IDSA 2017 年医疗相关性脑室炎和脑膜炎临床实践指南

摘要

美国传染病学会 (IDSA) 标准与实践指南委员会与合作机构共同召集了一个由 10 位专家组成的医疗相关性脑室炎和脑膜炎专家组。该专家组成员包括儿科和成人传染病领域的专家，以及其他为医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者提供诊疗服务的机构（例如美国神经病学会、美国神经外科医师协会和神经重症监护学会）。专家组审阅了基于文献综述、综述文章和书籍章节的文章，评估了相关证据并起草了建议。专家组成员对问题进行了审查和批准。部分问题根据特定人群（例如接受以下手术或情况后可能发生医疗相关性脑室炎和脑膜炎的患者）进行了细分：脑脊液分流术、脑脊液引流术、鞘内输注泵植入术、深部脑刺激装置植入术以及普通神经外科手术和头部外伤。建议之后附有建议强度和支持该建议的证据质量。然而，由于缺乏严谨的临床数据，许多建议是基于专家意见。这些指南为临床医生提供了一种实用有效的方法来应对这些棘手的感染。

关键词： 脑室炎；脑膜炎；脑脊液分流术；脑脊液引流术；中枢神经系统感染

执行摘要

脑膜炎不仅可能在社区环境中发生，还可能与各种侵入性操作或头部外伤有关。后者通常被归类为医院获得性脑膜炎，因为其病原体谱系不同（例如，耐药革兰氏阴性杆菌和葡萄球菌），且致病机制也不同。尽管许多此类患者在住院期间出现临床症状，但脑室炎和脑膜炎也可能在出院后甚至多年后发生。因此，我们更倾向于使用“医疗相关性脑室炎和脑膜炎”这一术语，以更全面地反映导致这些严重疾病的各种机制（包括植入医疗器械）。

以下概述了医疗相关性脑室炎和脑膜炎的评估、诊断和治疗建议，尤其针对脑脊液分流术、脑脊液引流术、鞘内药物（例如巴氯芬）治疗、深部脑刺激装置以及神经外科手术和头部外伤相关的感染的诊治。这些感染可能难以诊断，因为脑脊液参数的变化通常很细微，难以确定异常是感染、装置植入还是神经外科手术后引起的。由于缺乏严谨的临床数据，且开展临床试验来解答其中一些问题的可能性较低，因此我们的许多建议都基于专家意见。我们的目标是制定指南，为临床医生提供实用有效的方法来处理这些棘手的感染。专家组遵循了与其他 IDSA 指南制定流程相同的方法，包括使用 GRADE（推荐意见分级评估、制定和评价）系统对推荐意见的强度和证据质量进行系统加权（图 1）[1-5]。指南全文中提供了方法、背景和支持每项推荐意见的证据摘要的详细描述。

建议（节选）

一、医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者的典型症状和体征是什么？

脑脊液分流和引流

1. 新出现的头痛、恶心、嗜睡和/或精神状态改变提示脑脊液（CSF）分流感染 （强、中度） 。
2. 皮下分流管出现红斑和触痛提示脑脊液分流感染 （强、中度） 。
3. 在没有其他明确感染源的情况下，发热可能提示脑脊液分流感染 （弱，低） 。
4. 对于脑室腹腔分流患者，在没有其他明确病因的情况下，出现腹膜炎或​​腹部压痛的症状和体征，提示脑脊液分流感染 （强，中） 。
5. 对于脑室胸膜分流患者，在没有其他明确病因的情况下，出现胸膜炎的症状和体征，提示脑脊液分流感染 （强、中度） 。
6. 对于有脑室心房分流的患者，在没有其他明确菌血症来源的情况下，证实存在菌血症，是脑脊液分流感染的证据 （强，中等） 。
7. 在脑室心房分流患者中发现肾小球肾炎提示脑脊液分流感染 （弱，低） 。
8. 对于有脑室外引流的患者，出现新的或恶化的精神状态改变提示感染 （弱，低） 。
9. 对于接受脑室外引流的患者，出现新的发热和脑脊液白细胞计数升高可能提示感染 （弱，低） 。

神经外科手术或头部外伤

10. 新出现的头痛、发烧、脑膜刺激征、癫痫发作和/或精神状态恶化提示近期外伤或神经外科手术后可能发生脑室炎或脑膜炎 （强、中） 。
11. 在没有其他明确感染源的情况下，发热提示近期头部外伤或神经外科手术后可能发生中枢神经系统（CNS）感染 （弱，低） 。

鞘内输注泵

12. 对于使用鞘内输液泵的患者，出现新的发热和手术部位渗液提示伤口感染 （弱，低） 。

二、医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者的典型脑脊液检查结果是什么？

细胞计数、葡萄糖和蛋白质

13. 脑脊液细胞计数、葡萄糖和/或蛋白质异常可能不是医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者感染的可靠指标 （弱，中等） 。
14. 脑脊液细胞计数、葡萄糖和蛋白质正常可能无法可靠地排除医疗保健相关性脑室炎和脑膜炎患者的感染 （弱，中等） 。
15. 脑脊液革兰氏染色阴性并不能排除感染的存在，尤其是在接受过抗菌治疗 （强效、中效） 的患者中。

文化

16. 脑脊液培养是确诊医疗保健相关性脑室炎和脑膜炎的最重要检查（强，高）。
17. 如果疑似感染的脑脊液分流或引流患者的初始脑脊液培养结果为阴性，建议至少保存 10 天的培养结果，以尝试鉴定痤疮丙酸杆菌等微生物 （强，高） 。
18. 如果怀疑患者发生感染，则移除脑脊液分流管或引流管，建议对分流管和引流管组件进行培养 （强，中等） 。
19. 如果因感染以外的原因移除脑脊液分流管或引流管，则不建议对分流管或引流管组件进行培养 （强，中等） 。
20. 对于疑似心室房分流感染的患者，建议进行血培养 （强烈、高） 。
21. 对于脑室腹腔分流和脑室胸膜分流的患者，可以考虑进行血培养 （弱、低） 。
22. 脑脊液细胞增多和/或脑脊液低血糖，或细胞计数增加，以及疑似脑室炎或脑膜炎的临床症状的患者，如果出现单次或多次脑脊液培养阳性，则提示脑脊液引流感染 （强，高） 。
23. 对选定的患者，应在给予抗菌治疗前进行脑脊液和血液培养；在既往抗菌治疗的情况下，脑脊液培养阴性并不能排除医疗相关性脑室炎和脑膜炎 （强，中等） 。

神经外科手术或头部外伤

24. 脑脊液细胞增多，培养阳性，并伴有感染症状，提示可能患有医疗保健相关性脑室炎或脑膜炎 （强，高） 。
25. 脑脊液低血糖和脑脊液蛋白浓度升高提示医疗保健相关性脑室炎或脑膜炎的诊断 （弱，低） 。
26. 在脑脊液正常且无发热的患者中，仅在增菌肉汤或多个培养物中的一个培养物中生长出通常被认为是污染物的微生物（例如，凝固酶阴性葡萄球菌），并不表明存在医疗保健相关性脑室炎或脑膜炎 （强，低） 。
27. 对于没有感染症状或脑脊液细胞增多症 （弱、低） 的患者，单个样本中含有多种微生物的脑脊液培养物可能是污染物。
28. 脑脊液培养出金黄色葡萄球菌或需氧革兰氏阴性杆菌，表明存在感染 （强、中度） 。
29. 脑脊液培养出真菌病原体表明存在感染 （强感染、中度感染） 。

三、哪些脑脊液特定检测可用于确诊患者是否患有医疗相关性脑室炎和脑膜炎？

30. 脑脊液乳酸水平升高或脑脊液降钙素原水平升高，或两者兼有，可能有助于诊断医疗保健相关性细菌性脑室炎和脑膜炎 （弱，中等） 。
31. 血清降钙素原升高可能有助于区分手术或颅内出血引起的脑脊液异常与细菌感染引起的脑脊液异常 （弱、低） 。
32. 对脑脊液进行聚合酶链式反应等核酸扩增试验，既可以提高识别病原体的能力，也可以缩短做出具体诊断的时间 （弱，低） 。
33. 检测脑脊液中的β-D-葡聚糖和半乳甘露聚糖可能有助于诊断真菌性脑室炎和脑膜炎 （强，中等） 。

IV. 影像学在疑似医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者中的作用是什么？

34. 对于疑似医疗保健相关性脑室炎和脑膜炎的患者，建议进行神经影像学检查 （强推荐，中等推荐） 。
35. 建议对患有医疗相关性脑室炎和脑膜炎的患者进行钆增强磁共振成像和弥散加权成像检查，以检测异常情况 （强推荐，中等推荐） 。
36. 对于脑室腹腔分流术感染且有腹部症状（如疼痛或压痛）的患者，建议进行腹部超声或计算机断层扫描，以检测分流末端的脑脊液分隔 （强、中） 。

V. 对于疑似医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者，经验性抗菌治疗方案是什么？

37. 对于医疗机构相关性脑室炎和脑膜炎，建议使用万古霉素联合抗假单胞菌β-内酰胺类抗生素（如头孢吡肟、头孢他啶或美罗培南）作为经验性治疗；经验性β-内酰胺类抗生素的选择应基于当地的体外药敏试验结果 （强、弱） 。
38. 对于患有医疗相关性脑室炎和脑膜炎的重症成年患者，接受间歇性推注给药 （强效、低效） 的患者，应将万古霉素谷浓度维持在 15–20 μg/mL。
39. 对于患有医疗相关性脑室炎和脑膜炎，且对β-内酰胺类抗菌药物有过敏反应，并且美罗培南禁用的患者，建议使用氨曲南或环丙沙星进行革兰氏阴性菌的覆盖 （强效，低效） 。
40. 对于患有医疗相关性脑室炎和脑膜炎，且在其他部位定植或感染了高度耐药病原体的患者，建议调整经验性治疗方案以治疗该病原体 （强推荐，低推荐） 。

VI. 一旦确定了病原体，应该使用哪些具体的抗菌药物？

41. 对于甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌感染的治疗，推荐使用萘夫西林或苯唑西林 （强效、中等疗效） 。如果患者不能接受β-内酰胺类药物，可以进行脱敏治疗，或使用万古霉素作为替代药物 （弱效、中等疗效） 。
42. 对于由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的感染，建议使用万古霉素作为一线治疗 （强推荐，中等推荐） ，如果万古霉素的最低抑菌浓度（MIC）≥1 μg/mL，则考虑使用其他抗菌药物 （强推荐，中等推荐） 。
43. 对于凝固酶阴性葡萄球菌引起的感染，推荐的治疗方法应与金黄色葡萄球菌的治疗方法类似，并根据体外药敏试验 （强、中） 进行。
44. 如果葡萄球菌分离株对利福平敏感，可考虑将该药与其他抗菌药物联合用于治疗葡萄球菌脑室炎和脑膜炎 （弱，低） ；对于任何有颅内或脊髓内固定物（如脑脊液分流或引流管）的患者，建议将利福平作为联合治疗的一部分 （强，低） 。
45. 对于因葡萄球菌引起的医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者，如果不能使用β-内酰胺类药物或万古霉素，建议使用利奈唑胺 （强效、低效） 、达托霉素 （强效、低效） 或复方磺胺甲噁唑 （强效、低效） ，具体药物的选择应根据体外药敏试验结果而定。
46. 对于痤疮丙酸杆菌引起的感染，推荐使用青霉素 G （强效、中效） 。
47. 对于革兰氏阴性杆菌引起的感染，治疗应基于体外药敏试验，使用能有效穿透中枢神经系统 （强、中等） 的药物。
48. 对于由对第三代头孢菌素敏感的革兰氏阴性杆菌引起的感染，推荐使用头孢曲松或头孢噻肟 （强效、中效） 。
49. 对于由假单胞菌属引起的感染，推荐的治疗方法是头孢吡肟、头孢他啶或美罗培南 （强效、中等） ；推荐的替代抗菌药物是氨曲南或具有体外活性的氟喹诺酮类药物 （强效、中等） 。
50. 对于由产超广谱β-内酰胺酶的革兰氏阴性杆菌引起的感染，如果该分离株表现出体外敏感性 （强、中等）， 则应使用美罗培南进行治疗。
51. 对于鲍曼不动杆菌属引起的感染，推荐使用美罗培南 （强效，中等） ；对于表现出碳青霉烯类耐药性的菌株，推荐使用粘菌素甲磺酸钠或多粘菌素 B（两者均可通过静脉或脑室内途径给药） （强效，中等） 。
52. 延长美罗培南输注时间（每剂输注时间为 3 小时）可能对耐药革兰氏阴性菌有效 （弱，低） 。
53. 对于念珠菌属引起的感染，根据体外药敏试验，推荐使用脂质体两性霉素 B，通常与 5-氟胞嘧啶联合使用 （强效，中等） ；一旦患者出现临床改善，如果分离出的菌种对氟康唑敏感 （弱效，低效） ，则可将治疗方案改为氟康唑。
54. 对于由曲霉菌或长链霉菌引起的感染，建议使用伏立康唑进行治疗 （强效、低效） 。

VII. 脑室内抗菌治疗在医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者中的作用是什么？

55. 对于医疗机构相关性脑室炎和脑膜炎患者，如果仅使用全身抗菌治疗效果不佳 （强效、低效） ，则应考虑脑室内抗菌治疗。
56. 当通过脑室引流管进行抗菌治疗时，应夹闭引流管 15-60 分钟，以使药物在脑脊液中达到平衡 （强，低） 。
57. 脑室内抗菌治疗的剂量和间隔应根据脑脊液抗菌药物浓度 （强，低） 、脑室大小 （强，低） 和脑室引流液的每日排出量 （强，低）进行调整，以达到致病微生物最低抑菌浓度的 10-20 倍 。

VIII. 医疗机构相关性脑室炎和脑膜炎患者的最佳抗菌治疗疗程是多少？

58. 由凝固酶阴性葡萄球菌或痤疮丙酸杆菌引起的感染，脑脊液细胞数无或极少，脑脊液葡萄糖正常，且临床症状或全身症状较少，应治疗 10 天 （强，低） 。
59. 由凝固酶阴性葡萄球菌或痤疮丙酸杆菌引起的感染，伴有明显的脑脊液细胞增多、脑脊液低血糖或临床症状或全身症状，应治疗 10-14 天 （强，低） 。
60. 由金黄色葡萄球菌或革兰氏阴性杆菌引起的感染，无论是否伴有明显的脑脊液细胞增多、脑脊液低血糖或临床症状或全身症状，应治疗 10-14 天 （强，低） ；一些专家建议革兰氏阴性杆菌引起的感染应治疗 21 天 （弱，低） 。
61. 对于接受适当抗菌治疗但脑脊液培养反复呈阳性的患者，应在最后一次阳性培养 （强阳性、弱阳性） 后继续治疗 10-14 天。

IX. 脑脊液分流或引流患者拔除导管的作用是什么？

62. 对于脑脊液分流感染的患者，建议完全移除感染的脑脊液分流管，并用外部脑室引流管替代，同时进行静脉抗菌治疗 （强推荐，中等推荐 ）。
63. 建议移除受感染的脑脊液引流管 （强烈，中等） 。
64. 建议移除受感染的鞘内输液泵 （强，中等） 。
65. 建议对患有深部脑刺激感染的患者移除受感染的硬件 （强，中等） 。

X. 如何监测患者对治疗的反应？

66. 应根据临床参数 （强、弱） 监测医疗保健相关性脑室炎和脑膜炎患者的治疗反应。
67. 对于患有医疗相关性脑室炎和脑膜炎且有外部引流装置的患者，建议监测脑脊液培养结果，以确保其变为阴性 （强阳性、低阳性） 。
68. 对于没有明确临床改善的患者，建议进行额外的脑脊液分析，以确保脑脊液参数有所改善，并且培养结果变为阴性 （强阳性、低阳性） 。
69. 对于未用于治疗脑脊液分流感染的外部脑脊液引流管，除非有临床指征 （强，低） ，否则不建议每日进行脑脊液培养和分析。

XI. 对于脑脊液分流术后出现脑室炎和脑膜炎的患者，何时可以重新植入新的分流管？

70. 对于由凝固酶阴性葡萄球菌或痤疮丙酸杆菌引起的感染患者，如果无相关脑脊液异常，且在取出分流管后 48 小时内脑脊液培养结果为阴性，则应在取出分流管后的第三天重新植入新的分流管 （强，低） 。
71. 对于由凝固酶阴性葡萄球菌或痤疮丙酸杆菌引起的感染，伴有脑脊液异常但重复脑脊液培养阴性的患者，应在抗菌治疗 7 天后重新植入新的分流器 （强推荐，低推荐） ；如果重复培养结果为阳性，建议进行抗菌治疗，直到脑脊液培养连续 7-10 天保持阴性，然后再植入新的分流器 （强推荐，低推荐） 。
72. 对于由金黄色葡萄球菌或革兰氏阴性杆菌引起的感染患者，脑脊液培养结果为阴性 （强阳性、低阳性） 后 10 天应重新植入新的分流器。
73. 不建议在分流器重新植入前停止抗菌治疗以确认感染是否清除 （强，低） 。

十二、预防脑脊液分流术患者感染的最佳方法是什么？

74. 建议对接受脑脊液分流或引流术的患者进行围手术期预防性抗菌药物给药 （强推荐，中等推荐） 。
75. 对于接受脑室外引流的患者，建议在手术前后进行预防性抗菌药物给药 （强推荐，中等推荐） 。
76. 在脑室外引流期间延长抗菌药物预防的益处尚不确定，不建议使用 （强推荐，中等推荐） 。
77. 建议使用抗菌剂浸渍的脑脊液分流管和脑脊液引流管 （强推荐，中等推荐） 。
78. 对于有脑室外引流的患者，不建议进行固定间隔换液 （强，中等） 。
79. 建议采用标准化的脑脊液分流和引流管插入方案 （强，中等） 。

XIII. 预防性抗菌治疗在接受神经外科手术的患者或脑脊液漏患者中是否发挥作用？

80. 对于神经外科患者，建议使用围手术期抗菌药物来预防切口感染 （强效、高效） 。
81. 对于患有颅底骨折和脑脊液漏的患者，不建议预防性使用抗菌药物 （强，中等） 。
82. 对于颅底骨折且脑脊液漏持续时间较长（3-7 天）的患者，建议尝试修复脑脊液漏 （强推荐，低推荐） 。
83. 对于患有颅底骨折和脑脊液漏的患者，建议接种肺炎球菌疫苗 （强推荐，中等推荐） 。

介绍

脑膜炎可能在社区获得，也可能与各种侵入性操作或头部外伤有关。后者通常被归类为医院获得性脑膜炎，因为不同的微生物谱（例如，耐药革兰氏阴性杆菌和葡萄球菌）更可能是致病菌，而且不同的致病机制也与该疾病的发生发展相关。尽管许多此类患者在住院期间出现临床症状，但脑室炎和脑膜炎也可能在出院后甚至多年后发生。因此，“医疗相关性脑室炎和脑膜炎”这一术语更能代表导致这种严重疾病的多种机制。以下章节将描述与医疗相关性脑室炎和脑膜炎相关的具体情况。

脑脊液分流术

脑脊液分流管被认为是永久性导管，其近端位于脑室、硬膜下腔、颅内囊肿或腰椎蛛网膜下腔；远端通常终止于腹膜腔、胸膜腔或血管腔。该系统通常包含一个压力调节阀（作为单独的集成组件），该阀通常位于颅骨外侧或作为远端导管的组成部分[6]。用于间歇性经皮穿刺的储液囊也可添加到系统中或集成到阀门组件中。其他硬件可能包括防虹吸阀和各种连接器，允许连接多个导管或装置。 脑脊液分流术感染的病例发生率（即任何特定患者发生感染的概率）在不同系列研究中介于 5% 至 41% 之间，但通常在 4% 至 17% 之间 [7–14]。手术感染的发生率（即每次手术发生感染的概率）介于 2.8% 至 14% 之间，但大多数系列研究报告的手术感染率通常低于 4% [15–17]。与脑脊液分流感染风险增加相关的因素包括早产（尤其是伴有脑室内出血时）、年龄较小、既往分流感染史、脑积水病因（化脓性脑膜炎、出血和脊髓脊膜膨出后更易发生）、经验不足的神经外科医生、手术室人员较多、接触破损的手术手套、术中使用神经内窥镜、分流手术时间较长、脑室心房分流患者导管插入 T7 椎体以下、患者皮肤准备不当、剃毛、手术过程中患者大面积皮肤暴露以及分流器翻修（接受 3 次或以上翻修的患者风险尤其高）[18, 19]。

脑脊液分流管感染的机制主要有四种。第一种也是最常见的机制是手术时分流管的定植。大多数分流管感染的发生时间以及分离出的微生物都支持这一机制。一项针对成人脑脊液分流管相关感染的研究显示，62%的感染发生在分流手术后的第一个月内，72%的感染被认为是在术中获得的[14]。第二种机制是来自分流管远端的逆行感染；例如，肠穿孔可导致脑室腹腔分流术患者的远端导管污染。此外，某些脑脊液分流管患者群体，例如脊髓脊膜膨出患者，可能接受过多次与肠道或膀胱控制相关的腹腔内手术，因此可能更容易通过这种途径发生分流管感染。第三种感染途径是通过皮肤，例如在将针头插入储液囊或分流管进行脑脊液培养或评估通畅性后，在向脑室储液囊注射药物后，或导管穿透皮肤后。第四种感染途径是血源性播散；脑室心房分流术患者的血管系统中存在异物（即导管），因此持续存在菌血症感染的风险（伴有逆行感染）。已植入脑脊液分流管的患者也可能发生与分流管无关的社区获得性细菌性脑膜炎，在适当的临床情况下，应考虑这种可能性。

脑脊液引流

脑脊液引流管是一种临时性导管，用于将脑脊液引流至体外[20]。其近端位于脑室（脑室引流管）、硬膜下腔、颅内囊肿或腰椎蛛网膜下腔（腰椎引流管）。对于因颅内出血、肿瘤阻塞脑脊液循环或外伤引起的急性脑积水导致颅内压升高的患者，脑室外引流管是临时治疗的最佳选择。导管远端连接至收集系统，该系统包括滴注室、颅内压测量端口、取样和注射端口（用于抽取脑脊液和注射药物）以及收集袋。引流管通常通过一个切口置入，然后经皮下隧道走行一段距离后穿出皮肤。脑室外引流管患者的脑室炎发生率在 0%至 22%之间。一项纳入 35 项研究的大型荟萃分析（共观察 66706 个导管日，记录 752 例感染）[21]显示，脑室外引流相关脑脊液感染的总体合并发生率为每 1000 导管日 11.4 例（95%置信区间[CI]：9.3-13.5）；高质量研究的发生率为每 1000 导管日 10.6 例（95% CI：8.3-13）。与感染风险增加相关的因素包括脑室内或蛛网膜下腔出血、伴有脑脊液漏的颅骨骨折、导管冲洗、开颅手术以及导管留置时间。尽管导管留置时间与感染风险之间的关系尚存争议，但大多数研究认为导管留置时间延长（通常超过 5 天）是后续感染的重要危险因素[20]。 然而，在上述引用的荟萃分析[21]中，平均留置导管时间少于7天的研究中，脑室外引流管感染率汇总为每1000导管日19.6例；留置导管7-10天的研究中，感染率为每1000导管日12.8例；留置导管超过10天的研究中，感染率为每1000导管日8例。虽然感染最有可能在置管时引入，但逆行感染也是脑脊液引流管感染的另一种机制。微生物可能沿着引流管出口进入引流装置，进入引流脑脊液的液体柱；也可能在冲洗导管以保持通畅时引入。

腰椎外引流管可用于处理手术或创伤后经皮脑脊液漏的并发症，或辅助诊断正常压力脑积水（可能属于低风险人群），但其脑膜炎发生率高达5%。与这些引流管相关的风险因素包括外引流系统脱落和合并其他感染。一项纳入233例连续接受腰椎外引流管置入术进行正常压力脑积水检查的患者的研究显示，脑膜炎发生率较低（0.8%）[22]。该研究的研究人员采用了一套严格的方案，包括不进行脑脊液监测性检查、脑脊液引流最多5天、引流管脱落或断裂后进行无菌重新连接，以及在第二次脱落或断裂后永久移除引流管。

鞘内输注泵

对于难治性痉挛患者，鞘内输注泵给药（例如巴氯芬）已取得成功，最常见于脑瘫患者，但也适用于多发性硬化症、创伤、遗传性痉挛性截瘫以及其他多种疾病引起的痉挛患者。鞘内阿片类药物治疗已用于治疗难治性疼痛，通常用于恶性肿瘤患者。导管从腰部插入，经鞘内输送至药物需要给药的最高脊髓节段。最初，输注泵皮下植入腹部，但一些中心，特别是儿科中心，已将其置于腹筋膜下方，以降低皮肤侵蚀的风险。植入后，必须定期通过经皮穿刺为装置补充所需药物。

评估鞘内输注泵使用后脑膜炎并发症发生率的研究较少。报道的感染率差异很大，从筋膜下置管患者的3.6%到皮下置管患者的20%不等[23]。儿童患者的感染率通常更高[24, 25]。大多数报道的感染发生在切口部位；在一项研究中，49例患者中有3例同时出现脑膜炎和切口感染，另有4例仅出现脑膜炎[26]。另一项回顾性研究发现，在207例接受鞘内输注泵治疗的儿童中，有38例（18.4%）出现感染并发症[27]。在这38例患者中，25例疑似或浅表感染，13例深部感染，其中2例确诊为脑膜炎。在许多报道中，无法区分脑膜炎和与输注泵相关的局部感染。大多数感染发生在术后前两个月内，但由于装置使用寿命期间可能需要每3-6个月补充一次药物，因此植入数年后仍可能发生感染[26, 28]。大多数已报告的感染是由金黄色葡萄球菌引起的，但也分离出多种其他微生物，包括多重耐药革兰氏阴性杆菌。

深部脑刺激硬件

脑深部刺激术于 1987 年引入，最初用于治疗帕金森病，现在也被用于治疗其他疾病，例如肌张力障碍、特发性震颤和强迫症[29]。该刺激器由颅内导线、连接器和脉冲发生器组成，脉冲发生器植入于锁骨下区域[30]。脑深部刺激器植入后感染的发生率在 0.62%至 14.3%之间，可能涉及装置的所有三个组件。脉冲发生器感染最为常见，通常由金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌或痤疮丙酸杆菌引起。这些感染可能发生在初次植入后，也可能发生在后续手术更换电池后。

难治性局灶性癫痫的脑刺激疗法需要在颅内植入皮层电极和深部电极的组合。这些电极用于感知异常的脑电活动，并传递特定模式的电刺激以中断正在发生的癫痫发作。电极连接到植入颅骨的控制器。在该系统的初步试验中，共纳入256例患者，其中2%的患者出现术后浅表伤口感染；大多数患者经抗菌治疗后痊愈，但有1例患者需要取出植入物[31]。平均随访时间为5.4患者植入年（总计1389患者植入年），期间有20例患者（7.8%）在植入部位出现软组织感染。其中14例患者接受了刺激器取出术。但未报告致病菌及其治疗方法。

神经外科手术或头部外伤

脑室炎和脑膜炎可能是神经外科手术或头部外伤患者的并发症。由于术后和创伤后感染的关注和评估通常在住院一段时间后进行，因此这种现象被称为“医疗相关性感染”。需要指出的是，在某些特殊情况下，例如创伤，导致感染的污染可能发生在患者进入医疗系统之前。由于手术和创伤都可能引起脑脊液异常，从而干扰常规诊断检查，因此诊断可能较为困难。这些患者也可能出现与感染无关的发热（例如，中枢性发热、药物热、血栓性静脉炎或后颅窝手术后的化学性脑膜炎）。此外，由于手术（包括头部外伤后的手术）本身的风险、中枢神经系统（CNS）的直接污染以及脑脊液漏患者发生脑膜炎的风险增加，这些患者发生感染的风险也更高。一项针对 334 例开颅手术患者的研究发现，开颅术后脑膜炎的危险因素包括脑脊液引流、脑脊液漏和围手术期使用类固醇[32]。医疗机构相关性脑室炎和脑膜炎是开展神经外科手术的医疗机构面临的一个问题。一项对 1962 年至 1988 年间麻省总医院所有脑膜炎病因的回顾性研究发现，40%的病例被归类为院内感染[33]。另一项针对台湾南部一家急症教学医院住院成人确诊细菌性脑膜炎患者的研究发现，48%的病例被归类为院内感染[34]。 在美国最近一项关于细菌性脑膜炎的流行病学研究中[35]，由医院病原体（例如革兰氏阴性杆菌和金黄色葡萄球菌 ）引起的脑膜炎的发病率接近由脑膜炎奈瑟菌引起的脑膜炎的发病率。

这些指南旨在为治疗与医疗保健相关的脑室炎和脑膜炎的儿童和成人患者提供循证指南。

方法论

实践指南

“实践指南是系统制定的声明，旨在帮助从业人员和患者在特定临床情况下做出适当的医疗保健决策”[36]。良好指南的属性包括有效性、可靠性、可重复性、临床适用性、临床灵活性、清晰性、多学科流程、证据审查和文件记录[36]。

面板组成

美国传染病学会 (IDSA) 标准与实践指南委员会 (SPGC) 与合作机构共同召集了一个由 10 位专家组成的医疗相关性脑室炎和脑膜炎专家组。该专家组成员包括儿科和成人传染病领域的专家，以及其他为医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者提供诊疗服务的机构的代表，例如：美国神经病学会、美国神经外科医师协会 (AANS)、神经外科医师大会 (CNS)、神经重症监护学会 (NCS) 和美国医疗保健流行病学学会 (SHEA)。AANS 和 CNS 认可本指南的教育内容，AAN 认可本指南的价值。NCS 和 SHEA 已审阅并认可本指南。此外，IDSA SPGC 和理事会 (BOD) 也已审阅并批准本指南。

流程概述、文献选择和基于证据的共识形成

专家组遵循了 IDSA 在制定其他指南时所采用的流程。该流程包括对证据质量和推荐等级进行系统加权（图 1）。[使用 GRADE 方法评估证据质量和推荐强度的方法及意义。网址：http://www.gradeworkinggroup.org—访问日期：2015 年 7 月]。

专家组审阅了基于文献综述（使用 PubMed 和 Medline 数据库）的文章；审阅了文章和书籍章节（包括综述和章节中发表的参考文献）；评估了证据，包括对原始文献的分析；并起草了建议。专家组成员审阅并批准了问题。部分问题根据特定患者群体进行了细分，这些患者群体在接受以下手术或情况后可能发生医疗相关性脑室炎和脑膜炎：脑脊液分流术、脑脊液引流术、鞘内输注泵植入术、深部脑刺激装置植入术以及普通神经外科手术和头部外伤。建议后附有建议强度和支持该建议的证据质量。然而，由于缺乏严谨的临床数据，且开展临床试验来解答其中一些问题的可能性较低，许多建议是基于专家意见而提出的。对于许多此类建议，如果专家对具体建议达成共识，则将其强度等级评为“强”，证据等级评为“低”。指南草案经专家组成员审阅，专家组成员就指南内容以及证据的权重和等级提出了意见。这些指南为临床医生管理这些棘手的感染提供了一种实用有效的方法。

准则和利益冲突

所有专家组成员均遵守了 IDSA 关于利益冲突的政策，该政策要求披露任何可能被视为构成实际、潜在或明显利益冲突的财务或其他利益。他们收到了 IDSA 的利益冲突披露声明，并被要求说明与开发可能受该指南颁布影响的产品的公司之间的联系。专家组要求提供有关就业、咨询、持股、酬金、研究经费、专家证词以及公司咨询委员会成员资格等方面的信息。专家组根据具体情况决定是否存在利益冲突，从而决定是否限制成员参与。潜在的利益冲突列于致谢部分。

未来修订日期

每年，专家组主席、SPGC 联络顾问和 SPGC 主席将通过审查现有文献来确定是否需要修订指南。如有必要，将再次召开全体专家组会议。专家组将在适当情况下向 IDSA SPGC、理事会和其他合作机构提出修订建议，以供审查和批准。

医疗相关性脑室炎和脑膜炎的完整建议

一、医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者的典型症状和体征是什么？

脑脊液分流和引流

建议

1. 新出现的头痛、恶心、嗜睡和/或精神状态改变提示脑脊液（CSF）分流感染 （强、中度） 。
2. 皮下分流管出现红斑和触痛提示脑脊液分流感染 （强、中度） 。
3. 在没有其他明确感染源的情况下，发热可能提示脑脊液分流感染 （弱，低） 。
4. 对于脑室腹腔分流患者，在没有其他明确病因的情况下，出现腹膜炎或​​腹部压痛的症状和体征，提示脑脊液分流感染 （强，中） 。
5. 对于脑室胸膜分流患者，在没有其他明确病因的情况下，出现胸膜炎的症状和体征，提示脑脊液分流感染 （强、中度） 。
6. 对于有脑室心房分流的患者，在没有其他明确菌血症来源的情况下，证实存在菌血症，是脑脊液分流感染的证据 （强，中等） 。
7. 在脑室心房分流患者中发现肾小球肾炎提示脑脊液分流感染 （弱，低） 。
8. 对于有脑室外引流的患者，出现新的或恶化的精神状态改变提示感染 （弱，低） 。
9. 对于接受脑室外引流的患者，出现新的发热和脑脊液白细胞计数升高可能提示感染 （弱，低） 。

证据概要

脑脊液分流感染的临床表现差异很大，取决于感染的发病机制、病原体的毒力以及分流管的类型[14, 37–39]。与引起社区获得性细菌性脑膜炎的病原体不同，引起脑脊液导管相关性脑室炎的病原体，例如凝固酶阴性葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌，通常较为惰性，引起的炎症反应轻微，且主要在人工材料存在的情况下才具有致病性。很多时候，可能仅出现轻微的脑室炎，而无脑膜受累，或者仅因导管内或导管表面生物膜的形成而导致机械性阻塞[40, 41]。因此，脑膜炎的临床症状可能缺失，临床表现也可能较为隐匿，且症状持续时间较长。脑脊液分流感染患者最常见的症状是头痛、恶心、嗜睡和精神状态改变（高达65%的感染患者会出现这些症状）。这些症状是由于感染引起的脑脊液分流管功能障碍所致。发热的发生率从14%到92%不等，因此，虽然大多数患者通常会出现发热，但无发热并不能排除感染的可能性。疼痛通常与分流管腹膜或胸膜末端的感染有关，但在高达60%的感染病例中可能没有疼痛症状[42]。临床上，单个症状通常不具有较高的敏感性和特异性[43, 44]。这并不奇怪，因为与脑脊液分流管感染评估相关的最常见主诉（例如头痛、恶心、呕吐、烦躁和发热）也出现在许多其他疾病中。 由于绝大多数分流感染发生在分流手术后的最初几个月内，因此个体症状的阳性预测值和阴性预测值会根据分流手术的时间而变化[45]。

脑脊液分流管感染的症状和体征可能与分流管的近端或远端有关。始于分流管近端（即脑脊液腔内的导管）的感染可能导致脑室炎或脑膜炎，并可能导致分流管阻塞或功能下降[38, 46]。极少数情况下，由于感染治疗不彻底或治疗过程中未移除植入物，可能会继发颅内脓肿和积脓。

分流管远端感染的症状与分流管末端位置更为相关[46]。终止于腹膜腔或胸膜腔的感染分流管可能导致吸收组织的炎症反应（即腹膜炎或胸膜炎）。在脑室腹腔分流管感染的患者中，随着腹膜炎症加重，并出现发热、厌食和其他急性腹痛的体征和症状，腹膜炎的症状也随之出现。对于低毒力病原体，腹膜炎的局部体征可能仅限于腹部压痛和/或腹肌紧张。在腹膜腔内，宿主的防御机制试图限制感染，通常会导致分流管形成囊肿，囊肿内积液，以及腹腔内形成分隔的液囊。这些液囊，通常被称为假性囊肿，由于分隔的脑脊液无法被囊肿吸收，因此可以生长得相当大。可能导致部分或完全分流阻塞。然而，假性囊肿的形成也可能是非感染性病因（例如，异物引起的局部炎症反应）所致，这种情况可通过重新植入导管远端而消退。

感染的脑室心房分流术可能导致菌血症，其原因包括感染的脑脊液直接进入血液、血管导管末端的感染性血栓或心房壁赘生物，或真正的细菌性心内膜炎。然而，感染性血管分流术的临床表现通常不典型，常见发热和嗜睡。慢性血管分流术的一种特殊并发症是分流性肾炎[10, 38, 46]，在 4%～14%的感染性脑室心房分流术患者中可见。分流性肾炎患者分离出的细菌大多为凝固酶阴性葡萄球菌和金黄色葡萄球菌，但也分离出过类白喉杆菌和其他病原体。分流性肾炎的发病机制与亚急性细菌性心内膜炎相似，均表现为免疫球蛋白 M 和 G 抗原-抗体复合物沉积于肾小球。补体系统被激活，导致循环补体因子 C3 和 C4 耗竭。若未能及时发现并治疗，可能导致永久性肾损伤。

然而，有些分流感染隐匿发生，症状轻微或无症状，可能仅表现为间歇性低热或全身不适。患者可能出现不明原因的腹膜导管阻塞或腹膜脑脊液吸收障碍。

脑脊液引流

建议

1. 对于有脑室外引流的患者，出现新的或恶化的精神状态改变提示感染 （弱，低） 。
2. 对于接受脑室外引流的患者，出现新的发热和脑脊液白细胞计数升高可能提示感染 （弱，低） 。

证据概要

脑室引流管感染可能由通过引流系统或皮肤部位引入的微生物引起[47, 48]。与脑脊液分流管相比，外脑室引流管感染更为常见，且可能由医院菌群引起。脑膜炎或脑室炎患者出现的精神状态改变可能难以与基础疾病导致的意识障碍相鉴别。对于脑脊液引流相关性脑室炎患者，症状和体征对于确定引流管置入的根本原因作用不大；蛛网膜下腔出血或肿瘤也会引起类似的神经系统表现，且这些患者在重症监护室中往往无反应，无法报告症状。这些患者出现的发热也可能是由其他感染源引起的。在一项研究中，研究人员比较了插入脑室外引流管时和记录到感染时的临床和实验室检查结果，发现脑脊液细胞增多（白细胞计数中位数为 175/mm3）和发热是感染最可靠的指标[49]。

神经外科手术或头部外伤

建议

10. 新出现的头痛、发烧、脑膜刺激征、癫痫发作和/或精神状态恶化提示近期外伤或神经外科手术后可能发生脑室炎或脑膜炎 （强、中） 。
11. 在没有其他明确感染源的情况下，发热提示近期头部外伤或神经外科手术后可能发生中枢神经系统（CNS）感染 （弱，低） 。

证据概要

对于近期接受过神经外科手术或头部外伤的患者，识别感染性脑膜炎或脑室炎可能较为困难，因为患者可能无法提供病史。由于此类患者的数据较少，本建议主要基于对社区细菌性脑膜炎患者的研究。脑膜炎的常见症状和体征也可能是近期颅内出血或其他手术（例如神经外科手术）所致。发热和精神状态改变可能是感染的唯一体征[50]。发热和外周血白细胞增多也是脑膜炎的典型表现，但住院患者出现这些体征的原因可能有很多[51]。仅有20%～30%的患者会出现脑膜刺激征，包括颈项强直[52, 53]。如果患者有脑脊液植入装置史、开颅手术史或外伤史导致脑脊液受到污染，且没有其他原因引起发热或癫痫发作，则该诊断的可能性更大。

鞘内输注泵

推荐

1. 对于使用鞘内输液泵的患者，出现新的发热和手术部位渗液提示伤口感染 （弱，低） 。

证据概要

鞘内输注泵感染患者的临床表现文献记载不多。一项回顾性病例系列研究描述了571例巴氯芬泵手术中发生的45例（8%）感染[28]。其中12例由革兰氏阴性菌引起的感染患者出现了临床症状。最常见的表现是发热和手术部位引流。其他系列研究也报道了类似的感染率[54]。与脑脊液分流患者类似，症状可分为提示局部伤口感染的症状（例如，手术部位的红斑、肿胀和脓性引流）和提示脑膜炎的症状。患者可能出现其中一种或两种症状。在一项包含119例患者共19例感染并发症的研究中[23]，三分之一的患者出现脑膜炎症状，其中一半患者在手术部位无症状，且大多数发生在术后不久，提示感染可能发生在手术过程中，而非泵重新充液所致。

二、医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者的典型脑脊液检查结果是什么？

细胞计数、葡萄糖和蛋白质

建议

13. 脑脊液细胞计数、葡萄糖和/或蛋白质异常可能不是医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者感染的可靠指标 （弱，中等） 。
14. 脑脊液细胞计数、葡萄糖和蛋白质正常可能无法可靠地排除医疗保健相关性脑室炎和脑膜炎患者的感染 （弱，中等） 。
15. 脑脊液革兰氏染色阴性并不能排除感染的存在，尤其是在接受过抗菌治疗 （强效、中效） 的患者中。

证据概要

脑脊液分流和脑脊液引流感染的诊断较为困难。非特异性实验室指标（例如白细胞增多、红细胞沉降率升高或 C 反应蛋白升高）尚未被纳入此类感染的诊断评估。对于疑似脑脊液分流感染的患者（即怀疑存在感染证据且已排除其他感染源的患者），需要咨询神经外科医生以获取脑脊液进行分析。需要注意的是，如果已确定其他明确的感染源，则可能无需获取脑脊液。脑脊液参数的变化可能很细微[14]，因此难以确定这些异常是与感染相关，还是继发于导管置入的根本原因或神经外科手术的结果[55, 56]。虽然脑脊液白细胞计数升高与感染的存在相关，但即使脑脊液白细胞计数正常的患者也可能存在感染。在一项针对分流相关感染成人患者的研究中，约 20%的病例脑脊液白细胞计数和乳酸浓度正常[14]。脑脊液嗜酸性粒细胞增多（占分类计数的 8%以上）与隐匿性感染相关[57]。另一项分析采用较为宽松的嗜酸性粒细胞增多定义（即占分类计数的 1%以上），发现嗜酸性粒细胞增多与脑脊液感染相关，但也与皮下（而非经皮）脑脊液外渗、脑脊液中带血、分流术植入年龄较小以及脑室内出血导致脑积水等因素相关[58]。然而，也有研究质疑脑脊液嗜酸性粒细胞计数与感染之间的关联[59]。 近期手术可能导致脑脊液细胞计数异常，因为手术过程中血液可能渗入脑脊液，或者引起炎症反应，即所谓的化学性脑膜炎[55]。此外，还应注意脑脊液取样部位，因为通过分流管抽吸或脑室积液获得的脑脊液样本中的白细胞计数往往低于腰椎穿刺获得的脑脊液。反之，也应考虑到，在许多脑室空间植入脑脊液分流管的患者中，腰池可能与脑室空间不相通，这种情况常见于梗阻性脑积水。

在一项纳入 230 例连续接受脑脊液引流术患者的队列研究[56]中，研究人员每日采集脑脊液样本，并采用革兰氏染色和培养法前瞻性地评估细菌的存在情况。该研究中，125 例患者（54.3%）置入腰椎导管，97 例患者（42.2%）置入脑室导管，8 例患者（3.5%）置入不止一种导管。研究人员还分析了脑脊液的白细胞计数、蛋白质浓度、葡萄糖浓度以及脑脊液与血糖的比值。22 例患者（9.6%）发生了脑脊液引流相关性细菌性脑膜炎。对 1516 份脑脊液样本的分析结果显示，在感染的前 3 天内，发生脑室引流相关性脑膜炎的患者与未发生脑室引流相关性脑膜炎的对照组之间无显著差异。此外，感染前 3 天，白细胞计数、蛋白浓度、葡萄糖浓度和脑脊液/血糖比值均无显著差异。采用受试者工作特征曲线（ROC 曲线）评估了脑脊液参数的预测和诊断价值。结果显示，任何脑脊液参数均无法确定灵敏度和特异性均达到 60%以上的临界值。

一项前瞻性研究纳入了 130 例在神经外科重症监护室接受脑室外引流的患者[60]，每日采集脑脊液样本，并检测细胞计数、葡萄糖和蛋白质含量。每周进行 3 次细菌培养。常规实验室指标，如外周血白细胞计数、脑脊液葡萄糖和脑脊液蛋白，均不能可靠地预测早期脑室导管感染。唯一与脑脊液培养阳性显著相关的指标是脑脊液细胞计数（P < 0.05）。

一项前瞻性研究评估了细胞指数（脑脊液中白细胞与红细胞的比值以及外周血中白细胞与红细胞的比值）在预测脑室炎中的应用价值[61]。该研究仅纳入了13例脑室内出血并接受脑室外引流的患者；其中7例患者发展为经培养证实的脑室炎。细胞指数的诊断可在常规诊断前3天完成。然而，该结果尚未得到验证。

革兰氏染色诊断的准确性取决于微生物的数量、脑膜病原体的类型以及既往是否接受过抗菌治疗[62]。脑脊液革兰氏染色阴性结果并不能排除感染的可能性。在一项针对91例院内获得性脑膜炎患者的研究中，脑脊液革兰氏染色阳性率为71%（65例）[63]。

文化

建议

16. 脑脊液培养是确诊医疗保健相关性脑室炎和脑膜炎的最重要检查（强，高）。
17. 如果疑似感染的脑脊液分流或引流患者的初始脑脊液培养结果为阴性，建议至少保存 10 天的培养结果，以尝试鉴定痤疮丙酸杆菌等微生物 （强，高） 。
18. 如果怀疑患者发生感染，则移除脑脊液分流管或引流管，建议对分流管和引流管组件进行培养 （强，中等） 。
19. 如果因感染以外的原因移除脑脊液分流管或引流管，则不建议对分流管或引流管组件进行培养 （强，中等） 。
20. 对于疑似心室房分流感染的患者，建议进行血培养 （强烈、高） 。
21. 对于脑室腹腔分流和脑室胸膜分流的患者，可以考虑进行血培养 （弱、低） 。
22. 脑脊液细胞增多和/或脑脊液低血糖，或细胞计数增加，以及疑似脑室炎或脑膜炎的临床症状的患者，如果出现单次或多次脑脊液培养阳性，则提示脑脊液引流感染 （强，高） 。
23. 对选定的患者，应在给予抗菌治疗前进行脑脊液和血液培养；在既往抗菌治疗的情况下，脑脊液培养阴性并不能排除医疗相关性脑室炎和脑膜炎 （强，中等） 。

证据概要

脑脊液培养（取自分流器、储液囊或引流管）是确诊感染最重要的检查。即使脑脊液中没有细胞增多或化学成分改变，感染装置的患者的脑脊液培养通常也会呈阳性。仅在硫代乙醇酸盐肉汤中培养出阳性结果应谨慎解读，但在适当的临床情况下（例如，既往接受过抗菌治疗的患者）可能具有重要意义。脑脊液培养可能需要数天至数周的培养才能判定为阴性，特别是对于生长缓慢的微生物，例如痤疮丙酸杆菌，或者既往接受过抗菌治疗的患者，培养结果可能为阴性。脑脊液培养阴性结果并不能排除感染的可能性，如果初始培养结果为阴性且怀疑存在感染，则应重复培养。一项纳入 245 例细菌性脑膜炎患儿的研究表明，使用任何抗菌药物后，脑脊液培养的敏感性均从 88%下降至 70%（P < .001）。如果在腰椎穿刺前24小时以上接受抗菌治疗，则敏感性进一步下降至59%，尽管该研究特意排除了脑脊液分流患者[64]。目前尚缺乏针对医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者的类似研究。然而，一项纳入86例疑似医院获得性脑膜炎病例的研究表明，使用广谱16S rRNA聚合酶链反应（PCR）在约50%的培养阴性病例中检测到了细菌[65]。大多数PCR阳性但培养阴性的患者此前都接受过抗菌治疗。

有时，为了评估脑脊液分流管的功能，可能会对没有临床感染证据的患者进行穿刺，结果发现脑脊液培养呈阳性。在这种情况下，阳性培养结果可能是由于污染造成的，但必须高度怀疑真正的感染。应再次进行脑脊液分流管穿刺；如果再次培养出相同的微生物，通常表明存在真正的感染。

在没有脑脊液分流感染的情况下，分流器失效是一种常见现象；在进行分流器修复手术时，通常会移除分流器组件。如果没有脑脊液分流感染的临床证据，当因其他原因移除分流器时，不建议常规进行分流器组件培养。在一项包含 174 例分流器修复手术的研究中，19 例患者的分流器组件培养结果呈阳性，但无感染迹象（即无症状细菌性分流器污染）；仅 1 例患者接受了抗菌治疗[66]。与该机构数据库中其他脑脊液分流患者相比，该组患者的分流器功能障碍风险并未增加。

对于脑室心房分流术患者，应进行血培养，因为感染性脑室心房分流术患者几乎必然存在菌血症（血培养阳性率超过90%）。这与其他类型脑脊液分流术感染的情况形成对比，后者血培养阴性率接近80%[38]。对于这些患者，可以考虑进行血培养，但对于非血管性脑脊液分流术患者，应谨慎解读阳性结果，因为阳性结果可能代表污染或其他感染源。

对于腰椎或脑室引流患者，确诊感染的定义为脑脊液培养阳性（取自脑室或腰椎导管）并伴有脑脊液细胞增多[20, 47]。在脑脊液培养或革兰染色阴性的情况下，脑脊液葡萄糖逐渐降低、蛋白逐渐升高，并伴有脑脊液细胞增多加重，提示疑似感染，且排除其他病因。污染微生物的定义为：脑脊液培养和/或革兰染色阳性，但脑脊液细胞计数、葡萄糖和蛋白水平均正常。Lozier 等[20]提出了一种在脑室炎存在的情况下确定脑室造瘘感染的分类系统。脑脊液培养阳性的病例被分为污染、定植、疑似脑室造瘘相关感染、脑室造瘘相关感染和脑室炎。脑室炎的定义包括“脑膜炎的临床体征”，例如颈项强直和畏光，但这些体征通常并不出现，因为凝固酶阴性葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌等微生物活动缓慢，可能不会引起明显的炎症反应。此外，蛛网膜下腔出血患者的症状也可能与脑膜炎相似。我们针对脑室引流患者提出的分类方法在此基础上进行了修改，具体如下：

• 污染： 脑脊液培养或革兰氏染色呈阳性，脑脊液细胞计数、葡萄糖和蛋白质浓度正常，且无脑室炎或脑膜炎的临床症状。
• 定植： 多次脑脊液培养或革兰氏染色阳性，脑脊液细胞计数、葡萄糖和蛋白质浓度正常，且无脑室炎或脑膜炎的临床症状。
• 感染： 脑脊液培养单次或多次阳性，伴脑脊液细胞增多和/或低血糖，或细胞计数增加，以及疑似脑室炎或脑膜炎的临床症状。

美国疾病控制与预防中心国家医疗保健安全网络 (CDC/NHSN) 对医疗保健相关性脑室炎或脑膜炎的定义包括以下至少 1 项标准（CDC/NHSN 监测定义；2015 年 1 月）[67]：

• 从脑脊液中培养出的微生物
• 对于年龄大于 1 岁的患者，出现以下至少 2 项症状且无其他已知原因：发热（体温高于 38°C）或头痛、脑膜刺激征或颅神经刺激征；对于年龄小于等于 1 岁的患者，出现以下至少 2 项症状且无其他已知原因：发热（体温高于 38°C）或体温过低（体温低于 36°C）、呼吸暂停、心动过缓或烦躁不安，并且至少符合以下 1 项：
• 脑脊液中白细胞增多、蛋白质升高、葡萄糖降低
• 脑脊液革兰氏染色中观察到的微生物
• 从血液中培养的微生物
• 脑脊液、血液或尿液的非培养诊断实验室检测结果呈阳性
• 诊断性单抗体滴度（免疫球蛋白 M）或配对血清（免疫球蛋白 G）滴度增加 4 倍。

然而，对于患有医疗相关性脑室炎或脑膜炎的患者，通常不使用非培养诊断实验室测试或针对特定微生物的抗体滴度。

神经外科手术或头部外伤

建议

24. 脑脊液细胞增多，培养阳性，并伴有感染症状，提示可能患有医疗保健相关性脑室炎或脑膜炎 （强，高） 。
25. 脑脊液低血糖和脑脊液蛋白浓度升高提示医疗保健相关性脑室炎或脑膜炎的诊断 （弱，低） 。
26. 在脑脊液正常且无发热的患者中，仅在增菌肉汤或多个培养物中的一个培养物中生长出通常被认为是污染物的微生物（例如，凝固酶阴性葡萄球菌），并不表明存在医疗保健相关性脑室炎或脑膜炎 （强，低） 。
27. 对于没有感染症状或脑脊液细胞增多症 （弱、低） 的患者，单个样本中含有多种微生物的脑脊液培养物可能是污染物。
28. 脑脊液培养出金黄色葡萄球菌或需氧革兰氏阴性杆菌，表明存在感染 （强、中度） 。
29. 脑脊液培养出真菌病原体表明存在感染 （强感染、中度感染） 。

证据概要

在神经外科手术或头部外伤的情况下，脑膜炎或脑室炎的诊断标准有很多。由于目前尚无定义感染的金标准，因此通常需要结合培养中生长的微生物种类、阳性培养次数以及临床参数来定义感染。然而，美国疾病控制与预防中心/国家医疗保健安全网络（CDC/NHSN）的定义有助于判断是否存在真正的感染（见上文）。早期的研究通常仅需一次脑脊液培养阳性即可。其他研究则接受脑脊液细胞增多或脑脊液葡萄糖浓度低作为感染的诊断依据。近年来，专家建议结合多种检查结果来确诊[20]。一项研究采用了脑脊液培养阳性联合脑脊液细胞增多（至少 11 个白细胞/mm³且中性粒细胞≥50%）以及临床症状的组合诊断标准[68]。该定义后来被进一步完善，要求在不同日期进行两次脑脊液培养，且培养出同一种微生物[51]。也有报道称，脑脊液白细胞计数正常的患者也出现了医疗保健相关性脑膜炎[50]。

神经外科手术、头部外伤或颅内出血后脑脊液的变化可能提示感染。神经外科手术后，脑脊液白细胞计数可能很高，葡萄糖浓度可能很低。这些患者常出现头痛、颈项强直、呕吐和意识改变。然而，如果脑脊液白细胞计数>7500/mm³或脑脊液葡萄糖 <10 mg/dL，则感染的可能性更大。一项研究[55]表明，高热（≥40°C）或持续发热（>1 周）更提示感染性脑膜炎，但该研究的局限性在于，没有单一变量可用于在就诊时准确区分细菌性脑膜炎和无菌性脑膜炎。

脑脊液中最常见的污染菌是凝固酶阴性葡萄球菌。一项对每日进行脑脊液培养的儿科患者的研究发现，超过一半的阳性培养结果被认为是污染菌，并且在超过一半的阳性培养结果中分离出了凝固酶阴性葡萄球菌[47]。在15份阳性培养结果中，该菌被认为是污染菌，而在仅有3份培养结果中，该菌被认为是真正的病原体。然而，凝固酶阴性葡萄球菌也是近期接受过手术或放置了脑室外引流管的患者中常见的感染原因之一。该菌为污染菌的线索包括：生长缓慢、仅在增菌培养基中生长以及仅在少数培养结果中生长。本研究中所有预先定义的“真正感染”患者均出现发热和外周血白细胞增多。然而，这些结果尚未在其他队列中得到验证。

当从引流装置（例如脑室外引流管或腰椎引流管）采集培养物时，如果脑脊液参数（例如细胞计数、葡萄糖、蛋白质）没有变化，则提示可能存在污染。理想情况下，应从脑室外引流管的注射部位和取样口采集培养物，而不是从引流袋中采集，以降低污染风险。同样，对于腰椎引流管，取样口是获取脑脊液的首选部位。

大多数医疗相关性脑膜炎的报告显示，每次脑膜炎发作均仅由一种病原体引起。虽然长期留置引流装置的患者可能出现连续感染，但除非存在明显的污染途径（例如，头部外伤伴开放性骨折），否则同时发生多种病原体感染的情况并不常见。如果找不到可能的感染源，脑脊液未发生变化，也没有感染症状，则可能代表脑脊液采集时的污染。如果对培养结果是否为污染存在疑问，可以采集额外的脑脊液样本，评估脑脊液参数并重复培养，以确定结果的意义。

医疗机构相关性真菌性脑室炎和脑膜炎远不如细菌性脑室炎和脑膜炎常见；然而，手术或其他侵入性操作或创伤后也可能发生此类疾病。在术后环境中，念珠菌属是最可能的病原体。这种微生物与早产儿以及 5%的神经外科手术后病例有关[69]。其他真菌病原体也曾在头部外伤后分离出来，包括曲霉菌 [70]和新型隐球菌 [71]。潜在的宿主缺陷也可能影响其流行病学。一项对 1993 年至 2004 年间纪念斯隆-凯特琳癌症中心脑膜炎肿瘤患者的回顾性研究[72]显示，7%的患者感染了新型隐球菌，1%的患者感染了白色念珠菌 ；这些患者中有 78%曾接受过神经外科手术。 2012 年 9 月，马萨诸塞州一家配药药房生产的受污染的甲基强的松龙引发了多州真菌性脑膜炎暴发[73-75]。首例患者感染了烟曲霉 ，但随后的大多数感染是由喙状长孢子丝菌引起的。在 749 例感染患者中，233 例（31%）出现脑膜炎。另有 151 例患者（20%）患有脑膜炎，并伴有脊髓或椎旁感染。此外，还有大量患者出现硬膜外感染，但未出现脑膜炎[74]。

三、哪些脑脊液特定检测可用于确诊患者是否患有医疗相关性脑室炎和脑膜炎？

建议

30. 脑脊液乳酸水平升高或脑脊液降钙素原水平升高，或两者兼有，可能有助于诊断医疗保健相关性细菌性脑室炎和脑膜炎 （弱，中等） 。
31. 血清降钙素原升高可能有助于区分手术或颅内出血引起的脑脊液异常与细菌感染引起的脑脊液异常 （弱、低） 。
32. 对脑脊液进行聚合酶链式反应等核酸扩增试验，既可以提高识别病原体的能力，也可以缩短做出具体诊断的时间 （弱，低） 。
33. 检测脑脊液中的β-D-葡聚糖和半乳甘露聚糖可能有助于诊断真菌性脑室炎和脑膜炎 （强，中等） 。

证据概要

乳酸

脑脊液乳酸浓度升高（超过 3.5 至 4.2 mmol/L）在细菌性脑膜炎中比在无菌性脑膜炎中更为常见。两项大型荟萃分析得出结论，脑脊液乳酸浓度升高在鉴别细菌性脑膜炎和无菌性脑膜炎方面优于脑脊液白细胞计数、葡萄糖或蛋白质（敏感性分别为 93% 和 97%，特异性分别为 96% 和 94%）[ 76 , 77 ]。然而，这些荟萃分析中的研究大多将无菌性脑膜炎等同于病毒性脑膜炎，且纳入的术后或创伤后患者较少。在医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者中，以 4 mmol/L 为临界值，脑脊液乳酸浓度在神经外科手术后诊断细菌性脑膜炎方面具有较高的敏感性（88%）和特异性（98%）[ 78 ]。该研究的阳性预测值为 96%，阴性预测值为 94%；研究对象为神经外科手术后 40 天内接受腰椎穿刺的患者。然而，现有证据存在争议。在一项前瞻性研究中，16 例脑室内出血并接受脑室外引流的患者中，3 例感染患者的脑脊液乳酸水平均升高。13 例未感染患者中，11 例脑脊液乳酸水平为 3-4 mmol/L，2 例为 4-6 mmol/L。其中 1 例为 5 级蛛网膜下腔出血，另 1 例为肾功能不全。在该人群中，感染的阳性预测值为 60%，阴性预测值为 100% [ 79 ]。由于已知蛛网膜下腔出血和脑损伤会导致糖酵解亢进，因此这些患者脑脊液乳酸水平升高并不令人意外。 代谢抑制疗法（苯二氮卓类药物和阿片类药物）已被证实可降低该人群的脑脊液乳酸浓度，且脑脊液乳酸浓度的特定升高（平均 3.2 ± 0.9 mmol/L）与镇静剂撤药相关[ 80 , 81 ]。一项前瞻性临床研究评估了脑脊液乳酸作为神经外科术后细菌性脑膜炎标志物的诊断准确性[ 80 ]，结果显示脑脊液乳酸升高（≥4 mmol/L）的预测价值优于脑脊液低血糖或脑脊液细胞增多，其敏感性为 97%，特异性为 78%，阴性预测值为 97%。然而，一项回顾性研究分析了与脑脊液分流术相关的细菌性脑膜炎病例，结果表明，如果采用 4 mmol/L 的脑脊液乳酸临界值，则几乎一半的感染病例将被漏诊[ 14 ]。 对于已经接受脑脊液分流术治疗脑积水的患者，在被诊断为分流感染的患者中，20% 的患者脑脊液乳酸浓度正常。

降钙素原

在社区就诊的脑膜炎患者中，与 C 反应蛋白、血液和脑脊液白细胞计数、脑脊液蛋白、脑脊液乳酸浓度以及脑脊液/血清葡萄糖比值相比，血清降钙素原浓度对识别细菌性脑膜炎具有最高的特异性。本研究中使用的临界值为 0.5 ng/mL。特异性为 100%，但敏感性仅为 68%[82]。血清降钙素原也曾在因神经系统疾病导致脑积水并随后置入脑室外引流管的患者中进行过研究[83]。这些患者包括颅内出血、梗死或肿瘤患者。在该研究中，体温、脑脊液白细胞计数、脑脊液蛋白、脑脊液乳酸和脑脊液/血清葡萄糖比值均不能预测感染。所有血清降钙素原浓度>1 ng/mL 的患者均确诊为脑脊液感染。脑脊液培养阳性组的平均降钙素原浓度为 4.7 ± 1.0 ng/mL，而培养阴性组为 0.2 ± 0.01 ng/mL (P < .0001)。该临界值的敏感性和特异性均为 100%。本研究中，34 例脑脊液培养阳性患者的脑脊液乳酸水平为 42 mmol/L，而培养阴性患者的脑脊液乳酸水平为 34 mmol/L (P = .76) [83]。培养阴性组的脑脊液乳酸水平高于预期非细菌性脑膜炎患者的水平。这可能是由于该组患者中颅内出血病例较多所致。在最近一项针对 36 名患有严重头部外伤和脑室外引流的成年患者的前瞻性观察研究中 [84]，脑脊液培养阴性的患者平均血清降钙素原浓度 <2.0 ng/mL，而培养阳性的患者平均血清降钙素原浓度为 4.18 ng/mL。 这些结果表明，早期血清降钙素原浓度升高是脑室外引流患者中枢神经系统细菌感染的可靠指标。另一项研究发现，脑脊液降钙素原和脑脊液乳酸浓度联合检测（分别以 0.075 ng/mL 和 3.45 mmol/L 为临界值）在区分神经外科术后细菌性脑膜炎和无菌性脑膜炎方面具有较高的诊断准确性（敏感性为 96%，阴性预测值为 97.6%）[85]。 虽然这些研究结果相当支持，两者都规模较小，需要进一步验证。

核酸扩增检测

PCR 已被用于检测脑脊液中细菌 DNA，尤其适用于接受脑室外引流和脑室腹腔分流术的患者。一项研究采用广谱 16S rRNA PCR 检测 86 例疑似院内感染性脑膜炎患者的脑脊液标本，结果显示 42 例（49%）培养阴性，但 PCR 检测阳性[65]。脑脊液 PCR 阴性的患者均未出现培养阳性结果，提示阴性结果可预测无感染。然而，在推荐将 PCR 常规应用于此类患者之前，仍需开展更多研究。

在一项针对脑室引流导管患者的研究中，在培养方法中加入广谱实时 PCR（RT-PCR）可使病原体的检出率提高 25%；然而，RT-PCR 的敏感性仅为 47.1%（95% CI，39.8%–64.8%），特异性为 93.4%（95% CI，90.0%–95.8%）。该检测方法对鉴定难培养的革兰氏阴性杆菌最为有效[86]。

β-D-葡聚糖和半乳甘露聚糖

如果怀疑真菌性脑室炎或脑膜炎，则可能需要进行其他检查，因为无法分离出病原体不足以排除诊断。这些检查可能包括脑脊液半乳甘露聚糖和脑脊液(1,3)-β-D-葡聚糖。 念珠菌性脑膜炎的诊断可能较为困难，因为脑脊液培养的敏感性较低。对于疑似念珠菌性脑膜炎但培养结果为阴性的患者，脑脊液念珠菌甘露聚糖抗原和抗甘露聚糖抗体可能是有用的补充检测手段[87]。脑脊液半乳甘露聚糖已在多项由曲霉菌属引起的 CNS 感染患者的研究中得到评估，并可能有助于在培养结果呈阳性之前确立诊断[74, 88, 89]。

在 2012 年因受污染的甲基强的松龙注射剂引起的真菌性脑膜炎暴发中[74]，实验室证据支持 173 例（33%）患者存在真菌感染，这些患者均采集了标本，其中包括 87 份样本（50%）直接检测到真菌 DNA，33 份样本（19%）分离出真菌，以及 53 份样本（31%）通过多种技术手段证实存在真菌感染。在接受评估的 5 例脑脊液(1,3)-β-D-葡聚糖患者中，3 例脑脊液(1,3)-β-D-葡聚糖浓度升高（范围：39–2396 pg/mL），且对抗真菌治疗有效。使用制造商推荐的≥80 pg/mL 的临界值测量脑脊液(1,3)-β-D-葡聚糖，对诊断与受污染的甲泼尼龙注射剂相关的真菌性脑膜炎具有很高的敏感性(96%)和特异性(95%)[90]。另一项研究也证实了脑脊液(1,3)-β-D-葡聚糖在诊断或排除真菌性中枢神经系统感染方面的实用性[91]。

IV. 影像学在疑似医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者中的作用是什么？

建议

34. 对于疑似医疗保健相关性脑室炎和脑膜炎的患者，建议进行神经影像学检查 （强推荐，中等推荐） 。
35. 建议对患有医疗相关性脑室炎和脑膜炎的患者进行钆增强磁共振成像和弥散加权成像检查，以检测异常情况 （强推荐，中等推荐） 。
36. 对于脑室腹腔分流术感染且有腹部症状（如疼痛或压痛）的患者，建议进行腹部超声或计算机断层扫描，以检测分流末端的脑脊液分隔 （强、中） 。

证据概要

神经影像学检查虽然很少作为医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者的确诊依据，但在患者评估过程中却非常常见。对于脑脊液分流患者、接受开颅手术的患者或遭受创伤的患者，这些检查将是初步评估的一部分，甚至可能在高度怀疑感染之前就进行。在已知感染的情况下，潜在的重要发现包括既往手术遗留的脑脊液分流器硬件，或罕见的硬膜下脓肿或脑脓肿。分流系统的 X 线平片也有助于记录硬件残留。神经影像学检查还有助于确定感染源（例如，邻近感染的局部扩散）以及识别感染并发症，包括脑积水、血管炎或血管血栓形成[92, 93]。非增强 CT 扫描可能有助于评估非感染性并发症，但在单纯性脑膜炎的情况下通常结果正常。在脑室炎的情况下，静脉注射造影剂后，CT 扫描会显示室管膜强化。磁共振成像（MRI）在检测脑室炎方面比 CT 更敏感。液体衰减反转恢复序列（FLAIR）和增强 T1 加权像可能最为有用。弥散加权成像（DWI）可用于检测脑室系统中的脓液（表现为高信号），并鉴别脑脓肿和恶性肿瘤[92]。必须注意确保用于颅内压监测和脑脊液引流的特定设备已获准用于 MRI 检查。

当脑室腹腔分流管远端发生感染时，脑脊液分流感染的诊断可能更加困难。如果患者尚未出现逆行感染，则分流管穿刺结果可能正常，培养结果也可能为阴性。远端阻塞且无明显机械原因，也无感染症状或体征的脑室腹腔分流管，也可能发生感染。对于有腹部症状或体征的患者，腹部超声或 CT 检查可能发现分流管末端存在脑脊液分隔。虽然胸膜腔或腹膜腔内存在少量游离液体属于正常现象，但应将其与分流管末端感染时出现的大量液体和囊肿相鉴别。

V. 对于疑似医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者，经验性抗菌治疗方案是什么？

建议

37. 对于医疗机构相关性脑室炎和脑膜炎，建议使用万古霉素联合抗假单胞菌β-内酰胺类抗生素（如头孢吡肟、头孢他啶或美罗培南）作为经验性治疗；经验性β-内酰胺类抗生素的选择应基于当地的体外药敏试验结果 （强、弱） 。
38. 对于患有医疗相关性脑室炎和脑膜炎的重症成年患者，接受间歇性推注给药 （强效、低效） 的患者，应将万古霉素谷浓度维持在 15–20 μg/mL。
39. 对于患有医疗相关性脑室炎和脑膜炎，且对β-内酰胺类抗菌药物有过敏反应，并且美罗培南禁用的患者，建议使用氨曲南或环丙沙星进行革兰氏阴性菌的覆盖 （强效，低效） 。
40. 对于患有医疗相关性脑室炎和脑膜炎，且在其他部位定植或感染了高度耐药病原体的患者，建议调整经验性治疗方案以治疗该病原体 （强推荐，低推荐） 。

证据概要

医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者的抗菌治疗原则与急性细菌性脑膜炎的治疗原则基本相同[94]：药物必须能够穿透中枢神经系统，达到足够的脑脊液浓度，并对感染病原体具有杀菌活性。然而，某些引起这些感染的微生物常在植入人工装置的患者体内形成生物膜，抗菌药物难以渗透。因此，如果导管未移除，药物治疗可能会遇到困难。当脑脊液出现白细胞增多时，如果怀疑存在感染，应在获得适当的细菌培养结果后、但尚未获得培养结果的情况下开始抗菌治疗。脑脊液分流和引流感染最常见的致病微生物是凝固酶阴性葡萄球菌（尤其是表皮葡萄球菌 ）、 金黄色葡萄球菌 、痤疮丙酸杆菌和革兰氏阴性杆菌（包括大肠杆菌 、 肠杆菌属、 柠檬酸杆菌属、沙雷氏菌属和铜绿假单胞菌 ）。经验性治疗方案为静脉注射万古霉素联合头孢吡肟、头孢他啶或美罗培南[18]。对于接受间歇性推注给药的成人患者，应将血清万古霉素谷浓度维持在 15 至 20 µg/mL 之间[94, 95]。疑似革兰氏阴性病原体的经验性治疗方案应基于这些病原体的当地抗菌药物敏感性谱。

对于β-内酰胺类抗菌药物过敏且美罗培南禁忌的患者，针对革兰氏阴性病原体的经验性治疗应选择氨曲南或环丙沙星。具体抗菌药物的选择应考虑当地的体外药敏试验结果以及先前从患者体内分离出的细菌。

VI. 一旦确定了病原体，应该使用哪些特定的抗菌药物？

建议

41. 对于甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌感染的治疗，推荐使用萘夫西林或苯唑西林 （强效、中等疗效） 。如果患者不能接受β-内酰胺类药物，可以进行脱敏治疗，或使用万古霉素作为替代药物 （弱效、中等疗效） 。
42. 对于由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的感染，建议使用万古霉素作为一线治疗 （强推荐，中等推荐） ，如果万古霉素的最低抑菌浓度（MIC）≥1 μg/mL，则考虑使用其他抗菌药物 （强推荐，中等推荐） 。
43. 对于凝固酶阴性葡萄球菌引起的感染，推荐的治疗方法应与金黄色葡萄球菌的治疗方法类似，并根据体外药敏试验 （强、中） 进行。
44. 如果葡萄球菌分离株对利福平敏感，可考虑将该药与其他抗菌药物联合用于治疗葡萄球菌脑室炎和脑膜炎 （弱，低） ；对于任何有颅内或脊髓内固定物（如脑脊液分流或引流管）的患者，建议将利福平作为联合治疗的一部分 （强，低） 。
45. 对于因葡萄球菌引起的医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者，如果不能使用β-内酰胺类药物或万古霉素，建议使用利奈唑胺 （强效、低效） 、达托霉素 （强效、低效） 或复方磺胺甲噁唑 （强效、低效） ，具体药物的选择应根据体外药敏试验结果而定。
46. 对于痤疮丙酸杆菌引起的感染，推荐使用青霉素 G （强效、中效） 。
47. 对于革兰氏阴性杆菌引起的感染，治疗应基于体外药敏试验，使用能有效穿透中枢神经系统 （强、中等） 的药物。
48. 对于由对第三代头孢菌素敏感的革兰氏阴性杆菌引起的感染，推荐使用头孢曲松或头孢噻肟 （强效、中效） 。
49. 对于由假单胞菌属引起的感染，推荐的治疗方法是头孢吡肟、头孢他啶或美罗培南 （强效、中等） ；推荐的替代抗菌药物是氨曲南或具有体外活性的氟喹诺酮类药物 （强效、中等） 。
50. 对于由产超广谱β-内酰胺酶的革兰氏阴性杆菌引起的感染，如果该分离株表现出体外敏感性 （强、中等）， 则应使用美罗培南进行治疗。
51. 对于鲍曼不动杆菌属引起的感染，推荐使用美罗培南 （强效，中等） ；对于表现出碳青霉烯类耐药性的菌株，推荐使用粘菌素甲磺酸钠或多粘菌素 B（两者均可通过静脉或脑室内途径给药） （强效，中等） 。
52. 延长美罗培南输注时间（每剂输注时间为 3 小时）可能对耐药革兰氏阴性菌有效 （弱，低） 。
53. 对于念珠菌属引起的感染，根据体外药敏试验，推荐使用脂质体两性霉素 B，通常与 5-氟胞嘧啶联合使用 （强效，中等） ；一旦患者出现临床改善，如果分离出的菌种对氟康唑敏感 （弱效，低效） ，则可将治疗方案改为氟康唑。
54. 对于由曲霉菌或长链霉菌引起的感染，建议使用伏立康唑进行治疗 （强效、低效） 。

证据概要

一旦分离出致病微生物并获得体外药敏试验结果（表1），应调整抗菌治疗方案。然而，目前尚无随机对照试验比较不同抗菌药物、剂量或疗程对医疗相关性脑室炎和脑膜炎的临床意义结局（例如，归因死亡率、发病率或临床治愈率）。大多数评估静脉注射抗菌药物治疗脑膜炎或脑室炎（包括脑室外引流相关性脑室炎）的研究均为药代动力学研究、非对照病例系列研究或报告临床和微生物学治愈率的病例报告。表2列出了婴儿、儿童以及肾功能和肝功能正常的成人抗菌药物的推荐剂量。

如果感染是由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 引起的，则应使用万古霉素。如果患者感染的 MRSA 菌株的万古霉素 MIC ≥1 µg/mL，则应考虑使用利奈唑胺、达托霉素或复方磺胺甲噁唑 [96]。如果分离出葡萄球菌且该菌对甲氧西林敏感，则应将治疗方案改为萘夫西林或苯唑西林。在抗葡萄球菌药物中添加利福平可能增强治疗效果 [97–99]，尤其是在保留感染导管的情况下。一名表皮葡萄球菌脑室腹腔分流感染患者 [100] 和另一名粪肠球菌脑室腹腔分流感染患者 [101] 通过移除分流管和静脉注射利奈唑胺治愈。利奈唑胺已成功用于治疗其他一些脑脊液分流感染患者[102-104]；然而，利奈唑胺并非该感染的一线治疗药物。达托霉素联合利福平也已成功用于治疗革兰氏阳性病原体引起的脑脊液分流感染[105]。在一项针对 6 例留置脑脊液分流管且疑似脑膜炎或脑室炎的神经外科患者的研究中[106]，单次给予达托霉素（10 mg/kg）后，脑脊液总体渗透率为 0.8%。校正蛋白结合率后，脑脊液总体渗透率为 11.5%。对于由革兰氏阴性杆菌引起的医疗相关性脑室炎和脑膜炎，治疗方案应基于体外药敏试验结果。一项关于肠杆菌属引起的脑膜炎的回顾性研究…… 一项纳入19例患者的研究显示，接受第三代头孢菌素治疗的患者中，54%达到临床治愈或病情改善，而接受复方磺胺甲噁唑治疗的患者中，这一比例为83%[107]。另一项包含13例肠杆菌脑膜炎病例的病例系列研究（其中包括文献中报道的另外33例病例）表明，对β-内酰胺类药物的耐药性发展可能更为显著[108]。所有接受复方磺胺甲噁唑治疗的患者均治愈，而接受β-内酰胺类药物治疗的患者中，治愈率约为70%。对于高产β-内酰胺酶的病原体，复方磺胺甲噁唑或美罗培南可能是更优的选择。

对于鲍曼不动杆菌脑室脑膜炎患者，应首先使用美罗培南进行经验性治疗。如果怀疑存在碳青霉烯类耐药，建议联合使用静脉和脑室内注射粘菌素甲磺酸钠或多粘菌素 B[109]。在近期一项纳入 40 例鲍曼不动杆菌脑膜炎患者的病例系列研究中，死亡率为 39%；其中 55%的患者分离出对碳青霉烯类耐药的菌株。对于碳青霉烯类耐药患者，使用脑室内或鞘内注射粘菌素甲磺酸钠可治愈感染[110]。β-内酰胺类药物的给药持续时间可能影响临床结局。与标准短期输注相比，当碳青霉烯类药物和哌拉西林/他唑巴坦以≥3 小时的延长输注或持续输注的方式给药时，临床结局得到改善[111]。延长输注美罗培南（每次输注时间为 3 小时）也可能成功治疗耐药革兰氏阴性菌感染[112]。

真菌性脑膜炎的根治性治疗取决于病原体。对于念珠菌性脑室炎和脑膜炎，推荐使用静脉注射两性霉素 B 制剂，通常联合 5-氟胞嘧啶[113]。推荐使用脂质体两性霉素 B 制剂（通常为脂质体两性霉素 B），因为在兔模型中，这些制剂比其他两性霉素 B 制剂能达到更高的中枢神经系统浓度[114]。如果临床症状有所改善，且分离出的念珠菌为敏感菌种，则可考虑将治疗方案逐步过渡到氟康唑[113]。不应使用棘白菌素类药物，因为它们无法达到足够的脑脊液浓度。一些棘白菌素类药物在动物实验模型中显示出疗效，但其剂量高于人体用药剂量。治疗应持续到所有感染体征和症状消失、脑脊液恢复正常且无影像学证据表明存在持续感染为止。

治疗曲霉菌脑室炎和脑膜炎的推荐药物是伏立康唑[115]，目标是将血清谷浓度维持在 2-5 µg/mL。泊沙康唑、脂质体两性霉素 B 和两性霉素 B 脂质复合物也是合理的替代药物。这些感染的疗程主要取决于宿主。如果患者长期免疫抑制，初始治疗后可进行口服治疗以预防复发。任何可以安全停用的免疫抑制剂都应停用。在 2012 年爆发的埃希氏曲霉脑膜炎疫情中，也推荐使用伏立康唑。对于仅患有脑膜炎且 3 个月后无症状或脑脊液异常的患者，3 个月的疗程似乎就足够了[74, 75]。

VII. 脑室内抗菌治疗在医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者中的作用是什么？

建议

55. 对于医疗机构相关性脑室炎和脑膜炎患者，如果仅使用全身抗菌治疗效果不佳 （强效、低效） ，则应考虑脑室内抗菌治疗。
56. 当通过脑室引流管进行抗菌治疗时，应夹闭引流管 15-60 分钟，以使药物在脑脊液中达到平衡 （强，低） 。
57. 脑室内抗菌治疗的剂量和间隔应根据脑脊液抗菌药物浓度 （强，低） 、脑室大小 （强，低） 和脑室引流液的每日排出量 （强，低）进行调整，以达到致病微生物最低抑菌浓度的 10-20 倍 。

证据概要

对于脑脊液分流或引流感染，如果仅靠静脉抗菌治疗难以根除，或者患者无法接受手术治疗，则可能需要将抗菌药物直接注入侧脑室或腰椎硬膜囊（腰椎分流术后）。这种给药途径绕过了血脑屏障，可将抗菌药物精准输送到感染部位。脑室内抗菌药物的理论优势在于，可以在不增加全身血药浓度的情况下达到较高的脑脊液浓度，从而降低潜在的全身毒性[116]。然而，这种给药途径的疗效和安全性尚未在对照试验中得到证实。脑室内抗菌药物尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，也没有足够的证据推荐其普遍使用。但是，对于仅使用全身抗菌药物治疗效果不佳的医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者，脑室内抗菌治疗可以作为一种选择。美国神经外科医师协会/神经外科医师大会最近赞助的一项系统评价也指出，没有足够的证据推荐将其用于儿童分流感染[117]。然而，英国抗菌化疗学会神经外科工作组已推荐将其用于治疗神经外科患者术后脑膜炎或脑室外引流相关性脑室炎[118]。 有报告指出，脑室内或鞘内注射抗菌药物（例如多粘菌素 B、粘菌素甲磺酸钠、庆大霉素和万古霉素）不会引起严重或不可逆的毒性[119]。前瞻性比较研究也表明，脑室内注射抗菌药物与静脉注射抗菌药物相比，具有更好的药效学，且疗效和安全性相似[120, 121]。青霉素类和头孢菌素类药物不应鞘内注射，因为它们与显著的神经毒性，尤其是癫痫发作有关[116]。

在多项关于脑室内给药抗菌药物的药代动力学、安全性和有效性的研究中[119, 122–126]，与单独静脉给药相比，脑室内联合静脉给药能更快地达到脑脊液无菌状态并使脑脊液参数恢复正常，尤其是在成人患者中。静脉和脑室内联合使用万古霉素可能提高脑脊液中万古霉素的浓度，且无副作用[127]。然而，根据最近的 Cochrane 系统评价的数据[128]，不建议在婴儿中使用脑室内抗菌药物。一项随机对照临床试验发现，与单独静脉给药相比，对革兰氏阴性脑膜炎患儿采用脑室内庆大霉素联合静脉抗菌药物治疗时，死亡的相对风险高出 3 倍。然而，脑室内注射庆大霉素组中有一半的婴儿仅接受了 1 剂，这令人怀疑其确切的死亡原因，尽管这可能与脑脊液中白细胞介素-1β浓度升高有关。经脑室内或鞘内途径给药的抗菌药物应不含防腐剂。当通过脑室引流管给药时，应夹闭引流管 15-60 分钟，以使抗菌溶液在脑脊液中达到平衡，然后再打开引流管[129]。对于尚未外置或更换为外部引流系统的脑脊液分流管，至少有一个研究小组建议通过单独植入的分流管储液囊进行鞘内抗菌治疗，以减少药物通过分流系统流失的情况，这种情况可能发生在直接注射到脑脊液分流管中时[130]。

用于脑室内给药的抗菌药物剂量是根据经验确定的，剂量和给药间隔的调整取决于药物能否达到足够的脑脊液浓度（表 3）。确定正确的给药方案具有挑战性，因为在药代动力学研究中，相同脑室内给药剂量下获得的脑脊液浓度差异很大，这可能是由于患者间分布容积、脑室大小或脑脊液引流导致的脑脊液清除率的差异所致[119, 122–129]。英国抗菌化疗学会神经外科感染工作组在一项共识指南中建议，脑室内抗菌药物的初始剂量应基于神经影像学估计的脑室容积[118]。万古霉素的推荐剂量为：脑室裂隙状患者 5 mg，脑室正常大小患者 10 mg，脑室扩大患者 15–20 mg。基于同样的原理，氨基糖苷类药物的初始剂量也可根据脑室大小进行调整。同一工作组建议，给药频率应基于每日脑脊液引流量：若脑脊液引流量为 3%～100 mL/天，则每日给药一次；若引流量为 50～100 mL/天，则隔日给药一次；若引流量为 3%～50 mL/天，则每三天给药一次。然而，这些建议基于专家意见，尚未在临床研究中得到验证。此外，鉴于成人脑脊液总量（约 125～150 mL）高于婴儿（约 50 mL），婴儿脑室内给药剂量可能应减少 60% 或更多。另一种方法是根据脑脊液药物浓度监测结果来调整给药剂量。 然而，评估脑脊液治疗药物监测的研究非常少，而且由于抗菌药物在脑脊液中的清除率存在个体差异，因此很难确定何时采集脑脊液以测量药物峰浓度和谷浓度。首次给药后 24 小时采集的脑脊液药物浓度可假定为谷浓度。谷浓度除以该药物对分离出的致病菌的最小抑菌浓度（MIC）称为抑制商，该值应大于 10-20 才能确保脑脊液持续无菌[18]。虽然这种方法尚未标准化，但对于确保获得足够的脑脊液药物浓度而言是合理的。

尽管已发表的研究存在方法学上的局限性，但一项针对成人的系统评价显示，脑室内注射万古霉素安全有效[124]。脑室内注射氨基糖苷类抗生素也被证实有效[122, 126]。一项研究表明，在神经外科革兰氏阴性杆菌性脑室炎和脑膜炎患者中，脑室内注射庆大霉素联合静脉注射美罗培南未出现复发[126]。另一项研究纳入了 30 名儿童的 34 例连续脑脊液分流感染病例，结果显示，接受高剂量脑室内抗菌治疗 3 天或更长时间的 26 名儿童中，100%的脑脊液培养结果为阴性[131]。静脉和脑室内注射奎奴普汀/达福普汀已成功用于治疗一例由耐万古霉素粪肠球菌引起的脑室造瘘相关性脑膜炎患者[132]。替考拉宁是一种糖肽类抗菌药物，目前尚未在美国获得许可，但脑室内注射替考拉宁也成功用于治疗 7 例葡萄球菌神经外科分流感染患者[133]。脑室内注射达托霉素在一些个案报告中成功用于治疗由耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌和耐药肠球菌引起的脑脊液分流和脑脊液引流感染患者[134-137]。脑室内注射粘菌素（通常配制成粘菌素甲磺酸钠）和多粘菌素 B 已用于治疗革兰氏阴性脑室炎和脑膜炎[109, 116, 119, 138–140]；然而，这些药物应保留用于由多重耐药革兰氏阴性菌引起的感染患者或标准静脉药物治疗失败的患者。对于经肠外治疗和分流管移除均无效的念珠菌分流感染，可能需要脑室内注射两性霉素 B 脱氧胆酸盐。

VIII. 医疗机构相关性脑室炎和脑膜炎患者的最佳抗菌治疗疗程是多少？

建议

58. 由凝固酶阴性葡萄球菌或痤疮丙酸杆菌引起的感染，脑脊液细胞数无或极少，脑脊液葡萄糖正常，且临床症状或全身症状较少，应治疗 10 天 （强，低） 。
59. 由凝固酶阴性葡萄球菌或痤疮丙酸杆菌引起的感染，伴有明显的脑脊液细胞增多、脑脊液低血糖或临床症状或全身症状，应治疗 10-14 天 （强，低） 。
60. 由金黄色葡萄球菌或革兰氏阴性杆菌引起的感染，无论是否伴有明显的脑脊液细胞增多、脑脊液低血糖或临床症状或全身症状，应治疗 10-14 天 （强，低） ；一些专家建议革兰氏阴性杆菌引起的感染应治疗 21 天 （弱，低） 。
61. 对于接受适当抗菌治疗但脑脊液培养反复呈阳性的患者，应在最后一次阳性培养 （强阳性、弱阳性） 后继续治疗 10-14 天。

证据概要

脑脊液分流感染的抗菌治疗疗程尚未完全确定，取决于分离出的微生物、分流术后培养所确定的感染程度，以及有时的脑脊液检查结果。目前尚无对照试验或研究比较不同疗程的抗菌治疗在治疗医疗相关性脑室炎和脑膜炎方面的疗效。在一项前瞻性观察性研究中，研究人员评估了10个中心接受治疗的70例患者[141]，治疗疗程为4至47天；26%的患者发生再感染。再感染患者的平均治疗时间为14天，而未发生再感染患者的平均治疗时间为12.7天。治疗疗程≤10天、11-20天和≥21天的再感染率分别为28.5%、23.3%和27.7%（数据摘自参考文献中的图1）。根据脑脊液培养阴性确认无感染后的治疗持续时间，治疗7天或更短时间的患者再感染率为20%，而治疗超过7天的患者再感染率为28%。然而，值得注意的是，本研究中患者的治疗方案并未标准化，分流管移除和置换的手术策略以及抗菌药物的选择均不尽相同。另一项纳入675例首次感染后随访患者的大型队列研究发现，15%发生再感染的患者平均治疗时间为7.5天，而未发生再感染的患者平均治疗时间为9天（差异无统计学意义）[142]。

IX. 脑脊液分流或引流患者拔除导管的作用是什么？

建议

62. 对于脑脊液分流感染的患者，建议完全移除感染的脑脊液分流管，并用外部脑室引流管替代，同时进行静脉抗菌治疗 （强推荐，中等推荐 ）。
63. 建议移除受感染的脑脊液引流管 （强烈，中等） 。
64. 建议移除受感染的鞘内输液泵 （强，中等） 。
65. 建议对患有深部脑刺激感染的患者移除受感染的硬件 （强，中等） 。

证据概要

脑脊液分流感染的治疗方案包括：不进行手术治疗（即仅使用抗菌药物）、移除分流装置并进行其他非植入式脑积水治疗方法（如患者解剖结构允许）、移除分流装置并立即更换，以及部分或全部移除分流装置，进行一段时间的外部引流后再重新植入脑脊液分流管[38, 39, 46, 143]。对于非交通性脑积水且持续感染的儿童，建议移除分流管并进行内镜下第三脑室造瘘术[144]。即使内镜下第三脑室造瘘术失败，失败后植入的脑室腹腔分流管似乎比未先进行脑室造瘘术就植入的分流管具有更长的使用寿命[145]。

自脑室分流术问世以来，人们就一直在尝试在不移除分流器的情况下治疗分流器感染。早期尝试中，为了避免再次手术带来的并发症，并在治疗期间维持脑脊液分流，通常会采用静脉和/或脑室内注射抗菌药物，而无需手术。然而，这种方法的成功率较低（34%–36%），且死亡率较高[146, 147]。此外，脑脊液内注射抗菌药物通常需要较长的住院时间，且不良反应的发生率也高得令人无法接受。许多病原体能够黏附于人工装置并耐受抗菌治疗，这可能阻碍了原位最佳治疗的效果。然而，在一项观察性研究中，研究人员重新探讨了采用全身和脑室内联合抗菌药物（通过单独的脑室通路装置注射）进行非手术治疗的可能性，结果显示，43例患者中有84%治愈。对于由金黄色葡萄球菌以外的其他细菌引起的感染，保守治疗的成功率高达92%[130]，这表明对于由低毒力微生物（例如凝固酶阴性葡萄球菌）引起的脑脊液分流感染的特定患者，保守治疗可能是合适的。在由痤疮丙酸杆菌引起的脑脊液分流感染患者中也取得了类似的结果[14]。然而，值得注意的是，在唯一一项纳入30名儿童（所有儿童均接受了抗菌治疗）的脑脊液分流感染非手术治疗的随机研究中[148]，未行分流管移除与70%的复发率相关。

上述随机试验和随后的非随机队列研究[148, 149]也评估了移除分流器硬件并立即更换分流器以及静脉和/或鞘内抗菌治疗相结合的策略。该策略治愈了约90%的患者。然而，其他研究发现，这种方法仅治愈了约65%–75%的分流器感染患者[146, 147]，且失败率和再感染率仍然相当高。

脑脊液分流感染最常用的外科治疗方法是全身应用抗菌药物，切除部分或全部感染的分流管组件，然后置入脑室引流管[141, 150]。引流管的存在使得监测脑脊液参数（如有必要）成为可能，包括进行培养，并在必要时进行脑室内抗菌治疗。脑室引流还可以继续治疗潜在的脑积水，并避免仅切除分流管所带来的并发症。一旦引流液培养结果转阴，即可拔除脑室引流管，并重新置入新的分流管（关于分流管重新植入的具体时间建议，请参见问题 X）。然而，即使采用这种方法，仍有 10%–20%的病例治疗失败[141, 146, 147, 150, 151]。现有研究尚不清楚应该全部移除分流管还是仅移除其外露部分，但从逻辑上讲，如果可能，完全移除显然是更好的选择。另一种方案是移除分流管后延迟再次植入（以便在没有分流管的情况下使用抗菌疗法治疗感染），但这种方法无法解决最初植入分流管的原因。

对于使用鞘内输注泵输送巴氯芬的患者，所有发生深部感染的患者都需要移除输注泵[27]。治疗深部脑刺激相关感染需要手术切除受感染的组件，并进行2-6周的后续针对性抗菌治疗[29, 30]。

X. 如何监测患者对治疗的反应？

建议

66. 应根据临床参数 （强、弱） 监测医疗保健相关性脑室炎和脑膜炎患者的治疗反应。
67. 对于患有医疗相关性脑室炎和脑膜炎且有外部引流装置的患者，建议监测脑脊液培养结果，以确保其变为阴性 （强阳性、低阳性） 。
68. 对于没有明确临床改善的患者，建议进行额外的脑脊液分析，以确保脑脊液参数有所改善，并且培养结果变为阴性 （强阳性、低阳性） 。
69. 对于未用于治疗脑脊液分流感染的外部脑脊液引流管，除非有临床指征 （强，低） ，否则不建议每日进行脑脊液培养和分析。

证据概要

目前尚无证据表明监测炎症标志物（例如外周血白细胞计数、红细胞沉降率或 C 反应蛋白）有助于监测治疗反应。对于医疗相关性脑室炎和脑膜炎患者，应进行脑脊液培养监测；通常情况下，在植入新的分流管前，脑脊液培养结果应连续数日呈阴性。一项针对儿科患者的回顾性研究探讨了对接受脑室外引流的患者进行常规脑脊液细菌培养能否识别脑室炎[45]。所有发生感染的患者均接受了常规的每日脑脊液培养，但这些培养在临床症状出现前均未能识别出感染。所有 7 例感染患者在确诊感染当天均出现发热（>38.5°C）和外周血白细胞增多（>11000/mm3），其中 1 例患者的脑脊液外观发生改变。一项前瞻性研究也表明，常规脑脊液分析对预测和诊断脑室外引流相关性细菌性脑膜炎没有价值[56]。另一项研究评估了脑脊液采样频率降低至每 3 天一次时脑室炎的发生率是否发生变化[152]。在该研究中，研究人员将两家三级医院重症监护室接受脑室外引流治疗的患者前瞻性样本与历史对照组进行了比较。结果显示，脑室炎的总体发生率从 17%降至 11%，在确诊脑室炎的患者中，脑室炎的发生率从 10%降至 3%。

XI. 对于脑脊液分流术后发生脑室炎和脑膜炎的患者，何时可以重新植入新的分流管？

建议

70. 对于由凝固酶阴性葡萄球菌或痤疮丙酸杆菌引起的感染患者，如果无相关脑脊液异常，且在取出分流管后 48 小时内脑脊液培养结果为阴性，则应在取出分流管后的第三天重新植入新的分流管 （强，低） 。
71. 对于由凝固酶阴性葡萄球菌或痤疮丙酸杆菌引起的感染，伴有脑脊液异常但重复脑脊液培养阴性的患者，应在抗菌治疗 7 天后重新植入新的分流器 （强推荐，低推荐） ；如果重复培养结果为阳性，建议进行抗菌治疗，直到脑脊液培养连续 7-10 天保持阴性，然后再植入新的分流器 （强推荐，低推荐） 。
72. 对于由金黄色葡萄球菌或革兰氏阴性杆菌引起的感染患者，脑脊液培养结果为阴性 （强阳性、低阳性） 后 10 天应重新植入新的分流器。
73. 不建议在分流器重新植入前停止抗菌治疗以确认感染是否清除 （强，低） 。

证据概要

一旦感染的脑脊液分流管被移除，分流管再植入的最佳时机尚不明确。早期植入可能增加复发风险，但延迟再植入可能增加脑室外引流管继发感染的风险。再植入的时机应根据分离出的病原体、脑室炎的严重程度以及抗菌治疗后脑脊液参数和脑脊液无菌情况的改善情况进行个体化评估。抗菌治疗的总疗程（见问题八）难以与分流管再植入的时机区分开来。一些专家会在分流管再植入后继续抗菌治疗数日，而另一些专家则根据脑脊液培养结果阴性来决定总疗程，并且不会在分流管再植入后继续进行抗菌治疗。

对于由凝固酶阴性葡萄球菌引起的脑室分流感染且脑脊液检查结果正常的患者，如果在取出分流器后 48 小时内脑脊液培养结果均为阴性，通常可以证实取出分流器已达到治愈效果，患者可在取出后第三天再次植入分流器。如果分离出的凝固酶阴性葡萄球菌伴有脑脊液异常（例如脑脊液细胞增多、生化指标异常），则很可能存在真正的感染。如果复查培养结果为阴性，通常建议在再次植入分流器前进行 7 天的抗菌治疗。但是，如果复查培养结果为阳性，则需继续抗菌治疗，直至脑脊液培养结果连续 7-10 天为阴性，方可再次植入分流器。对于痤疮丙酸杆菌引起的感染，也推荐采用这种方法[131]。对于由金黄色葡萄球菌或革兰氏阴性杆菌引起的脑脊液分流感染，建议在分流器植入前进行 10 天的抗菌治疗，且培养结果为阴性[18, 153]。然而，一些专家认为，如果分离出革兰氏阴性杆菌，则应考虑 21 天的疗程。一些专家还建议在分流器再次植入前停用抗菌药物 3 天，以确认感染已清除；此观察期并非强制性，也不建议常规进行。但是，这些建议尚未经过严格的研究，一些患者可能需要更长时间的抗菌治疗才能再次植入脑脊液分流器。此外，脑脊液分流感染患者的抗菌治疗持续时间也存在显著差异[141, 150]。再次植入后的密切随访对于确保患者已治愈也至关重要。 无论采用何种治疗方法，脑脊液分流感染都可能复发。一项研究[141]显示，复发率为 26%，其中三分之二的病例是由同一种微生物引起的。在感染金黄色葡萄球菌的患者中，复发率……表皮葡萄球菌分流感染率为 29%。

在最近一项针对儿童的研究中，确定的再次感染风险因素包括：复杂的分流（放置多个分流或任何单个分流与多个导管连接在一起）、心房分流、第一次感染后的任何并发症（即分流功能障碍、出血、脑脊液漏）或间歇性阴性培养，定义为脑脊液培养阳性在治疗过程中清除然后再次出现[142]。

十二、预防脑脊液分流术患者感染的最佳方法是什么？

建议

74. 建议对接受脑脊液分流或引流术的患者进行围手术期预防性抗菌药物给药 （强推荐，中等推荐） 。
75. 对于接受脑室外引流的患者，建议在手术前后进行预防性抗菌药物给药 （强推荐，中等推荐） 。
76. 在脑室外引流期间延长抗菌药物预防的益处尚不确定，不建议使用 （强推荐，中等推荐） 。
77. 建议使用抗菌剂浸渍的脑脊液分流管和脑脊液引流管 （强推荐，中等推荐） 。
78. 对于有脑室外引流的患者，不建议进行固定间隔换液 （强，中等） 。
79. 建议采用标准化的脑脊液分流和引流管插入方案 （强，中等） 。

证据概要

针对脑脊液分流术患者，已有大量研究探讨了降低感染风险的具体手术技巧；然而，这些研究存在显著的方法学局限性。目前推荐的方案大多基于已知的脑脊液分流感染风险因素。一项前瞻性随机对照研究纳入了 61 例接受 84 次脑脊液分流术的患者，结果显示，使用抗菌缝线的患者分流感染率降低（4.3% vs 21%； P = .038）[154]，而对照组的感染率较高。有证据表明，双层手套可能降低脑脊液分流感染率[155]，良好的手术技巧[156]和严格遵守感染控制措施也至关重要。现有证据较强，支持在分流术前进行预防性抗菌治疗，但支持该建议的临床试验大多早于抗菌导管的应用。抗菌导管的研究尚不充分，但前景可期。以下各节将详细介绍所研究的干预措施。

抗菌药物预防

现有证据支持对接受脑脊液分流术和脑室外引流术的患者进行围手术期预防性抗菌药物治疗。尽管目前尚无足够样本量的随机对照研究能够明确证实脑脊液分流术围手术期预防性抗菌药物治疗的疗效，但多项荟萃分析表明，该方法可使感染率降低约 50% [157, 158]。Cochrane 数据库的一项综述显示，感染率降低的优势比为 0.52（95% CI，0.36–0.74）[159]。抗菌药物应在切开前给药以达到足够的组织浓度，并应持续给药至术后 24 小时，因为这些分析纳入的研究通常采用的给药持续时间为 24 小时。

关于脑脊液引流感染的预防，一项纳入 10 项研究的综述[20]探讨了预防性抗菌药物的使用[47, 68, 160–167]。一项纳入 70 例患者共 102 例脑室造瘘术的研究[165]中，44 例患者接受了抗菌药物治疗，26 例患者未接受治疗。该研究显示脑室炎发生率从 27%降至 9%。随后的 8 项研究未发现差异[20, 47, 160–162, 168]，但需注意的是，这些研究的样本量不足以检测 1%–10%的事件发生率。一项近期对 1972 年至 2013 年间发表的 35 项研究进行的大型综述指出，其中约一半的研究描述了围手术期抗菌治疗的使用[21]，但并未评估该做法的疗效。一些研究表明，预防性使用抗菌药物会导致耐药菌引起的脑室炎[162, 167]。一项研究发现，预防性使用抗菌药物的患者发生了由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和念珠菌属引起的脑室炎[163]。另一项研究则发现，接受预防性抗生素治疗的患者中革兰氏阴性菌脑室炎的发生率更高[160]。然而，也有相互矛盾的报道。一项巴西前瞻性研究[169]显示，75%的患者使用了预防性抗菌药物，但与未接受抗菌药物治疗的患者相比，脑室炎的发生率并无显著差异。另一项来自荷兰的研究也未发现脑室炎发生率存在差异[170]。这些研究的局限性在于，它们大多是回顾性的，样本量不足，对脑室炎使用了不同的定义，而且并非所有研究都报告了不良反应（例如，对抗菌药物的不良反应和耐药菌感染）。

脑脊液引流术后长期预防性全身抗菌治疗

尽管术前预防性使用抗菌药物进行脑室外引流术已被普遍接受，但术前持续全身应用抗菌药物进行脑脊液引流的疗效仍存在争议。一项研究指出，术前持续应用抗菌药物的患者感染率为 3.8%，而仅接受术前抗菌治疗的患者感染率为 4.0%[160]。这表明，术前持续应用抗菌药物并未显著降低脑室炎的发生率，反而可能导致耐药菌的出现。相反，另一项研究则证实了预防性抗菌药物的益处（术前持续应用抗菌药物的患者脑脊液感染率为 2.6%，而仅接受术前抗菌药物的患者为 10​​.6%；P = .001）[163]。值得注意的是，接受预防性抗菌药物治疗的患者所感染的病原体耐药性更强，且死亡率更高（66% vs 41%）。一项包含 9 项研究的汇总分析显示，接受围手术期抗菌药物治疗的患者脑脊液感染率为 8.1%，而接受外引流期间抗菌药物治疗的患者脑脊液感染率为 5.3%[20, 168]。因此，有研究建议在留置脑室外引流管期间对所有患者进行预防性抗菌药物治疗，但并非所有临床机构都采用这种做法。一项比较安慰剂和复方磺胺甲噁唑的随机研究显示，两组患者的脑室炎发生率无显著差异[171]。 第二项随机对照研究比较了仅使用围手术期抗菌药物（静脉注射氨苄西林/舒巴坦）与长期使用抗菌药物（氨苄西林/舒巴坦联合氨曲南）的效果，结果显示，接受长期使用氨苄西林/舒巴坦联合氨曲南的患者脑室炎发生率（115 例患者中有 3 例，3%）显著低于仅接受围手术期氨苄西林/舒巴坦的患者（113 例患者中有 12 例，11%；P<0.05）[163]。该研究的局限性在于，它没有对脑室炎进行明确的定义，也没有明确两组患者脑室外引流管的留置时间。该研究的另一项重要发现是，长期使用抗菌药物组中耐药菌（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和 念珠菌属）感染的发生率更高。长期抗菌组的死亡率为 66%（3 人中有 2 人死亡），而围手术期抗菌组的死亡率为 41%（12 人中有 5 人死亡）。

一项系统评价汇总了2项随机对照研究和4项观察性研究的数据[172]，结果显示，预防性长期全身应用抗菌药物可使脑室炎的相对风险降低0.45倍，但这些汇总研究存在显著的方法学局限性和异质性。脑室炎的定义各不相同，抗菌药物的种类和剂量也存在差异，不良反应的研究不够充分，且大多数研究为回顾性研究，容易出现偏倚。鉴于这些发现，并考虑到目前已有有效的替代方案（即抗菌药物浸渍导管；见下文），不建议对留置脑室外引流管的患者使用预防性长期全身应用抗菌药物来预防感染，尽管在某些医疗中心，长期使用抗菌药物仍然是一种常见的做法。最近一项针对接受长期全身抗菌治疗的、植入抗菌剂浸渍的脑室外引流管的患者的研究表明，增加长期全身治疗并没有降低导管相关性脑室炎的发生率，反而与更高的院内感染率（血流感染和呼吸机相关性肺炎）和更高的成本相关[173]。

抗菌浸渍导管

用于脑脊液分流和引流的抗菌浸渍导管已研发数十年，近年来才开始应用于临床实践。这些导管通常浸渍有米诺环素或克林霉素，并联合利福平。一项纳入 110 例接受克林霉素和利福平浸渍脑脊液分流术患者的随机研究显示，感染率有从 16.6%下降至 6%的趋势（ P = 0.084）[174]。然而，该研究受限于样本量较小以及对照组感染率较高。其他针对脑脊液分流患者的非对照研究结果不一，一些研究支持[175, 176]，而另一些研究则对此提出质疑[177, 178]。一项纳入 12 项研究的荟萃分析比较了抗菌剂浸渍与非抗菌剂浸渍的脑室腹腔分流管，结果显示，接受抗菌剂浸渍分流管的患者感染率显著降低（风险比，0.37； P < .0001）[179]。另一项纳入5613例分流手术的系统性文献综述显示，使用抗菌剂浸渍分流导管与分流感染风险降低相关（3.3% vs 7.2%； P < .00001）[180]，儿童和成人患者的差异均具有统计学意义。抗菌剂浸渍分流管的使用似乎与耐药菌感染的出现无关。抗菌剂浸渍分流管的使用不仅降低了脑脊液分流感染的发生率，而且显著降低了医院的运营成本[181]。 一项研究比较了抗菌浸渍分流导管在治疗来自 287 家医院系统的 12589 例连续成人和儿童脑积水患者中的疗效[182]，结果显示，抗菌浸渍导管的使用显著降低了成人（2.2% vs 3.6%； P = .02）和儿童（2.6% vs 7.1%； P < .01）患者的感染率。无论医院规模、年分流量、医院所在地或患者风险因素如何，均观察到感染率降低。

在接受抗菌药物浸渍的脑室外引流管的患者中也观察到了类似的结果。一项纳入 306 例患者的随机研究显示，接受米诺环素和利福平浸渍的脑室外引流管的患者脑脊液感染率从 9.4%降至 1.3%，而接受未涂层脑室外引流管的患者则无此获益[183]​​。两组患者脑室外引流管的平均留置时间相似。然而，两组患者中 95%也接受了长期预防性抗菌药物治疗；但未具体说明所使用的抗菌药物。一项荟萃分析汇总了 5 项研究的数据，结果显示抗菌药物浸渍的脑室外引流管具有统计学意义上的显著获益（风险比，0.31； P = .009）[179]。

Sonabend 等人 [172] 对使用抗菌浸渍外脑室引流管的研究进行了系统评价。荟萃分析纳入了一项随机对照试验 [183]​​ 和三项队列研究 [184–186]，这些研究评估了抗菌涂层外脑室引流管预防脑室炎的疗效。汇总分析显示，使用抗菌涂层外脑室引流管的相对风险为 0.19（95% CI，0.07–0.52）。干预组有 2 例患者（1.3%）发生脑室炎，而使用标准未涂层外脑室引流管治疗的患者中有 13 例（9.6%）发生脑室炎（ P = .0012）。对照组患者脑脊液样本中最常分离出的微生物是凝固酶阴性葡萄球菌，而治疗组患者的脑脊液培养物中则生长出粪肠球菌 、 金黄色葡萄球菌和产气肠杆菌 。该研究并未明确定义定植或污染率与确诊感染之间的区别。另一项研究比较了 47 名接受克林霉素和利福平涂层脑室外引流管治疗的儿童与 44 名接受标准脑室外引流管治疗的儿童[186]，结果显示，44 名对照组患者中有 14 名（31.8%）脑脊液培养呈阳性，而 47 名接受涂层导管治疗的患者中仅有 1 名（2.1%）脑脊液培养呈阳性，表明使用抗菌涂层导管可显著降低脑室炎的发生率（ P <0.05）。在另一项研究中，研究人员比较了延长抗菌预防（氨苄青霉素/舒巴坦和头孢曲松）与使用含克林霉素和利福平的抗菌涂层外脑室引流管[187]，中期数据分析表明，两组均未发生脑室炎。

与抗菌导管中的抗菌剂直接相关的过敏或全身性并发症较为罕见。当用于脑脊液分流术时，与历史对照组相比，抗菌导管并未增加晚期脑脊液分流感染的风险[188]。

选择性固定间隔复习

与脑室外引流相关的最大风险是继发感染[20]。引流管留置时间越长，感染风险似乎越高。三项研究表明，感染风险确实会随着导管留置时间的延长而增加[47, 56, 166]。另一项综述也证实了这一点，该综述表明，脑室外脑脊液引流管留置时间越长，感染风险越高[189]，尽管随着时间的推移，感染风险可能会趋于稳定。预防性导管更换被提倡用于降低感染风险。然而，每 5 天进行一次预防性导管更换并不能显著降低脑脊液感染的可能性[190, 191]。在一项纳入 103 例需要脑室外引流超过 5 天的患者的研究中[191]，每 5 天更换一次导管组的脑脊液感染率为 7.8%，而未更换导管组的脑脊液感染率为 3.8%（P = 0.5）。这表明，除非因脑脊液感染或导管功能障碍而需要更换，否则只要临床需要，即可长期使用单根脑室外引流管。此外，两组患者在重症监护室住院时间、普通病房住院时间和临床结局方面均无显著差异。

因此，除了使用抗菌浸渍导管外，及时拔除不再需要的脑室外引流管也能降低感染风险，但定期预防性更换导管并不能达到同样的效果。虽然医学文献中尚未明确证实，但根据其他留置导管的研究推断，注意维持无菌封闭系统，避免向系统内注射药物，并监测引流脑脊液，似乎也能最大限度地降低感染的可能性。

联合干预

上述许多关于预防脑脊液分流感染的研究都着重考察了单一干预措施对感染率的影响。然而，采用“实践方案包”对于制定脑脊液分流术的标准化流程也可能具有重要价值。脑积水临床研究网络近期发起了一项倡议，各中心同意制定一套包含 11 个步骤的流程，旨在降低脑脊液分流术的感染率。该倡议由多家儿科神经外科中心合作开展，涵盖了所有接受分流术或翻修手术的儿童[192]。该倡议涉及 21 位外科医生，共为 1004 名儿童实施了 1571 例手术。总体流程依从率约为 75%，另有 20%的医生遵循了 11 个步骤中的 10 个。该网络的感染率从流程实施前的 8.8%下降到流程实施后的 5.7%（ P = .0028；相对风险降低 36%），表明使用标准化流程并通过遵循通用流程来减少差异，能够有效降低脑脊液分流术的感染率。只有所有团队成员正确洗手这一因素被证实是降低感染率的独立预测因子。与感染率升高相关的因素包括使用 BioGlide 导管以及手术团队任何成员使用消毒药膏。然而，由于研究性质的限制，无法确定具体是哪些因素导致了感染。未来，若能识别出其他与感染相关的因素，则可能需要在方案中加入新的干预措施，以进一步降低感染率。

对于接受脑室外引流的患者，严格遵守包含手卫生、使用聚维酮碘进行适当的皮肤消毒、确保皮肤消毒剂完全干燥后再进行引流、使用全部五重无菌屏障（无菌手套、无菌手术衣、手术帽、口罩和大型无菌铺巾）以及遵守脑室外引流管维护规范的置管检查清单，可使感染率从每1000导管日16例下降至每1000导管日4.5例[193]。该感染率进一步下降至每1000导管日1.3例。实施该方案后，在25个月内未发生任何感染。然而，与许多类似的非随机对照研究一样，本研究也基于近期感染率上升的认知，因此部分改善可能归因于均值回归。

XIII. 预防性抗菌治疗在接受神经外科手术的患者或脑脊液漏患者中是否发挥作用？

建议

80. 对于神经外科患者，建议使用围手术期抗菌药物来预防切口感染 （强效、高效） 。
81. 对于患有颅底骨折和脑脊液漏的患者，不建议预防性使用抗菌药物 （强，中等） 。
82. 对于颅底骨折且脑脊液漏持续时间较长（3-7 天）的患者，建议尝试修复脑脊液漏 （强推荐，低推荐） 。
83. 对于患有颅底骨折和脑脊液漏的患者，建议接种肺炎球菌疫苗 （强推荐，中等推荐） 。

证据概要

虽然围手术期抗菌药物已被证实可以降低颅脑伤口感染的风险[194-197]，但尚未证实其可以降低开颅术后脑膜炎[194, 195]或脑脊液分流术后脑膜炎[198]的风险。为预防颅脑伤口感染，应在手术后1小时内给予第一剂抗菌药物，并在术后24小时内停用[199]。

因外伤导致颅底骨折或脑脊液漏的患者需要特别关注。据报道，脑膜炎的总体感染率为 1.4%[200]。然而，在颅骨凹陷性骨折患者（占头部外伤患者的 6%）中[201]，感染率高达 10.6%[202]。一项对 51 例创伤后脑脊液漏 24 小时内未愈合的患者的回顾性研究显示，使用预防性药物可将脑膜炎的风险从 21%降低至 10%[203]。然而，另一项针对创伤性气颅患者的研究表明，使用头孢曲松钠似乎并未降低细菌性脑膜炎的风险[204]。一项 Cochrane 系统评价纳入了 4 项随机对照研究，共纳入 208 名符合荟萃分析条件的参与者[205]。在脑脊液漏患者中，抗菌药物预防组和对照组在降低脑膜炎发生率、全因死亡率、脑膜炎相关死亡率以及手术矫正需求方面均无显著差异。脑脊液漏是脑膜炎发生的主要危险因素，但大多数外伤后发生的脑脊液漏未被发现[200, 206]。大多数脑脊液漏可在 7 天内自行消退，但如果脑脊液漏持续存在，则需要进行手术干预。

由于肺炎 链球菌是头部外伤和脑脊液漏的重要病原体[207, 208]，因此尝试使用肺炎球菌疫苗预防该病原体感染是合理的，尽管目前缺乏评估该方法有效性的临床研究。然而，针对脑脊液漏的成人和儿童患者，已有具体的疫苗接种建议。对于 6-18 岁未接种疫苗的儿童和≥19 岁的脑脊液漏成人，应首先接种 13 价肺炎球菌结合疫苗，至少 8 周后再接种 23 价肺炎球菌多糖疫苗[209, 210]。免疫实践咨询委员会最近建议对所有 ≥65 岁且未接种过肺炎球菌疫苗的成年人，按顺序接种 13 价肺炎球菌结合疫苗和 23 价肺炎球菌多糖疫苗，其中多糖疫苗应在结合疫苗接种后 6-12 个月接种 [211]。

笔记

致谢

专家组衷心感谢 Naomi O’Grady 博士、Richard Whitley 博士、William E. Whitehead 博士和 Ram Yogev 博士对早期版本提出的宝贵意见。专家组感谢 Vita Washington 女士的指导和稿件准备工作。

财政支持

这些指导原则得到了美国传染病学会 (IDSA) 的支持。

潜在的利益冲突

以下内容反映了已向美国传染病学会 (IDSA) 报告的潜在利益冲突 (COI) 情况。为了确保完全透明，IDSA 要求全面披露所有关系，无论其是否与指南主题相关。此类关系是否构成潜在利益冲突，由审查流程确定，该流程包括 SPGC 主席、SPGC 与制定小组的联络人、董事会与 SPGC 的联络人以及必要时董事会利益冲突工作组的评估。对已披露关系是否存在潜在利益冲突的评估基于财务关系的相对重要性（即金额）和关系的相关性（即独立观察者在多大程度上可能合理地将该关联解读为与所考虑的主题或建议相关）。读者在审阅披露清单时应注意这一点。AT 从 UpToDate 和 Elsevier 获得版税，并从 ACP 和 Merck 获得酬金。AB 获得 Cubist 的研究资助。 RH 曾因参与辉瑞、Medicine’s Company 和 Biofire 的演讲活动而获得个人酬金；他曾担任 Biomeriaux 的顾问。SK 曾担任辉瑞的顾问；从 UpToDate 和 Elsevier 获得版税；并获得辉瑞、Forest Laboratories、Cubist 和默克的研究经费。WMS 获得美国国立卫生研究院、辉瑞和惠氏的研究经费。D. vd B 获得荷兰健康研究与发展组织、荷兰科学组织、欧洲研究理事会、欧盟第七框架计划、地平线 2020 计划和 Omeros 的研究经费，并曾担任葛兰素史克的顾问。所有其他作者：均未报告利益冲突。 所有作者均已提交 ICMJE 利益冲突披露表。编辑认为与稿件内容相关的利益冲突均已披露。

参考

完整的参考文献列表请访问牛津大学出版社网站。 。

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