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Comparison of Vesikari and Clark scales regarding the defi nition of severe rotavirus gastroenteritis in children
作者：阿斯利・阿斯兰 ¹、扎费尔・库鲁戈尔 ¹、胡利亚・塞廷 ¹、萨巴哈特・卡拉卡什利拉尔 ²、居尔丹内・科图罗卢 ¹
单位：¹ 土耳其伊兹密尔埃杰大学医学院儿科；² 土耳其布尔萨阿齐巴德姆医院儿科
摘要
研究背景：维西卡里评分与克拉克评分是评估轮状病毒疫苗效力时常用的两种临床严重程度评分体系，二者得出的评估结果差异显著，给研究对比带来阻碍。本研究旨在对比这两种评分体系，并探究调整评分分类方式能否提升二者的相关性。
研究方法：同时采用维西卡里评分与克拉克评分对每名儿童的轮状病毒胃肠炎严重程度进行评估，通过调整评分分类方式，对两种评分体系开展统计学对比分析。
研究结果：本研究共纳入 200 例轮状病毒胃肠炎患儿。经维西卡里评分判定，57% 的患儿为重症病例；而克拉克评分仅判定 1.5% 的患儿为重症（p<0.001）。将克拉克三分级评分体系中的轻症与中症合并为非重症，转化为二分級体系后，其与维西卡里评分仍未呈现良好的相关性。以严重程度评分中位数作为重症判定阈值，也未能提升二者的相关性。将维西卡里二分級评分体系中的重症进一步划分为中症和重症（评分≥16 分），转化为三分级体系后，两种评分体系的相关性有所提升，但仍未达到良好的一致性水平。
研究结论：克拉克评分与维西卡里评分在重症胃肠炎的诊断定义上差异显著，即便调整评分分类方式，也无法使二者达成良好的相关性。
引言
轮状病毒胃肠炎的临床特征为突发腹泻、发热、呕吐，严重时可引发低血容量性休克、脱水甚至死亡 [1,2]。在疫苗应用前的时期，世界卫生组织估计全球每年约有 45.3 万名儿童因轮状病毒胃肠炎死亡，其中 90% 的死亡病例发生在非洲和南亚的低收入国家 [3]。在发达国家，轮状病毒胃肠炎导致的死亡虽较为罕见，但该疾病引发的发病率较高，且相关诊疗还会造成沉重的经济负担 [4,5]。全球每年有超 200 万名儿童因轮状病毒胃肠炎住院治疗 [6]。
2009 年，世界卫生组织建议将轮状病毒疫苗纳入各国国家免疫规划 [7]。目前已有两种通过世界卫生组织预认证的轮状病毒疫苗实现国际上市，分别为单价疫苗罗特律（葛兰素史克公司）和五价疫苗罗特欣（默克公司）。此外，多款新型轮状病毒候选疫苗的 Ⅱ 期和 Ⅲ 期临床试验正在开展或筹备中。印度、澳大利亚、印度尼西亚、越南、中国、巴西等多国的研究团队，正采用与牛 – 人重组多价疫苗相似的技术路线，研发或改进减毒活轮状病毒疫苗 [8,9]。随着两款疫苗获批上市，且多款候选疫苗处于不同研发和试验阶段，评估疫苗对重症轮状病毒胃肠炎的保护效力成为临床试验的主要终点指标 [10,11]。
目前临床中用于评估胃肠炎严重程度的主流评分体系为维西卡里评分和克拉克评分（表 1），两种评分体系均以分数越高代表病情越严重，但具体评定标准并不相同。
| 症状 | 维西卡里评分 [12] | 克拉克评分 [13] | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 分 | 2 分 | 3 分 | 1 分 | 2 分 | 3 分 | |
| 每日排便次数 | 1-3 次 | 4-5 次 | ≥6 次 | 2-4 次 | 5-7 次 | ≥8 次 |
| 腹泻持续时间（天） | 1-4 天 | 5 天 | ≥6 天 | 1-4 天 | 5-7 天 | ≥8 天 |
| 每日呕吐次数 | 1 次 | 2-4 次 | ≥5 次 | 1-3 次 | 4-6 次 | ≥7 次 |
| 呕吐持续时间（天） | 1 天 | 2 天 | ≥3 天 | 2 天 | 3-5 天 | ≥6 天 |
| 直肠温度（℃） | 37.1-38.4 | 38.5-38.9 | ≥39 | 38.1-38.2 | 38.3-38.7 | ≥38.8 |
| 发热持续时间（天） | — | — | — | 1-2 天 | 3-4 天 | ≥5 天 |
| 脱水程度 | — | 脱水 1%-5% | 脱水≥6% | — | — | — |
| 行为症状 | — | — | — | 烦躁 / 活动减少 | 嗜睡 / 精神萎靡 | 惊厥 |
| 行为症状持续时间（天） | — | — | — | 1-2 天 | 3-4 天 | ≥5 天 |
| 治疗方式 | 补液治疗 | 住院治疗 | — | — | — | — |
维西卡里评分满分为 20 分，分为非重症和重症两个等级 [12]，评分≥11 分判定为重症。克拉克评分满分为 24 分，分为轻症、中症、重症三个等级 [13]，评分 > 16 分为重症，9-16 分为中症，<9 分为轻症。
两种评分体系均对腹泻、呕吐的发作频率和持续时间，以及最高体温进行评估。除此之外，克拉克评分还纳入发热持续时间、行为症状的表现及持续时间；维西卡里评分则增加了脱水程度和治疗方式（补液或住院）的评估指标。除维西卡里评分中补液、住院这两项仅有两个评分等级的指标外，其余各项评估指标均分为 1、2、3 三个评分等级。在维西卡里评分中，补液治疗（静脉补液或口服补液）计 1 分，住院治疗计 2 分（表 1）。
维西卡里评分和克拉克评分均广泛应用于轮状病毒疫苗效力研究。在疫苗上市前的临床试验中，罗特律的效力评估采用维西卡里评分，罗特欣则采用克拉克评分 [14,15]。在疫苗上市后的研究中，通常仅选用其中一种评分体系（以维西卡里评分为主）评估疫苗效力 [10,16,17]。目前仅有少数研究对同一批患者同时采用两种评分体系开展对比分析 [18-20]，这些研究均表明，二者在儿童重症腹泻的诊断定义上差异显著，而评分阈值的选择差异是造成这一结果的重要原因 [19]。
本研究通过对同一批患儿同时采用克拉克评分和维西卡里评分进行病情评估，对比两种评分体系的差异，并探究通过调整重症判定阈值、改变评分分类方式，能否提升二者的相关性。
材料与方法
研究场所
研究设计
轮状病毒胃肠炎严重程度评估
统计学方法
采用 SPSS 18.0 for Windows 软件进行统计学分析，列联表的统计学显著性检验根据实际情况选用卡方检验或 Fisher 精确检验。由于克拉克评分为三分级体系（0-8 分为轻症、9-16 分为中症、>16 分为重症），而维西卡里评分为二分級体系（<11 分为非重症、≥11 分为重症），无法直接进行统计学对比，因此需对评分分类方式进行调整。
- 将克拉克三分级体系重新划分为二分級体系：将原标准中的轻症（0-8 分）和中症（9-16 分）合并为非重症（≤16 分），仅 > 16 分为重症；
- 以评分中位数作为重症判定阈值：24 分制的克拉克评分以≥13 分为重症，20 分制的维西卡里评分仍以≥11 分为重症；
- 将维西卡里二分級体系转化为三分级体系：将原标准中的重症（≥11 分）进一步划分为中症（11-15 分）和重症（≥16 分），即调整后维西卡里评分≥16 分为重症。
采用科恩卡帕系数分析调整后两种评分体系的一致性，卡帕系数 > 0.6 判定为一致性良好 [22]，p<0.05 为差异具有统计学意义。
结果
轮状病毒胃肠炎患儿筛选结果
原评分体系的病情严重程度评估结果
| 严重程度指标 | 维西卡里评分 | 克拉克评分 |
|---|---|---|
| 评分均值 ± 标准差 | 11±3.9 | 9±3.3 |
| 重症患儿例数（占比）* | 114 例（57%） | 3 例（1.5%） |
| * 注：Fisher 精确检验，p<0.001 |
| 克拉克评分 | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| 0-8 分（轻症） | 9-16 分（中症） | >16 分（重症） | 总计 | ||
| 维西卡里评分 | <11 分（非重症） | 70 | 16 | 0 | 86 |
| ≥11 分（重症） | 22 | 89 | 3 | 114 | |
| 总计 | 92 | 105 | 3 | 200 |
调整后评分体系的病情严重程度评估结果
将克拉克三分级体系中的轻症与中症合并为非重症（≤16 分），转化为二分級体系后，其与维西卡里评分仍未呈现良好的相关性（表 4），科恩卡帕系数分析显示二者仅为一般一致性（κ=0.23）。
以评分中位数作为重症判定阈值（克拉克评分≥13/24 分、维西卡里评分≥11/20 分），同样未能提升二者的相关性，科恩卡帕系数分析显示二者一致性较差（κ=0.19）。此外，克拉克评分判定的 170 例非重症患儿中，有 86 例（51%）经维西卡里评分判定为重症；维西卡里评分判定的 114 例重症患儿中，有 86 例（75%）经克拉克评分判定为非重症（表 5）。
| 克拉克评分 | ||||
|---|---|---|---|---|
| ≤16 分（非重症） | >16 分（重症） | 总计 | ||
| 维西卡里评分 | <11 分（非重症） | 86 | 0 | 86 |
| ≥11 分（重症） | 111 | 3 | 114 | |
| 总计 | 197 | 3 | 200 | |
| 注：κ=0.23 |
| 克拉克评分 | ||||
|---|---|---|---|---|
| <13 分（非重症） | ≥13 分（重症） | 总计 | ||
| 维西卡里评分 | <11 分（非重症） | 84 | 2 | 86 |
| ≥11 分（重症） | 86 | 28 | 114 | |
| 总计 | 170 | 30 | 200 | |
| 注：κ=0.19 |
| 克拉克评分 | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| 0-8 分（轻症） | 9-16 分（中症） | >16 分（重症） | 总计 | ||
| 维西卡里评分 | <11 分（轻症） | 70 | 16 | 0 | 86 |
| 11-15 分（中症） | 18 | 68 | 0 | 86 | |
| ≥16 分（重症） | 4 | 21 | 3 | 28 | |
| 总计 | 92 | 105 | 3 | 200 | |
| 注：κ=0.48 |
讨论
本研究结果表明，克拉克评分与维西卡里评分在重症轮状病毒胃肠炎的诊断定义上存在巨大差异。采用原评分体系时，克拉克评分判定的重症病例极少，维西卡里评分判定的重症患儿占比达 57%，而克拉克评分仅为 1.5%；且克拉克评分判定的轻症患儿中，有 24% 经维西卡里评分判定为重症。印度近期的一项研究也指出，克拉克评分易低估临床实际的重症病例，对于需要静脉补液的患儿，该评分体系也难以准确判定其病情严重程度 [20]。由于克拉克评分未纳入脱水程度这一评估指标，其对重症病例的识别能力远低于维西卡里评分，这也是目前维西卡里评分被公认为轮状病毒疫苗临床试验中，评估重症胃肠炎终点指标的最优工具的原因 [10,16,23]。
但维西卡里评分也存在局限性，其纳入的治疗方式这一评估指标，会受不同国家、不同医疗机构诊疗方案的影响，导致该评分体系在跨地区病情对比中存在偏差 [24]。在发达国家，静脉补液仅在住院期间开展，因此该评分体系中将静脉补液和住院治疗均视为重症的判定依据；在发达国家的相关研究中，接受静脉补液的患儿基本均为住院患者，因此这类患儿在治疗方式指标上的评分均为 2 分 [25]。而维西卡里原评分体系中，对住院治疗的权重高于补液治疗：住院治疗计 2 分，补液治疗（口服或静脉）计 1 分 [12]。
为探究调整评分分类方式能否提升两种评分体系的相关性，本研究首先将克拉克三分级体系简化为与维西卡里评分一致的二分級体系，但二者仍未达成良好的一致性（表 4）。以色列的一项研究采用相似的分类方式，也发现两种评分体系的一致性极低 [18]，该研究同时指出，将维西卡里评分也调整为三分级体系后，二者的相关性有所提升 [18]。本研究也得到了相似的结果：将维西卡里评分的重症进一步划分为中症和重症（≥16 分），以 16 分为重症阈值后，两种评分体系的相关性有所改善（表 6），但仍未达到良好的一致性；且维西卡里评分≥16 分的重症患儿中，仅 11% 经克拉克评分判定为重症。
近期有研究利用非洲和亚洲地区罗特欣 Ⅲ 期随机对照效力试验的大数据指出，以评分中位数作为重症判定阈值（维西卡里评分≥11 分、克拉克评分≥13 分），可显著提升两种评分体系的一致性 [19]。但本研究中，采用该方式设定重症阈值后，二者的一致性不仅未提升，反而进一步降低（κ 值从 0.23 降至 0.19）；且克拉克评分判定的非重症患儿中，有 51% 经维西卡里评分判定为重症。
本研究证实，对同一批患儿采用克拉克评分与维西卡里评分评估轮状病毒胃肠炎严重程度时，二者的判定结果差异显著；即便调整评分分类方式、更改重症判定阈值，也无法使二者达成良好的相关性。因此，亟需制定一套通用的临床严重程度评分体系，应用于新型轮状病毒候选疫苗的临床试验。
利益声明：所有作者均无利益冲突需披露，本研究未获得任何资金支持。
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