间延长的免疫抑制患者，以及接受奥司他韦化学预防期间发病的人群）（114，124）。有报告称，在开始治疗后48小时内出现了对奥司他韦耐药的2009年H1N1病毒株（125）。从接受奥司他韦治疗的人身上获得的对奥司他韦耐药的乙型流感病毒株或2009年H1N1病毒株的传播虽罕见，但已有记载（112,122）。尽管接受治疗后检测的分离株数量有限，但已有关于分离出对扎那米韦敏感性降低的甲型流感病毒的罕见报告（117-119,126）。偶尔会从接受长期治疗的免疫功能低下儿童中获得对扎那米韦敏感性降低的临床分离株（118,127）。据报道，严重免疫功能低下的患者会长期排出对奥司他韦或扎那米韦耐药的病毒，即使在停止奥司他韦治疗后也是如此（118,127-129）。已有报告称，在病毒复制时间延长的严重免疫抑制儿科患者中，出现了罕见的感染对多种神经氨酸酶抑制剂耐药或敏感性降低的2009年H1N1病毒的病例（130,131）。

2007–2008年间，许多国家报告称季节性甲型H1N1流感病毒株对奥司他韦的耐药性增强，这与神经氨酸酶中组氨酸变为酪氨酸的特定突变（H275Y）相关，且这种耐药性在全球范围内流行（132–134）。大多数感染奥司他韦耐药性季节性甲型H1N1流感病毒株的人此前未接受过奥司他韦治疗，且据了解也未接触过接受奥司他韦治疗或化学预防的人（133,135）。由奥司他韦耐药性季节性甲型H1N1流感病毒株引起的流感，其症状似乎与由奥司他韦敏感性病毒株引起的疾病相似（133,134,136）。自2009年H1N1病毒近期出现以来，奥司他韦耐药性季节性甲型H1N1流感病毒的临床关注度有所降低，因为流通的季节性甲型H1N1流感病毒株极少（113）。迄今为止发现的几乎所有奥司他韦耐药性2009年H1N1病毒感染散发病例，也都与神经氨酸酶中的H275Y突变相关；这些奥司他韦耐药性H275Y病毒感染对扎那米韦敏感。截至2010年12月，全球范围内尚无奥司他韦耐药性2009年H1N1病毒株持续传播的证据。

金刚烷胺和金刚乙胺（金刚烷类药物）

2003-2004年期间，全球范围内流行的甲型流感病毒对金刚烷类药物的耐药性开始迅速上升。从世界各地提交给美国疾病控制与预防中心（CDC）下属的世界卫生组织流感监测、流行病学和控制合作中心的甲型流感病毒分离株中，对金刚烷类药物耐药的比例从1994-1995年的0.4%上升到2003-2004年的12.3%（137）。在2005-2006年流感季，CDC发现，从26个州的患者中分离出的209株甲型H3N2流感病毒中，有193株（92%）的M2基因第31位氨基酸发生了突变，这一突变使其对金刚烷类药物产生耐药性（138）。甲型流感病毒分离株对金刚烷类药物的耐药性仍然很高，在所有接受检测的甲型H3N2流感病毒和2009年H1N1流感病毒中均发现了耐药性（113）。因此，不建议使用金刚烷胺和金刚乙胺对目前流行的甲型流感病毒株进行抗病毒治疗或化学预防。

抗病毒药物的使用

治疗效果和有效性研究

主要在门诊环境中对轻症患者开展的随机对照试验表明，与安慰剂相比，在发病后48小时内使用扎那米韦或奥司他韦，可将无并发症的甲型和乙型流感病程缩短约1天（15,16,19–21,139–142）。一项针对408名1–3岁儿童使用奥司他韦治疗的随机对照试验显示，若在发病后24小时内开始使用奥司他韦，与安慰剂组相比，疾病缓解的中位时间缩短了3.5天（143）。有报告称，对于无并发症流感患者，若在发病超过2天后才开始抗病毒治疗，健康儿童和成人几乎不会从中获益，甚至完全没有获益。接受治疗者的流感病毒排出量有所减少，但关于病毒排出持续时间是否缩短的研究结果并不一致（38,40,144,145），且流感病毒排出量的变化与临床结局之间的时间关系和因果关系尚未明确。一项证据综述得出结论，神经氨酸酶抑制剂不能有效减轻流感样疾病（定义为伴有发热和咳嗽的急性呼吸道感染）的严重程度或缩短其病程。然而，除流感病毒外，多种病原体都可引起流感样疾病，且该综述并未得出神经氨酸酶抑制剂不能有效减轻成人实验室确诊流感的结论（146,147）。

关于扎那米韦和奥司他韦治疗在预防严重流感相关并发症（如细菌性或病毒性肺炎或慢性疾病恶化）方面的有效性，相关数据有限。在一项综合了10项临床试验数据的研究中，实验室确诊流感的参与者接受奥司他韦治疗后，肺炎风险比接受安慰剂的人群低约50%，在有并发症风险的患者中则低34%（两项比较的p值均<0.05）（22）。尽管在整体人群中，住院率也有类似的显著降低，但在小部分高危参与者中报告的住院率降低50%这一结果并无统计学意义（22）。一项随机对照试验发现，接受奥司他韦治疗的儿童中耳炎发病率有所下降（21）。一项针对1-3岁儿童的随机对照试验显示，在发病后12小时内开始奥司他韦治疗，急性中耳炎的发病率降低85%，而在症状出现>24小时后开始治疗则无降低效果（143）。另一项针对感染流感病毒的哮喘儿童开展的随机对照研究表明，与接受安慰剂的儿童相比，接受奥司他韦治疗的儿童肺功能改善更显著，哮喘急性发作次数更少，但在症状持续时间上未发现差异（148）。关于任何流感抗病毒药物在<1岁儿童中的使用效果，目前数据不足。

观察性研究已证实，奥司他韦可降低流感住院患者的严重临床结局风险。一项大型前瞻性观察性研究评估了327名经实验室确诊流感的住院成人患者的临床结局，这些患者的医护人员选择使用奥司他韦治疗，研究将其与未接受治疗的流感患者进行了对比。该研究中成人患者的平均年龄为77岁，71%的患者在发病超过48小时后才开始接受治疗。多变量分析显示，接受奥司他韦治疗与住院15天内死亡风险显著降低相关（比值比[OR]=0.2；95%置信区间=0.1–0.8）。即使在症状出现超过48小时后才开始治疗的患者中，也观察到了疗效。然而，奥司他韦治疗并未显著缩短住院时间，也未显著降低住院后30天的死亡率。该研究还确定了另外185名经实验室确诊流感的住院儿童，但这些儿童均未接受抗病毒治疗，因此无法评估住院儿童接受抗病毒治疗后的结局（23）。泰国一项针对经实验室确诊流感患者的研究也发现，接受奥司他韦治疗的患者死亡率显著降低（OR=0.13，95%置信区间=0.04–0.40）（149）。一项针对99名经实验室确诊流感并接受奥司他韦治疗的住院患者（中位年龄70岁）的回顾性队列研究显示，在发病超过48小时后才接受奥司他韦治疗的患者中位住院时间为6天，而在症状出现48小时内接受奥司他韦治疗的患者中位住院时间为4天（p<0.0001）（26）；对这些数据的后续分析表明，在发病后长达96小时内接受奥司他韦治疗的患者仍能获益（27）。一项针对754名经实验室确诊季节性流感的住院成人患者（平均年龄70岁）的前瞻性研究报告称，在发病2天内启动奥司他韦治疗与更早出院相关，且在发病4天内使用奥司他韦可提高生存率（150）。一项小型观察性研究发现，对感染流感的白血病患者进行治疗可降低死亡风险（151）。

在一项观察性研究中，有报告称使用奥司他韦治疗感染2009年H1N1病毒的轻症青年患者，可减少经影像学证实的肺炎的发生，且在发病后2天内开始治疗能缩短发热持续时间和病毒RNA脱落时间（152）。在针对2009年H1N1病毒感染住院患者的观察性研究中，早期使用神经氨酸酶抑制剂治疗与病情较轻相关，且任何神经氨酸酶抑制剂治疗都具有生存获益（6,12,65,153,154）。然而，还需要更多关于抗病毒治疗对严重结局影响的数据。

关于扎那米韦和奥司他韦治疗甲型流感病毒感染的疗效，现有临床数据比治疗乙型流感病毒感染的更多。人体临床研究数据表明，扎那米韦和奥司他韦对乙型流感病毒具有抑制作用（21,116,145,155,156）。然而，一项针对经培养确诊流感且接受奥司他韦治疗的日本儿童的观察性研究显示，甲型流感病毒感染的儿童退烧和停止排毒的速度比乙型流感病毒感染的儿童更快，这表明奥司他韦治疗乙型流感的效果可能较差（157）。

治疗适应症

基于潜在疾病、疾病严重程度以及症状出现时间做出的临床判断，也是治疗决策中的重要因素。对于所有疑似或确诊流感且需要住院治疗的患者，以及患有进行性、严重或复杂性疾病的患者，无论其既往健康状况或疫苗接种情况如何，都建议尽快进行抗病毒治疗（28,51,105）。在针对重症患者开展的观察性研究中，无论是早期启动抗病毒治疗（发病后<2天），还是在发病后<5天内进行治疗，都与降低发病率和死亡率相关，而且治疗启动得越早，获益越大（6,7,51）。还需要开展更多研究来更好地评估治疗的影响，但基于这些有限的数据，强烈建议尽快对重症患者进行治疗。不应为等待诊断检测结果而延误治疗（框）。经验性抗病毒治疗往往是必要的，医护人员不应为等待确诊性诊断检测结果或在未获取标本的情况下延误治疗启动。疑似流感患者应完成完整疗程的抗病毒治疗，无论初始检测结果是否为阴性，除非能确立其他诊断且临床判断表明不太可能是流感（28,51）。

在门诊患者中，对于因年龄或基础疾病而面临较高流感并发症风险的疑似或确诊流感患者，建议使用神经氨酸酶抑制剂进行抗病毒治疗（框）。尽管所有5岁以下儿童都被视为流感并发症的高风险人群，但2岁以下儿童的风险最高，其中6个月以下婴儿的住院率和死亡率最高。根据对季节性流感或2009年H1N1流感患者的流行病学研究，建议对以下面临较高流感并发症风险的疑似或确诊流感患者进行抗病毒治疗（11）：

• 2岁以下儿童；
• 65岁及以上成年人；
• 患有慢性肺部疾病（包括哮喘）、心血管疾病（仅高血压除外）、肾脏疾病、肝脏疾病、血液疾病（包括镰状细胞病）、代谢性疾病（包括糖尿病）或神经及神经发育疾病（包括脑、脊髓、周围神经和肌肉疾病，如脑瘫、癫痫（ seizure 障碍）、中风、智力障碍（精神发育迟滞）、中重度发育迟缓、肌营养不良或脊髓损伤）的人；
• 免疫功能低下者，包括因药物或HIV感染导致的免疫功能低下者；
• 孕妇或产后（分娩后2周内）女性；
• 接受长期阿司匹林治疗的19岁以下人群；
• 美洲印第安人/阿拉斯加原住民；
• 重度肥胖者（即体重指数≥40）；以及
• 疗养院及其他慢性病护理机构的居民。

其他专家咨询小组的一些治疗建议更明确地指出，需要对所有疑似感染流感且流感并发症风险较高的人群进行治疗，尤其是当疑似病因是2009年H1N1病毒感染时。世界卫生组织（WHO）建议，对所有疑似或确诊感染2009年H1N1病毒且流感并发症风险增加的人群，进行经验性神经氨酸酶抑制剂治疗（51），美国疾病控制与预防中心（CDC）在2009年H1N1流感大流行期间及随后的2009-10流感季也提出了类似建议（28）。美国传染病学会（IDSA）建议，所有经实验室确认或高度疑似感染流感病毒且发生并发症风险较高的人群，若能在症状出现后48小时内开始治疗，均应接受治疗（105）。对于不愿进行经验性治疗的临床医生，应与这类患者讨论病情恶化的体征和症状，并安排通过电话或在诊所进行随访。应仔细考虑密切随访的各种方案。

临床医生应在流感季节关注地方、州和国家层面的建议，以确定最合适的治疗方法，并获取流行病毒的抗病毒耐药性特征更新（表3）。如果2007-2009年期间流行的对奥司他韦耐药的季节性甲型H1N1流感病毒株再次出现，或者神经氨酸酶抑制剂耐药性在流行的H3N2或2009年H1N1病毒株中变得更为常见，治疗选择可能会变得复杂。在大多数情况下，由于缺乏甲型流感病毒亚型分型和抗病毒耐药性检测手段，如果流行的流感病毒株对奥司他韦的耐药性变得更为普遍，确定最佳抗病毒治疗方案可能会面临额外挑战。

抗病毒治疗的益处可能在发病后尽早开始治疗时最为显著，而在发病后48小时内开始治疗的研究中，其获益证据最为充分。不过，对于任何确诊或疑似流感且需要住院的患者，即使发病已超过48小时，仍建议进行治疗（12,28,51,105）。流感患者极易发生细菌性肺炎等继发性细菌感染并发症。当怀疑患者同时感染流感时，对于社区获得性肺炎患者，建议采用抗菌治疗联合抗病毒治疗。抗生素治疗应针对与流感相关的常见细菌病原体，如肺炎链球菌、化脓性链球菌和金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，即MRSA），尤其是住院患者（158,159）。在流感季节，临床医生应将流感病毒感染视为任何需要住院的发热性呼吸道疾病的可能病因，并考虑进行流感检测和启动经验性抗病毒治疗（159）。

根据临床判断，对于病情不复杂、疑似或确诊流感的门诊患者，若能在发病后48小时内开始抗病毒治疗，即便其并非已知的重症或并发症高风险人群，也可考虑进行治疗。患流感后出现单纯发热症状的患者通常无需治疗，除非他们属于流感并发症高风险人群，但对这些患者尽早进行经验性抗病毒治疗可能也会有益处（例如缩短病程）。已开始恢复的流感患者无需启动治疗。治疗决策，尤其是涉及经验性治疗的决策，应参考社区内的流感活动情况。当社区流感活动水平较低时，对发热性呼吸道疾病进行经验性治疗，可能会导致大量非流感患者接受不必要的流感抗病毒药物治疗。此外，对于并非重症或并发症高风险人群且病情轻微、不复杂的患者，若在发病超过48小时后才开始治疗，获益的可能性较小。

疑似或确诊流感住院患者的治疗问题

重症流感患者（例如需要住院治疗的患者）的治疗面临诸多挑战。用于支持奥司他韦和扎那米韦获批的临床试验，主要是在既往健康、患有非复杂性疾病的门诊患者中开展的，因此特定抗病毒策略在治疗严重或危及生命的流感中的效果尚未得到证实。然而，一些较新的观察性研究报告称，在疑似或确诊流感住院患者发病后96小时内使用奥司他韦治疗，可降低出现严重结局的风险（12,23,27,65,150）。基于此，本报告中的建议不一定代表FDA批准的抗病毒产品用途，而是基于已发表的专家意见和观察性研究，且可能会随着研究性产品的研发状态以及流感的流行病学和病毒学特征的变化而发生改变。

建议住院患者尽早启动抗病毒治疗。不过，即便在发病超过48小时后才开始治疗，抗病毒治疗仍可能有助于降低住院患者的发病率和死亡率。观察性研究的数据表明，即使治疗延迟，抗病毒治疗对住院患者仍有益处（12、23、26-28、150）。对于重症患者而言，密切关注呼吸机和液体管理，以及预防和治疗继发性细菌性肺炎（如肺炎链球菌、化脓性链球菌和金黄色葡萄球菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）也至关重要（66、158-161）。

治疗方案可能需要根据临床情况进行调整。例如，对于病程较长的患者，是否需要将治疗方案延长至5天以上，应依据临床判断。目前尚无数据评估加大抗病毒药物剂量治疗重症流感（如需要入住重症监护室的病毒性肺炎）的效果，有一项研究表明，危重患者的肠道吸收情况良好（162）。不过，有人主张将奥司他韦的剂量加倍（例如成人每次150毫克，每日两次）作为治疗甲型（H5N1）流感重症患者的合适策略，有限的数据显示该剂量具有良好的耐受性（163），且可能有益（164）。

有限的数据表明，通过胃管给予奥司他韦可为部分感染2009年H1N1或H5N1的危重症患者带来全身吸收（162,165,166），这些发现或许也适用于其他流感病毒感染引发的重症病例。然而，胃潴留或出血可能会给这种给药途径带来问题，因为这可能会降低药物的吸收（165,167）。对于这类患者，肠外给药可能更合适，但目前尚无临床试验证明其益处更大，且没有任何肠外给药方式获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。需要通过临床试验来更好地了解最佳治疗方法，有意让患者参与实验性静脉抗病毒药物和联合抗病毒治疗临床试验的临床医生，应咨询美国国立卫生研究院（相关信息可在http://www.clinicaltrials.gov获取）。对于不符合临床试验入组条件的患者，在某些情况下，医生可能希望为其采用针对未获许可抗病毒药物的单患者紧急研究性新药（IND）方案。临床医生可联系研究主办方或制造商，探讨这种可能性并获取有关实施IND方案的信息；联系方式可在http://www.clinicaltrials.gov查询。

接受抗病毒药物治疗但对治疗无反应的患者，可能感染了对抗病毒药物耐药的流感病毒。已有报告显示，尤其是在感染2009年H1N1病毒且正在接受奥司他韦治疗的免疫功能低下患者中，会出现奥司他韦耐药性，有时在开始治疗后1周内就会出现（114，168-170）。对于免疫功能低下的患者，感染控制措施尤为重要，以降低奥司他韦耐药病毒的传播风险（104，105）。

可通过临床试验中的研究性新药（IND）或其他协议获得的肠外给药试验用产品包括帕拉米韦和扎那米韦。帕拉米韦是一种试验性神经氨酸酶抑制剂药物，在样本量较小的人体和动物研究中，据报道其对甲型和乙型流感病毒的活性存在差异（171,172）。有报道称，可经肠外给药的试验性扎那米韦制剂在甲型流感病毒实验性感染的攻击模型中，能降低感染的可能性（171,173）。静脉注射扎那米韦已在临床环境中成功应用（169,170）。对于高度疑似或确诊为奥司他韦耐药的2009年H1N1病毒感染的重症患者，推荐使用静脉注射扎那米韦进行抗病毒治疗（51,169,174）。

对于插管患者，无法使用扎那米韦圆盘吸入器。对于患有严重呼吸系统疾病的患者，向肺炎或肺外疾病患者的感染部位输送药物效果不佳也是一个问题（171）。一种未经许可的雾化剂型扎那米韦的有限实验性使用耐受性良好（175），但不建议使用圆盘吸入器中含有的许可粉末剂型的雾化制剂，因为已证实其会堵塞呼吸机管路（176）。

对具有大流行潜力的流感病毒的担忧、2009年甲型H1N1流感大流行的出现与广泛传播，以及重症患者可用治疗方案有限等情况，促使人们重新关注研发更多对流感病毒有效的抗病毒药物（171,177）。临床医生应警惕未来可能出现的新治疗方案和建议。此外，建议密切关注感染控制措施（104,105），特别是在收治免疫功能低下患者的医院区域。

暴露后化学预防的有效性

在随机、安慰剂对照试验中，奥司他韦和扎那米韦在家庭成员或其他密切接触者经实验室确认感染流感后，对接受化学预防的人群预防流感疾病均有效（扎那米韦：72%–82%；奥司他韦：68%–89%）（13,14,17,18,141,178,179）。神经氨酸酶抑制剂暴露后化学预防通常应仅用于近期与流感患者有密切接触者。可考虑进行抗病毒化学预防的人群包括流感疑似或确诊病例的家庭成员或其他密切接触者，这些接触者属于流感并发症高风险人群，但在暴露时未接种当时流行的流感病毒株疫苗（28,105）。未接种疫苗且在职业暴露时未使用足够个人防护装备的医护人员，也可能是化学预防的适用人群（28）。由于目前流行的甲型流感病毒株普遍存在耐药性，且乙型流感病毒本身就不敏感，金刚烷胺类药物在流感预防中的应用有限。接受抗病毒药物进行化学预防的人，即使临床疾病得到预防，仍可能感染流感病毒，并可能传播流感病毒（180,181）。已有报告显示，接受奥司他韦化学预防的人群中出现了由奥司他韦耐药的2009年H1N1病毒感染引起的疾病（115），还有一份关于小型社区聚集性病例的报告指出，在未接受奥司他韦治疗的健康人群中，可能发生人际传播（112）。

暴露后化学预防指征

临床判断和地方当局的建议是制定暴露后化学预防决策的重要因素。决定是否使用抗病毒药物进行化学预防时，应考虑暴露者发生流感并发症的风险、接触的类型和持续时间、地方或公共卫生当局的建议以及临床判断。一般而言，仅当能在最近一次暴露后的48小时内开始使用抗病毒药物时，才应对人群采用暴露后化学预防（28）。在抗病毒药物供应有限的地区，地方公共卫生当局可能会提供关于在并发症高风险人群中优先进行化学预防的额外指导。在某些情况下，美国疾病控制与预防中心（CDC）或地方公共卫生当局可能会建议将抗病毒药物资源主要用于治疗，而仅在特定的有限情况下使用抗病毒化学预防（28）。

在有流感疫苗的情况下，使用抗病毒药物进行化学预防不能替代流感疫苗接种。与抗病毒药物相关的不良事件通常较轻微且具有自限性（参见不良事件），但药物副作用可能导致发病，其危害可能超过抗病毒化学预防的潜在益处（182,183）。此外，滥用化学预防可能会增强病毒对抗病毒药物的耐药性（115,184），或者减少可用于治疗流感并发症高风险人群或重症患者的抗病毒药物供应（28）。

接受暴露后抗病毒化学预防的患者应被告知，化学预防可降低但不能消除流感风险，停用抗病毒药物后对流感的易感性会恢复，且在有条件的情况下建议接种流感疫苗。接受化学预防的患者一旦出现提示流感的发热性呼吸道疾病，应立即就医评估，因为患者在接受化学预防期间仍可能感染流感病毒，这可能表明感染了对所用抗病毒药物耐药的病毒。对于2009年H1N1型、甲型H3N2型或乙型流感病毒感染的抗病毒化学预防，推荐使用奥司他韦或扎那米韦（表1）。

在管理某些疑似接触过流感病毒的人群时，强调早期治疗是化学预防的一种替代方案（28）。对于有流感并发症风险因素、且是确诊或疑似病例的家庭成员或密切接触者，以及有职业暴露的医护人员，可向其告知流感的早期体征和症状，并建议其一旦出现临床体征或症状，立即联系医护人员进行评估和可能的早期治疗。医护人员应根据具体情况运用临床判断，确定对疾病的早期识别和治疗是否是合适的替代方案。在某些暴露情况下（例如，暴露者感染流感病毒后出现并发症的风险较高时），医护人员可能会为暴露患者开具流感抗病毒药物处方。医护人员可要求患者在出现流感体征或症状时联系自己，尽快获取抗病毒药物并开始治疗。还应向这些患者说明流感抗病毒药物的不良事件，并告知他们在停用抗病毒药物后仍有可能感染流感病毒。

暴露前化学预防

在流感病毒活动期间对服用抗病毒药物的健康成人开展的社区研究中，奥司他韦和扎那米韦在预防发热性、实验室确诊的流感疾病方面具有相似的 efficacy（扎那米韦：84%；奥司他韦：82%）（13,17）。研究还表明，在机构环境中的患者中，这些药物对预防流感有效（179,185–187）。例如，一项针对养老院居民进行的为期6周的奥司他韦化学预防研究显示，流感疾病减少了92%（185）。一项在流感并发症高风险社区居民（中位年龄：60岁）中开展的为期4周的研究表明，扎那米韦在预防有症状的实验室确诊流感方面的有效性为83%（188）。抗病毒药物在预防严重免疫功能低下人群感染流感方面的 efficacy尚不明确。在干细胞移植病房进行的一项小型非随机研究表明，奥司他韦可以防止流感病毒感染患者进展为肺炎，因此通过化学预防可能实现对重症疾病的预防（189）。

使用暴露前化学预防时，必须在可能发生暴露的整个期间持续给药。长期使用相关的不良事件尚不明确（181），而且长期使用抗病毒药物可能会导致对抗病毒药物产生耐药性。因此，暴露前抗病毒化学预防仅应用于流感相关并发症风险极高的人群（例如，严重免疫抑制患者），这些人在存在高暴露风险期间无法通过其他方式得到保护。若担心抗病毒药物可能出现短缺，美国疾病控制与预防中心（CDC）或其他卫生部门可能会建议优先治疗并发症风险较高或患有严重流感的人群。

化学预防的持续时间

暴露后化学预防通常在最近一次已知接触确诊流感的密切接触者后总共不超过10天内进行（105）。在确定流感抗病毒药物用于化学预防的给药时间和持续时间时，应考虑依从性和不良事件的可能性。因胃肠道不良事件而未能完成奥司他韦化学预防疗程的情况很常见，这可能会导致抗病毒耐药性。在一项研究中，开始使用奥司他韦进行化学预防的31名小学生中，只有15名（48%）完成了整个疗程；54名中学生中，有41名（76%）完成了整个疗程。胃肠道不良事件（如恶心和胃部不适）被列为在推荐疗程完成前停药的最常见原因（190）。

基于社区中潜在暴露情况的暴露前化学预防持续时间，取决于社区流感活动的持续时间。扎那米韦长达28天、奥司他韦长达42天的用药方案耐受性良好，但目前尚无关于持续时间超过6周的用药方案的公开数据（181）。要使暴露前化学预防达到最大效果，在社区流感活动期间必须每天服药。在社区流感广泛传播且流感疫苗供应有限或无法获得的时期，例如2009年甲型H1N1流感大流行期间，由于担心抗病毒药物的供应、长期使用的需求以及可能出现的不良事件和抗病毒耐药性的产生，暴露前化学预防的作用非常有限。

若奥司他韦耐药病毒株流行时使用抗病毒药物的注意事项

在2008–09年流感季，流行的季节性甲型H1N1流感病毒株中出现的奥司他韦耐药性对临床实践产生了影响，具体表现为：1）给流感治疗和化学预防中抗病毒药物的选择带来了挑战；2）让临床医生有了更多理由对患者进行流感病毒感染检测，并在评估急性呼吸道疾病患者时参考现有的流感病毒监测数据。不过，自2009年9月起，几乎所有（99%）流行的甲型和乙型流感病毒都对奥司他韦敏感（2009年起，美国已未再检测到季节性甲型H1N1流感病毒）（191）。关于抗病毒治疗方案的信息已根据流感诊断检测结果进行了概述（表3）。临床环境中通常无法开展流感病毒抗病毒耐药性检测，而且许多机构也无法获取甲型流感病毒亚型信息。美国疾病控制与预防中心（CDC）每周会提供全国层面的流感病毒监测更新（可在http://www.cdc.gov/flu/weekly/fluactivity.htm查看）。如果奥司他韦耐药病毒未流行，流感的抗病毒治疗应选用奥司他韦或扎那米韦。然而，流感病毒的抗病毒耐药性很可能会持续发生变化，临床医生应密切关注抗病毒治疗指南的更新。

抗病毒药物供应有限时使用抗病毒药物的注意事项

在大规模疾病爆发或大流行期间，抗病毒药物的需求可能会超过可用供应量。当抗病毒药物供应有限时，关于抗病毒治疗和化学预防的建议可能会根据疾病发病率、病情严重程度以及流感相关并发症的发生可能性而有所不同。可能需要合理调配抗病毒药物供应，优先用于那些并发症或重症风险较高的人群。在大规模疾病爆发或大流行期间，应获取美国疾病控制与预防中心（CDC）和地方公共卫生官员发布的关于抗病毒药物使用的最新指南信息，并且应尽可能将药物留给重症患者或并发症风险较高的患者使用。

机构内流感暴发的控制

在收容流感并发症高风险患者的机构中，使用抗病毒药物进行流感的治疗和化学预防是控制流感暴发的关键组成部分。除抗病毒药物外，其他暴发控制措施包括采取飞沫和接触预防措施、将确诊或疑似流感患者分组隔离、为未接种疫苗的工作人员和患者重新提供流感疫苗（如有）、限制工作人员在病房或建筑物之间流动，以及限制患病工作人员或访客与患者的接触（105,192-194）。当抗病毒药物与其他感染控制措施结合使用时，金刚烷类药物和神经氨酸酶抑制剂均已成功用于控制由易感菌株引起的暴发（104,105,192-197）。

若已知引发疫情的流感病毒类型，应为化学预防的候选人群提供最可能对该病毒有效的药物。在机构爆发疫情期间，应从患者身上采集呼吸道标本并送去检测，以确定与疫情相关的甲型流感病毒的类型或亚型，从而为抗病毒治疗决策提供指导。因可能接触过经实验室确认感染2009年H1N1型、甲型H3N2型流感或乙型流感患者而需要进行化学预防的人群，应使用奥司他韦或扎那米韦。当需要对接触过疑似对奥司他韦耐药的流感病毒株的人群进行化学预防时，应使用扎那米韦（108）。

当需要进行化学预防时，应尽早开始使用神经氨酸酶抑制剂药物，以减少病毒传播（105）。在这种情况下，预先获得医生的处方，或制定在短时间内获取抗病毒药物处方的计划，能大幅加快抗病毒药物的给药速度。应从患者身上采集标本进行流感分型、甲型流感病毒亚型分型或病毒培养，以评估抗病毒耐药性，并为疫情病因提供数据。所有符合条件的居民都应接受化学预防，无论他们在前一年秋季是否接种过流感疫苗，且化学预防至少应持续2周。如果监测显示新病例持续出现，化学预防应持续至最后一名患者发病后约10天（105）。在机构暴发疫情期间，也可向未接种疫苗且为高并发症风险人群提供护理的工作人员提供化学预防。如果有迹象表明疫情是由与疫苗匹配度不高的流感病毒株引起的，则应考虑对所有员工进行化学预防，无论其流感疫苗接种状态如何。此类迹象可能包括：多名已接种疫苗且本应对疫苗有应答的人被证实发生突破性流感病毒感染；研究表明疫苗有效性较低；或周围社区存在疫苗中未包含的病毒株的疑似索引病例传播。

为限制抗病毒药物耐药性流感病毒在机构暴发期间的潜在传播，无论是在慢性或急性护理机构还是其他封闭场所，都应采取措施减少接受抗病毒药物治疗者与其他人（包括接受化学预防者）之间的接触。美国传染病学会（IDSA）最近发布的指南总结了机构环境中流感暴发的预防和管理措施（105）。

剂量

推荐剂量因年龄组、预期用途（化学预防或治疗）和医疗状况而异（表1）。

抗病毒治疗的持续时间

推荐的治疗时长为5天（105,116,156）。病情严重的住院患者或免疫功能低下者可能需要更长的治疗方案。关于使用抗病毒药物治疗流感的更多临床指南已发布，其中包含了关于治疗问题的更多细节（51,105,198）。

成人

扎那米韦。扎那米韦已获美国食品药品监督管理局批准，用于治疗成人由甲型或乙型流感病毒引起的非复杂性急性疾病，以及成人流感的化学预防。不建议有基础气道疾病（如哮喘或慢性阻塞性肺疾病）的患者使用扎那米韦（156）。扎那米韦通过吸入装置给药，每次吸入剂量为5毫克泡罩剂。治疗流感时，扎那米韦的推荐剂量为每日两次（间隔约12小时），每次吸入2次（每次吸入1个5毫克泡罩剂，总剂量为10毫克）。用于化学预防时，扎那米韦的剂量为每日1次，每次10毫克（吸入2次）。

奥司他韦。奥司他韦已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗成人由甲型或乙型流感病毒引起的无并发症急性疾病，以及成人流感的化学预防（116）。奥司他韦有30毫克、45毫克和75毫克的胶囊剂及口服混悬液可供选择。剂量和用药方案建议详见（表1）。

儿童

扎那米韦。扎那米韦已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗7岁及以上儿童的流感。扎那米韦还被批准用于5岁及以上儿童的流感化学预防。儿童的治疗和化学预防剂量及频率与成人相同。

奥司他韦。奥司他韦已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗和化学预防1岁及以上儿童的流感（116）。推荐的治疗剂量因儿童体重而异：体重≤15千克的儿童，每日两次，每次30毫克；体重＞15千克至23千克的儿童，每日两次，每次45毫克；体重＞23千克至40千克的儿童，每日两次，每次60毫克；体重＞40千克的儿童，每日两次，每次75毫克（表1）（116）。每个体重组的化学预防剂量相同，但给药频率为每日一次，而非每日两次（表1）（116）。

1岁以下儿童因流感病毒感染出现并发症的风险更高，但目前美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准抗病毒药物用于1岁以下儿童。在2009年甲型H1N1流感大流行期间，基于极为有限的药代动力学数据，制定了1岁以下儿童使用奥司他韦的剂量建议。2009年甲型H1N1流感大流行期间针对该适应症发布的紧急使用授权（EUA）已于2010年6月23日到期（199），但关于1岁以下儿童用药剂量的建议仍可获取（28,51,200,201）。美国疾病控制与预防中心（CDC）建议，临床医生治疗3-11月龄儿童时，治疗剂量为每次3毫克/千克，每日两次；化学预防剂量为每次3毫克/千克，每日一次（表4）。3月龄以下婴儿的治疗推荐剂量为每次3毫克/千克，每日两次。然而，不建议对3月龄以下婴儿进行化学预防，除非判定暴露情况极为严重，因为缺乏奥司他韦在该年龄组使用的数据。世界卫生组织（WHO）随后建议，针对疑似或确诊流感的14日龄以下儿童，治疗剂量为每日一次，每次3毫克/千克（51,201）。对于未接受常规口服喂养或肾功能显著下降的婴儿，应考虑使用较低剂量（201）。考虑给婴儿使用奥司他韦的临床医生应查阅CDC网站获取治疗建议，因为若有新的数据出现，这些建议可能会被修订。

人们认为基于体重的足月儿给药建议并不适用于早产儿（即可能导致血浆浓度过高），由于早产儿肾功能不成熟，其奥司他韦的清除速度可能较慢（200–202）。来自一小群早产儿的非常有限的数据表明，早产儿每日两次给予1mg/kg奥司他韦时的奥司他韦浓度，与足月儿接受推荐治疗剂量（每日两次3mg/kg）时观察到的浓度相似。观察到的药物浓度在早产儿中差异很大。这些数据不足以推荐早产儿使用奥司他韦的具体剂量（202）。观察到的药物浓度在早产儿中差异很大。这些数据不足以推荐早产儿使用奥司他韦的具体剂量（200–202）。

金刚烷胺。由于流行的甲型流感病毒株存在耐药性，不建议将金刚烷胺用于甲型流感的抗病毒治疗或化学预防。金刚烷胺已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于1岁及以上成人和儿童甲型流感病毒感染的治疗和化学预防。1岁以下儿童使用金刚烷胺的情况尚未得到充分评估。FDA批准的1-9岁儿童治疗和化学预防剂量为每日4.4-8.8毫克/千克，每日不超过150毫克。尽管需要进一步研究以确定1-9岁儿童的最佳剂量，但医生应考虑仅开具每日5毫克/千克（每日不超过150毫克）的剂量，以降低中毒风险。10岁及以上儿童的批准剂量为每日200毫克（每次100毫克，每日两次）；对于体重<40千克的儿童，无论年龄大小，建议开具每日5毫克/千克的剂量（203）。

金刚乙胺。由于流行的甲型流感病毒株存在耐药性，不建议将金刚乙胺用于甲型流感的抗病毒治疗或化学预防。金刚乙胺已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于1岁及以上儿童甲型流感病毒感染的化学预防，以及成人甲型流感病毒感染的治疗和化学预防。尽管金刚乙胺仅被批准用于儿童甲型流感的化学预防，但某些流感管理方面的专家认为它适用于儿童的治疗（203）。对于1岁以下儿童使用金刚乙胺的情况，尚未进行充分评估。1-9岁儿童使用金刚乙胺时，应分1次或2次给药，剂量为每日5毫克/千克，每日不超过150毫克。10岁及以上儿童的批准剂量为每日200毫克（每次100毫克，每日两次）；然而，对于体重不足40千克的儿童，无论年龄大小，建议按每日5毫克/千克给药（204）。

儿童对症缓解药物的使用

不应给任何疑似流感且年龄≤18岁的人服用阿司匹林或含阿司匹林的产品（如次水杨酸铋[碱式水杨酸铋]），因为存在患瑞氏综合征的风险。为缓解发热，建议使用其他退热药物（如对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药）。4岁以下儿童在未先咨询医疗服务提供者的情况下，不应服用非处方感冒药（205）。

65岁及以上人群

奥司他韦和扎那米韦。不建议仅根据年龄减少奥司他韦或扎那米韦的剂量（116,156）。

金刚烷胺。由于流行的甲型流感病毒株存在耐药性，目前不建议将金刚烷胺用于甲型流感的抗病毒治疗或化学预防。对于65岁及以上人群，用于对金刚烷胺敏感的甲型流感病毒的化学预防或治疗时，金刚烷胺的每日剂量不应超过100毫克，因为肾功能会随着年龄增长而下降。对于某些老年人群，剂量应进一步减少（206,207）。

金刚乙胺。由于流行的甲型流感病毒株存在耐药性，不建议将金刚乙胺用于甲型流感的抗病毒治疗或化学预防。在老年人中，每日服用100毫克金刚乙胺的人群，其中枢神经系统（CNS）副作用的发生率和严重程度，显著低于根据估计的肾功能调整剂量服用金刚烷胺的人群（204）。然而，当金刚乙胺的给药剂量为每日200毫克时，慢性疾病老年患者的中枢神经系统和胃肠道症状发生率更高，其血清药物浓度也是健康年轻人的2至4倍（204,205,208）。

对于65岁及以上人群中对金刚乙胺敏感的甲型流感病毒的化学预防，推荐剂量为100毫克/天。对于社区中老年人群中对金刚烷胺敏感的甲型流感病毒感染的治疗，若他们服用200毫克/天的剂量时出现副作用，应考虑将剂量减至100毫克/天。对于老年疗养院居民的治疗，金刚乙胺的剂量应减至100毫克/天（204）。

孕妇

已确认或疑似感染流感的孕妇建议接受抗病毒治疗，并使用对乙酰氨基酚退烧（209）。妊娠不应被视为使用奥司他韦或扎那米韦的禁忌症。已知孕妇感染季节性流感病毒后出现并发症的风险更高（210,211），且在过去的大流行期间有报告显示孕妇会患上重症（209,212,213）。多项研究表明，孕妇感染2009年H1N1病毒后出现流感并发症的风险更高（12,24,25,68）。

奥司他韦、扎那米韦、金刚乙胺和金刚烷胺均为“妊娠C类”药物，这表明临床研究数据不足以评估这些药物对孕妇的安全性（116,156）。尽管有少数服用这些药物的孕妇偶尔报告过不良事件，但尚未证实这些药物的使用与这些不良事件之间存在因果关系（214,215）。此外，发热可能会导致不良的胎儿结局，而退烧——无论是直接使用退烧药，还是间接通过抗病毒药物缩短症状持续时间和减轻症状严重程度——都可能降低这种风险（209）。一项回顾性队列研究发现，没有证据表明妊娠期使用奥司他韦与多种不良事件存在关联，包括早产、胎膜早破、母亲或新生儿住院时间延长、畸形或胎儿体重异常等（214）。

奥司他韦是孕妇治疗的首选药物。有些医疗服务提供者可能更倾向于使用扎那米韦，因为其全身吸收有限；然而，由于扎那米韦是通过吸入方式给药，可能会引发呼吸系统并发症，这一点需要考虑，尤其是对于有呼吸问题风险的孕妇（209）。建议孕妇使用与非孕妇相同的抗病毒药物剂量（106）。

与其他流感相关并发症高风险人群一样，对疑似或确诊流感病毒感染的孕妇，应在发病后尽早开始治疗。不应因等待诊断检测结果而延误治疗（28,51）。

肾功能受损者

扎那米韦。关于扎那米韦在肾功能受损患者中的安全性和有效性，现有数据有限。在接受单次静脉注射扎那米韦的肾衰竭患者中，有报告显示其肾脏清除率下降、半衰期延长，且扎那米韦的全身暴露量增加（116）。然而，少数健康志愿者在接受高剂量静脉注射扎那米韦后，对扎那米韦的全身水平耐受良好，该水平显著高于按推荐剂量经口腔吸入扎那米韦所产生的水平（173,214）。基于这些考虑，制造商建议，对于肾功能轻至中度或重度受损的患者，在为期5天的吸入扎那米韦治疗过程中无需调整剂量（156）。

奥司他韦。奥司他韦的活性代谢产物奥司他韦羧酸盐的血清浓度会随着肾功能下降而升高（116）。对于肌酐清除率为10–30毫升/分钟的患者，建议将奥司他韦的治疗剂量减至每日一次75毫克，化学预防剂量减至隔日一次75毫克（116,216）。已针对接受常规肾透析治疗的患者提出了治疗或化学预防的给药建议，但这些建议基于有限的药代动力学数据（217,218）。

金刚烷胺。用于治疗对金刚烷胺敏感的甲型流感病毒感染时，对于肌酐清除率<50毫升/分钟的患者，建议减少剂量。基于肌酐清除率的金刚烷胺剂量指南见药品说明书。由于基于肌酐清除率推荐的剂量可能仅为特定患者最佳剂量的近似值，因此应仔细观察这些患者的不良反应。如有必要，由于副作用，可能需要进一步减少剂量或停药。血液透析对金刚烷胺的清除作用微乎其微（219）。

金刚乙胺。用于治疗对金刚乙胺敏感的甲型流感病毒感染时，对于肌酐清除率＜10毫升/分钟的患者，建议将剂量减至100毫克/天。由于金刚乙胺及其代谢物可能会在体内蓄积，任何程度肾功能不全的患者（包括老年人）都应监测不良反应，必要时应减少剂量或停用该药。血液透析对金刚乙胺的清除作用微乎其微（204）。

肝病患者

扎那米韦和奥司他韦。尚未在肝病患者中研究扎那米韦或奥司他韦的使用情况。

金刚烷胺。在肝病患者中，未观察到金刚烷胺不良反应增加的情况。已有报告显示，接受金刚烷胺治疗的患者中出现过罕见的肝酶可逆性升高案例，但该药物与这类变化之间的特定关联尚未确立（220）。

金刚乙胺。对于严重肝功能不全的患者，建议将剂量减至每日100毫克（204）。

癫痫患者

扎那米韦和奥司他韦。在扎那米韦和奥司他韦的上市后使用过程中，已有癫痫发作事件的报告（115,156），不过尚无流行病学研究表明使用扎那米韦或奥司他韦会增加癫痫发作的风险。

金刚烷胺。据报道，有癫痫病史的患者在接受金刚烷胺治疗后，癫痫发作的发生率有所上升（221）。有癫痫病史的患者在服用金刚烷胺时，应密切观察其癫痫发作活动是否可能加剧。

金刚乙胺。有报告显示，有癫痫病史且未接受抗惊厥药物治疗的患者在服用金刚乙胺期间出现癫痫发作（或类癫痫发作活动）（208）。金刚乙胺在多大程度上可能增加癫痫患者的癫痫发作发生率，目前尚未得到充分评估。

免疫抑制人群

最近的一项回顾性病例对照研究表明，在控制某居住设施内造血干细胞移植受者的流感暴发期间使用奥司他韦是安全且耐受性良好的（222）。

不良事件

在考虑使用流感抗病毒药物时（即抗病毒药物的选择、剂量和治疗持续时间），临床医生必须考虑患者的年龄、体重和肾功能（表1）、是否存在其他疾病、使用指征（即化学预防或治疗）以及与其他药物相互作用的可能性。

扎那米韦

关于扎那米韦在患有基础呼吸系统疾病或急性流感并发症患者中的安全性或有效性，目前可获得的数据有限，且扎那米韦仅被批准用于无基础呼吸系统或心脏疾病的人群（156）。在一项针对哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者的扎那米韦治疗流感样疾病的研究中，研究药物在使用β2受体激动剂后给药，13%接受扎那米韦的患者和14%接受吸入性安慰剂（仅含乳糖粉末载体）的患者在治疗后1秒用力呼气容积（FEV1）下降超过20%（156,223）。然而，在一项针对无流感样疾病的轻中度哮喘患者的I期研究中，13名患者中有1名在使用扎那米韦后出现支气管痉挛（156）。此外，在上市后监测中，已有吸入扎那米韦后呼吸功能恶化的病例报告。由于存在严重不良事件的风险，且尚未在该人群中证实其有效性，不建议将扎那米韦用于有基础肺部疾病患者的治疗（156）。上市后监测中还报告了包括口咽或面部水肿在内的过敏反应（156,223）。

在针对无并发症流感患者的临床治疗研究中，接受吸入式扎那米韦治疗的患者与接受吸入式安慰剂（即单纯乳糖粉末载体）治疗的患者，其不良事件发生率相似（15,16,142）。两组报告的最常见不良事件包括腹泻、恶心、鼻窦炎、鼻部体征和症状、支气管炎、咳嗽、头痛、头晕以及耳、鼻、喉感染。在合并的临床治疗研究中，每种症状的报告率均低于5%（156）。扎那米韦不会影响机体对三价灭活疫苗的免疫应答（224）。

奥司他韦

在接受奥司他韦治疗的成人中，恶心和呕吐的报告频率更高（仅恶心：约10%；呕吐：约9%），高于接受安慰剂的人群（仅恶心：约6%；呕吐：约3%）（91,111,188）。在接受奥司他韦治疗的儿童中，14%出现呕吐，而接受安慰剂的儿童中这一比例为8.5%。总体而言，1%的人因这种副作用停用了该药物（21），在奥司他韦的临床治疗试验中，有少数成人因这些症状停止治疗（116）。在奥司他韦化学预防的研究中，报告的不良事件类型和发生率与之相似（116）。若与食物同服，奥司他韦引起的恶心和呕吐可能会减轻（116）。根据几项针对2009年H1N1流感在学校爆发的公共卫生应对报告，自我报告的恶心和呕吐比临床研究中报告的更为常见，这可能会降低儿童对推荐治疗或化学预防方案的依从性（155,189,190）。目前尚无已发表的研究评估奥司他韦是否会影响对三价灭活流感疫苗的免疫应答。

上市后有报告显示，服用奥司他韦的人群出现过短暂性神经精神事件（自伤或谵妄），其中大部分报告来自日本的青少年和成年人（225）。最近的几项分析和综述发现，奥司他韦与神经精神事件风险增加无关（226,227）。美国食品药品监督管理局建议，接受奥司他韦治疗的患者应被密切监测是否有异常行为（116）。

关于奥司他韦治疗1岁以下儿童季节性流感的安全性数据有限，但这些数据并未显示出任何与年龄相关的安全性问题，不过必须谨慎关注给药剂量（200,228–230）。医疗服务提供者在考虑给婴儿使用奥司他韦时，应意识到其安全性和给药剂量方面的数据有限，并仔细监测婴儿是否出现不良事件。临床医生和药师应密切关注幼儿可能出现的给药错误（231）。

抗病毒药物给药后不良事件的报告

医疗保健专业人员应将使用抗病毒药物后发生的任何严重不良事件及时报告给MedWatch，这是美国食品药品监督管理局（FDA）的药物不良事件报告项目。严重不良事件被定义为涉及住院、死亡、危及生命的疾病、残疾或某些其他具有重要医学意义的状况的医疗事件。任何在用药后发生的严重不良事件都应报告给FDA，网址为http://www.fda.gov/medwatch/report/hcp.htm。

药物相互作用

关于扎那米韦与其他药物相互作用的临床数据有限。目前尚无已知的药物相互作用报告，且根据体外研究和动物研究数据，也未预测到具有临床意义的严重药物相互作用（116,232）。

关于奥司他韦与其他药物相互作用的临床数据有限。由于奥司他韦和奥司他韦羧酸盐通过肾小球滤过和经阴离子途径的肾小管分泌从尿液中排出，因此存在与经该途径排出的其他药物发生相互作用的可能性。例如，奥司他韦与丙磺舒联合用药时，奥司他韦羧酸盐的清除率降低约50%，相应地，奥司他韦羧酸盐的血浆水平约升高两倍（163）。

目前尚无已发表的临床试验数据涉及不同类别流感抗病毒药物联合使用的安全性或有效性。最近的一项研究表明，奥司他韦联合扎那米韦的疗效不如单独使用其中任何一种药物的单药治疗（233）。医疗服务提供者应查阅药品说明书，以获取有关潜在药物相互作用的更详细信息（可在http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/informationbydrugclass/ucm100228.htm获取）。

紧急使用授权

获得许可的疫苗和药物，或经过批准的疗法及医疗设备可用于治疗、预防或缓解疾病。如果发现新出现的公共卫生威胁，且尚无获得许可或批准的产品可应对，那么2004年《生物盾牌计划法案》授权美国食品药品监督管理局局长签发紧急使用授权（EUA），以便能迅速采取适当的应对措施（例如，分发未获许可的抗病毒药物），从而保护美国民众的安全。具体而言，这些应对措施可助力诊断、治疗或预防严重或危及生命的疾病，或是由化学、生物或放射制剂引发的病症，且针对这些病症，不存在足够的、已获批准的或可获取的替代方案。美国疾病控制与预防中心（CDC）联合美国国立卫生研究院（NIH），就紧急使用授权申请的适当性向美国食品药品监督管理局局长提供专家咨询，并为战略国家储备（SNS） formulary中存储产品的分发提供支持（234）。在2009年甲型H1N1流感大流行期间有效的紧急使用授权已失效，因为相关紧急状态已不再存在。

补充信息

每年，美国免疫实践咨询委员会（ACIP）都会提供有关流感预防和控制的一般性年度更新信息。以下是关于流感抗病毒治疗的补充指南，以及其他与特定人群（如免疫功能低下者、医护人员、住院患者、孕妇、儿童和旅行者）流感防控相关的报告：

• 美国疾病控制与预防中心（CDC）。《2003年预防医疗相关肺炎指南：美国疾病控制与预防中心及医疗感染控制实践咨询委员会的建议》。《发病率和死亡率周报》2003；53（第RR-3号）。
• 美国疾病控制与预防中心（CDC）。医疗机构季节性流感的预防策略。可访问：http://www.cdc.gov/flu/professionals/infectioncontrol/healthcaresettings.htm。
• 美国妇产科医师学会。ACOG 第 468 号委员会意见：妊娠期流感疫苗接种。《妇产科》2010；116：1006–7.
• 美国儿科学会传染病委员会。政策声明——2010-2011年儿童流感预防和控制建议。可在http://pediatrics.aappublications.org/cgi/reprint/peds.2010-2216v1获取。
• 美国食品药品监督管理局。流感抗病毒药物及相关信息。可访问：http://www.fda.gov/cder/drug/antivirals/influenza/default.htm。
• 美国食品药品监督管理局。具有治疗等效性评估的已批准药品。可在http://www.fda.gov/cder/orange/obannual.pdf 获取。
• 美国国立卫生研究院。在美国及全球开展的由联邦和私人资助的临床试验注册库。可访问http://clinicaltrials.gov。
• 哈珀SA、布拉德利JS、恩隆德JA等人。成人和儿童季节性流感——诊断、治疗、化学预防及机构暴发管理：美国传染病学会临床实践指南。《临床传染病》2009；48：1003-32。可查阅于http://www.journals.uchicago.edu/doi/pdf/10.1086/598513。
• 世界卫生组织。《2009年甲型H1N1流感及其他流感病毒的药物管理世卫组织指南》。可在http://www.who.int/csr/resources/publications/swineflu/h1n1_guidelines_pharmaceutical_mngt.pdf 获取。

致谢

本报告的撰写得到了美国疾病控制与预防中心（CDC）免疫和呼吸道疾病国家中心流感科的卡罗琳·布里奇斯医学博士、阿曼达·宗格龙，以及该中心主任办公室的贝丝·贝尔医学博士的协助。

表1. 流感抗病毒药物的推荐剂量和给药方案*（用于治疗†和化学预防§）

表2. 2010年12月全球流感病毒的抗病毒耐药性总结*

方框. 流感抗病毒治疗建议摘要

表3. 利用实验室检测结果和病毒监测数据选择抗病毒治疗的建议*

表4. 1岁以下儿童使用奥司他韦进行治疗或化学预防的剂量建议*