自行采集阴道标本用于人乳头瘤病毒检测及筛查退出指南：美国癌症协会宫颈癌筛查指南更新

介绍

过去 50 年间，美国宫颈癌的发病率和死亡率显著下降，这主要归功于 20 世纪中期开始的筛查措施的广泛应用。 ¹ 筛查可以发现宫颈癌前病变，需要进行治疗以预防癌症；据估计，美国每年约有 20 万女性需要接受宫颈癌前病变的治疗。 ^2,3 然而，由于各种原因（主要与未遵守筛查建议有关），预计到 2025 年，美国将有 13360 例浸润性宫颈癌确诊病例，并有 4320 例宫颈癌死亡病例。 ¹

美国癌症协会 (ACS) ⁴ 和其他组织 ⁵ 的宫颈癌筛查建议随着时间推移而不断变化，这主要得益于人们对宫颈癌自然病程的认识不断加深、高危型人乳头瘤病毒 (HPV) 感染的作用日益凸显以及筛查技术的进步 ⁶ 。尽管细胞学检查（巴氏涂片检查）在降低宫颈癌发病率和死亡率方面卓有成效，但 HPV 检测已成为一种灵敏度更高、阴性结果后更能有效预防癌症的方法，无论作为细胞学检查的联合检测还是单独检测 ^7,8 。在美国和全球的指南中，HPV 初筛（即单独 HPV 检测）已被推荐为首选筛查策略 ^4,9,10 。

美国癌症协会 (ACS) 在 2002 年的指南更新中首次推荐将 HPV 检测用于宫颈癌筛查，并初步建议在获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准后，每 3 年进行一次联合检测。 ¹¹ 2003 年，FDA 批准 HPV 检测与细胞学检查联合使用（联合检测）后，ACS 确认每 3 年进行一次联合检测是 30 岁及以上女性宫颈癌筛查的一种选择。 ¹² 2012 年，ACS 指南更新推荐每 5 年进行一次联合检测作为首选筛查策略。 ¹³ 在 2020 年的指南更新中，ACS 推荐从 25 岁开始，每 5 年进行一次 HPV 初筛作为首选策略。 ⁴ 2020 年的更新未包含关于使用自采阴道标本进行筛查的建议，因为该技术尚未获得 FDA 批准；因此，无法支持在研究之外使用该技术的建议。然而，2020 年指南的作者指出，“我们预计，一旦监管和临床前提条件到位，并且支持性证据不断积累，自取样将在宫颈癌筛查中发挥越来越重要的作用。” ⁴

美国癌症协会 (ACS) 的宫颈癌筛查指南仅包含经 FDA 批准的 HPV 检测方法和采集装置的组合。ACS 不为任何特定制造商或产品背书。2024 年和 2025 年，FDA 批准了新的阴道标本自采集方案用于 HPV 检测，这标志着宫颈癌筛查的可及性取得了显著进步。2024 年 5 月，FDA 扩大了两种主要 HPV 检测方法——Onclarity HPV 检测（贝克顿·迪金森公司）和 cobas HPV 检测（罗氏分子系统公司）——的批准范围，将医疗机构采集的阴道标本纳入其中，此前已批准由临床医生采集的宫颈标本。 ¹⁴ 这种方法允许个人在任何临床环境中自行采集样本进行宫颈癌筛查，而无需进行窥阴器检查。截至本文发布之时，FDA 批准的使用仅限于以下 HPV 检测和采集装置组合：罗氏 cobas HPV 检测搭配 FLOQSwab（COPAN Diagnostics Inc.）或 Evalyn Brush（Rovers Medical Devices）采集装置；BD Onclarity HPV 检测搭配 FLOQSwab 采集装置； 或雅培 Alinity m 检测搭配 Evalyn Brush 或 Qvintip 拭子（simpli-COLLECT 套装的一部分） 。此外，FDA 还批准了一种家用自采集套装（Teal Wand；Teal Health） ^， 可在专有的远程医疗初级保健网络中与罗氏 cobas HPV 检测配合使用。 ^15-17

持久共识宫颈癌筛查和管理指南委员会（以下简称“ 持久指南委员会 ”）的成立旨在评估新获批准的宫颈癌筛查和管理技术，并就其临床应用提出建议。 ¹⁸ 该委员会由来自 19 个国家组织的成员组成，其中包括美国癌症协会（ACS）。2025 年，持久指南委员会发布了关于使用自采集阴道标本进行 HPV 检测的建议，该建议采用美国食品药品监督管理局（FDA）批准的检测方法，用于美国宫颈癌的筛查和管理。 ¹⁹ 下文将介绍美国癌症协会指南制定小组（GDG）对持久指南委员会关于使用自采集阴道标本进行 HPV 检测的建议的评估和认可，该评估和认可旨在将使用自采集阴道标本进行宫颈癌筛查纳入 2020 年美国癌症协会指南建议。鉴于许多女性在 65 岁之前或之后停止宫颈癌筛查，且未达到退出标准，GDG 还对其 2020 年指南建议进行了修订，提出了新的退出标准，这些标准应在停止筛查之前得到满足。

宫颈癌筛查和筛查退出建议仅适用于平均风险人群。就宫颈癌筛查而言，平均风险人群是指符合表 1 所列标准的人群。 ²⁰ 针对平均风险人群的建议不适用于因既往检查结果异常或宫颈癌前病变而接受监测的人群；不适用于有宫颈癌病史的人群；不适用于因实体器官或干细胞移植、人类免疫缺陷病毒感染或其他原因导致的免疫抑制而宫颈癌风险增加的人群；也不适用于子宫内暴露于己烯雌酚的人群。这些人群的管理方案概述于表 2。 ^56-61

方法

讨论

宫颈癌是一种高度可预防的疾病，尽管 2013 年至 2022 年间，宫颈癌新发病例的年龄调整率一直保持稳定，但近期的趋势显示，某些人群亚组的发病率出现了令人担忧的上升。 ^52,53 这部分归因于筛查和随访不足，包括近年来筛查参与率的显著下降。 ^54,55 近期报告显示，自 2021 年以来，宫颈癌的最新筛查率有所下降，值得注意的是，在疫情后时期并未出现反弹，且 2023 年的数据表明，这一下降趋势仍在持续。 ⁵⁵ 宫颈癌的发病率和死亡率在服务不足的人群中显著更高，包括居住在农村或医疗服务不足地区的人群、少数族裔群体以及社会经济地位较低的人群。 ^56-61

HPV 检测的自采集样本是一种很有前景的策略，有助于改善筛查方面的差异，使更多需要筛查的人群受益。一项关于自采集样本的研究指出，在美国，筛查不足的患者群体中，筛查率翻了一番。 ⁴⁰ 自采集样本可以克服与患者（例如，不适感、文化因素）、临床医生（例如，一些初级保健医生不进行盆腔检查）和医疗系统（例如，预约困难）相关的筛查障碍。目前，对于自采集阴道样本 HPV 检测结果为阴性的人群，建议 3 年后进行复检。建议 3 年复检而非 5 年复检，可以提供一定的安全裕度，以便积累更多关于 HPV 自采集样本在美国实际应用中的数据，届时可以重新评估筛查间隔。 ¹⁹

除了自行采集阴道标本进行 HPV 检测的潜在益处外，自行采集也引发了一些重要的实施问题，例如资格认定、患者就诊流程和系统容量等方面的沟通。目前针对高危人群（包括免疫抑制患者）的指南（见表 2 ）建议同时进行 HPV 检测和细胞学检查；而自行采集的阴道标本无法进行细胞学检查。因此，必须明确告知这些患者，自行采集并非宫颈癌筛查的推荐方案。此外，自行采集还需要新的临床工作流程和追踪程序。由于实验室无法对自行采集的阴道标本进行细胞学检查，因此，实施自行采集将会产生一类新的患者：HPV 检测呈阳性的患者需要再次就诊，由临床医生采集宫颈标本进行细胞学检查或 p16/Ki67 双染（以下简称双染 ），以确定是否需要进行阴道镜检查。

相比之下，如果由临床医生采集宫颈筛查标本，且 HPV 检测结果呈阳性，实验室可直接对原始标本进行细胞学检查或双染法检测。在平均风险筛查人群中，约有 10%～15%的个体 HPV 检测呈阳性。其中约一半人的细胞学或双染法检测结果为阴性，建议 1 年后复查。 ⁶² 假设 HPV 阳性率为 10%，则约有 5%的患者细胞学或双染法检测结果为阳性，需要进行阴道镜检查；另有 5%的患者细胞学或双染法检测结果为阴性，建议 1 年后复查。因此，如果采用临床医生采集的宫颈标本，则约有 5%的筛查人群需要立即进行随访。相比之下，如果采用自取阴道 HPV 检测，所有 HPV 检测结果呈阳性的患者（占我们假设人群的 10%）都需要立即进行后续检查，包括细胞学检查、双染法检测或阴道镜检查。 ⁶³

广泛推广自取样有望提高宫颈癌筛查率，尤其是在未筛查和筛查不足的人群中。尽管筛查率的提高是可取的，但在筛查流程中增加后续临床预约可能会增加对临床资源的需求，并可能使现有系统不堪重负。如果未能预见并解决额外的资源需求，则可能阻碍及时筛查和阳性结果的后续跟进。因此，必须预见并增加服务能力以满足这一增长的需求，特别是建立跟踪系统，以确保可靠的患者回访和协调面诊。

尽管在家自行采集阴道样本可以解决就医障碍并扩大宫颈癌筛查的覆盖范围，但要更广泛地推广，还需要进一步评估其在实际应用中的有效性，并解决已发现的任何不足之处。截至本文发表时，市面上广泛使用的用于自行采集阴道样本的 HPV 检测试剂盒设计用于医疗机构，由患者的初级保健医生或妇科医生开具医嘱，检测结果将直接整合到电子健康记录中，并通过现有的临床工作流程进行健康维护跟踪。这种整合可以简化后续流程，最大限度地减少手动记录，并确保筛查和管理与患者的转诊医生保持一致。截至本文发表时，唯一获得 FDA 批准的用于居家采集的试剂盒——Teal Wand，目前供应有限，并且仅通过一家专有的远程医疗初级保健服务提供。 ¹⁵

美国国家癌症研究所资助的“HPV 自采检测改善宫颈癌预防” （SHIP） 试验正在评估居家自采 HPV 检测方法。该试验是一项全国性的多中心研究，在美国 25 个地点开展。 ⁶⁴ 该试验的目标之一是确定自采阴道样本在 HPV 检测方面的准确性是否与临床医生采集的宫颈样本相当。SHIP 试验的结果有望提供可靠的、基于美国的数据，证明非监督式居家自采 HPV 检测的性能，并为未来基于 HPV 的宫颈癌初筛指南提供依据。

目前尚不清楚何时会推出更多居家自采检测方案，也不清楚随着更多居家检测方案的推出，医疗机构的自采检测比例是会增加还是减少。无论如何，持续评估自采检测至关重要，以便了解其在实际应用中的有效性、是否存在医疗服务碎片化或阳性检测结果个体持续失访的情况。

绝经后妇女筛查不足尤其令人担忧，她们可能停止接受妇科护理，包括宫颈癌筛查。该人群筛查率低导致 65 岁及以上女性宫颈癌发病率和死亡率较高。2012 年制定的退出筛查标准虽然合理，但过于复杂，过分强调回顾 65 岁时 10 年的医疗记录，这是一项繁琐的工作，在美国由于记录可能缺失而难以实现。 ⁵¹ 因此，这些先前的指南在实践中很难实施，也未能解决该年龄组筛查不足的问题。强调一种简单而具体、具有前瞻性的方法，更可行地为退出筛查的决策奠定了基础。基于此，美国癌症协会（ACS）提出了本文所载的积极指南建议——在 60 岁和 65 岁时进行 HPV 检测，作为满足停止筛查标准的首选策略。这种措辞保留了先前指南的证据和逻辑框架，但我们相信这些建议更容易被临床医生和患者理解和在实践中实施。

本次指南修订的目标是进一步扩大和简化美国宫颈癌筛查，以期最终消除宫颈癌这一公共卫生问题。数据显示，17 岁前接种 HPV 疫苗的女性宫颈癌发病率降低了 90%，但年龄较大时接种疫苗的有效性显著降低。 ⁶⁵ 然而，部分女性由于疫苗推出时的年龄而未达到接种条件，还有一些女性由于各种原因至今仍未接种疫苗；所有未接种 HPV 疫苗的成年女性和宫颈患者仍需接受宫颈癌筛查。如果所有符合条件的宫颈患者都能获得并利用现有的技术（包括 HPV 疫苗、临床医生采集和患者自取样的 HPV 初筛检测以及改进的诊断和治疗方法）进行一级和二级预防，那么在美国实现消除宫颈癌的目标指日可待。 ⁶⁵

利益冲突声明

Carmen E. Guerra 报告称，其从基因泰克公司获得资助/合同；在提交的研究工作之外，其从 Guardant Health、Natera 和罗氏公司获得个人/咨询或顾问费；并持有 Bean Therapeutics、CRISPER、Editas 和 Intellia Therapeutics 的股票。Richard M. Hoffman 报告称，其在提交的研究工作之外，从 Wolters Kluwer 获得专业活动支持。Sana Raoof 报告称，在提交的研究工作之外，其从 C the Signs、Exact Sciences 和 Grail 公司获得个人/咨询或顾问费；并持有 Illumina 公司的股票。Ya-Chen Tina Shih 报告称，在提交的研究工作之外，其从赛诺菲公司获得个人/咨询或顾问费。Deana Manassaram-Baptiste 和 Robert A. Smith 受雇于美国癌症协会，该协会接受来自私人和企业基金会的资助，其中包括与医疗保健行业公司相关的基金会，用于在提交的研究工作之外开展研究。他们并非上述任何一项研究经费的获得者或主要负责人，其薪酬完全由美国癌症协会的资金支付。其余作者均声明无利益冲突。