美国精神卫生与临床优化研究所/美国传染病学会利什曼病诊断和治疗临床实践指南

抽象的

必须认识到，利什曼病诊疗指南并非总能考虑到患者个体差异。这些指南并非旨在取代医生对特定患者或特殊临床情况的判断。美国传染病学会 (IDSA) 和美国精神卫生与心理治疗学会 (ASTMH) 认为，遵循这些指南是自愿的，最终是否应用这些指南应由医生根据每位患者的具体情况来决定。

关键词： 皮肤利什曼病、黏膜利什曼病、内脏利什曼病、免疫功能低下宿主、利什曼病诊断检测

执行摘要

美国传染病学会 (IDSA) 和美国热带医学与卫生学会 (ASTMH) 的一个专家组制定了利什曼病患者临床管理指南。该指南适用于在美国和加拿大（为简便起见，本文统称为北美）执业的内科医生、儿科医生、家庭医生、皮肤科医生以及传染病专科医生。专家组遵循了 IDSA 采纳的指南制定流程，其中包括一套系统的证据质量分级方法（极低、低、中等或高）和推荐强度分级方法（弱或强）[1]（ 图 1） 。 ）。

在本指南中，我们阐述了我们对皮肤利什曼病、黏膜利什曼病和内脏利什曼病（由利什曼原虫感染引起的三种主要临床综合征）的诊断和治疗方法。一些不常见或罕见的综合征可能需要专门的专业知识，因此不在本指南的讨论范围之内。我们的建议尽可能基于随机临床试验。然而，由于利什曼病涵盖范围广泛，包括由分布于世界各地 300 万至 200 种利什曼原虫引起的多种疾病，因此许多建议是基于观察性研究、个案数据或专家意见。尽管我们的一些建议可能存在争议，但我们所描述的方法在北美地区已被证明是有效且可行的。

皮肤利什曼病（CL）是全球最常见的利什曼病综合征，也是北美患者最常遇到的疾病（ 图 2）。 皮肤利什曼病（CL）的皮肤病变通常无痛且呈慢性，常发生于感染的白蛉叮咬部位。随着细胞介导免疫的建立，疾病通常缓慢自愈，抗利什曼原虫治疗可加速愈合。少数由巴西利什曼原虫（ Leishmania ( Viannia [ V. ] braziliensis ）及其亚属相关种（包括巴拿马利什曼原虫 （L. ( V. ) panamensis）和圭亚那利什曼原虫（ L. ( V. ) guyanensis ））引起的皮肤感染，会伴发或迟发黏膜利什曼病（ML），后者可导致鼻咽/喉黏膜的破坏性病变。目前尚无适用于所有 CL 患者的通用治疗方法；药物的选择、剂量和疗程应个体化。必须考虑寄生虫和宿主因素以及临床特征（ 表 1） 。 ）。

内脏利什曼病（VL）反映了利什曼原虫在网状内皮系统中的扩散，如不治疗，可能危及生命（ 图 3）。 ).VL 是人类免疫缺陷病毒（HIV）/AIDS 患者或其他细胞介导免疫抑制患者发生的机会性感染。

内脏利什曼病 (VL) 和皮肤利什曼病/黏液利什曼病 (CL/ML) 的主要治疗目标分别是预防死亡和发病。目前，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗利什曼病的药物只有两种：一是静脉注射脂质体两性霉素 B (L-AmB)，用于治疗 VL；二是口服米替福新，用于治疗由特定种类白蛉引起的 CL、ML 和 VL。目前尚无疫苗或化学预防药物可用于预防旅行者感染利什曼病；建议采取个人防护措施，尽量减少被白蛉叮咬的机会。

以下列出了我们对利什曼病诊断和临床治疗的建议。有关利什曼病的背景信息、我们的方法描述以及支持我们建议的证据总结，可在指南全文、表格、图表和附录中找到。

建议（节选）

利什曼病（皮肤型、黏膜型和内脏型）的诊断

一、对于有符合皮肤病变和接触史的人，应采集哪些标本进行皮肤利什曼病诊断检测？

1. 当临床怀疑患有皮肤利什曼病时，应从病变部位采集组织标本。全层皮肤活检标本可同时进行其他诊断检测，例如组织病理学和培养 （强、中） 。
2. 从已清除细胞碎片和焦痂/渗出物的清洁病灶中获取样本 （强，非常低） 。

二、对于出现疑似新世界黏膜利什曼病症状的患者，应采集哪些类型的标本进行诊断检测？

3. 黏膜的初始表现和最显著表现通常为鼻部症状（例如，慢性不明原因的鼻塞/分泌物）。随着黏膜白斑的进展，口腔/腭部、咽部和喉部也可能受累，或者在某些患者中，这些可能是最初或唯一注意到的异常。临床体征可能随时间推移而变化，包括红斑、水肿、充血、浸润、结节、糜烂、溃疡和组织破坏（例如，鼻中隔穿孔） （无分级） 。
4. 建议采集肉眼可见异常的粘膜区域的标本；由耳鼻喉科医生获得的活检标本可用于通过分子和传统方法确认诊断，并排除其他病因 （强，低） 。

三、在对可能患有或有患黏膜利什曼病风险的中美洲或南美洲感染皮肤利什曼病的人员进行初步和后续评估时，应采取哪些措施来评估黏膜疾病的可能性？

5. 所有有患 ML 风险的人——根据利什曼原虫感染的病原体（如果已知）以及在新大陆获得感染的地区——都应该被询问并检查粘膜症状和体征，即使在初步评估期间也是如此 （强，低） 。
6. 在所有评估（即初始评估和后续评估）期间，应明确询问有患 ML 风险的人员有关粘膜症状的发展、演变和其他特征；即使他们没有任何粘膜症状 （强、弱） ，也应彻底检查他们的鼻咽粘膜。
7. 应教育有患 ML 风险的人员，并向他们提供个性化文件，说明如果他们出现持续的、非典型的（对该人而言不寻常的）鼻咽喉/喉部症状，且没有明确的病因 （强，低） ，就医治疗可能患有 ML 的重要性。
8. 有患 ML 风险且有持续性黏膜症状或鼻咽黏膜异常的人员应转诊至专科医生进行耳鼻喉科检查，该检查通常应包括纤维光学内窥镜检查 （强、弱） 。
9. 临床医生可能会将一些没有记录在案的粘膜症状或体征的高危人群转诊给耳鼻喉科医生，尤其是在无法进行彻底的系统回顾和粘膜检查，或者评估可能不够充分或可靠 （弱、非常低） 的情况下。

IV. 对于具有相符的临床病程和流行病学背景的患者，应采集哪些类型的样本来评估是否诊断为内脏利什曼病？

10. 我们建议采集组织抽吸物或活检标本进行涂片、组织病理学、寄生虫培养和分子检测 （强，低） 。
11. 骨髓穿刺是首选的诊断样本来源。肝脏、肿大的淋巴结和全血（白细胞层）也是组织样本的潜在来源 （证据强，但较低） 。
12. 应采集血清以检测抗利什曼原虫抗体（见 VIII） （强、中等） 。
13. 对于免疫功能低下的人，应采集血液进行白细胞层检查、体外培养和分子分析 （强，非常低） 。

五、诊断利什曼病应采用哪些实验室检测方法？

14. 我们建议采用多种诊断方法以最大程度地提高利什曼原虫阳性检测结果的可能性，例如：在涂片或组织中观察特征性无鞭毛体（组织病理学）；通过体外培养分离寄生虫；进行寄生虫 DNA 的分子检测；以及，对于内脏利什曼病，进行血清学检测（参见 VI-VIII 和表 2）。 ）。应考虑同时进行其他诊断检测（例如，通过组织病理学和培养） （强，低） 。
15. 15. 我们建议在参考实验室的协助下尝试分离寄生虫。我们建议临床医生在采集标本前联系其利什曼病参考实验室（ 表 2） 。 如果从培养中分离出利什曼原虫，参考实验室可以通过基于 DNA 的检测或同工酶分析来鉴定该物种 （强，低） 。
16. 16. 通常应进行分子扩增检测，因为它们是目前最敏感的利什曼病检测方法（见 VII） （强，中等） 。
17. 17. 在美国或加拿大，不建议或无法进行利什曼原虫皮肤测试；北美没有标准化的、经批准的或市售的皮肤测试产品 （强效，非常低效） 。

VI. 对于利什曼病患者，为什么识别感染的利什曼原虫种类会有帮助？

18. 我们建议在疑似皮肤利什曼病病例中尝试鉴定感染寄生虫的种类。种类鉴定可能有助于指导个体患者的临床管理决策（例如，是否治疗以及如何治疗） （弱，中等） 。

七、DNA 检测在利什曼病诊断中的作用是什么？

19. 如果其他诊断检测结果不明确，则应进行基于 DNA 的检测。这类检测正逐渐成为诊断利什曼病最敏感的检测方法 （强阳性、中等阳性） 。

VIII. 血清学检测在利什曼病诊断中的作用是什么？

20. 对于疑似患有内脏利什曼病（VL）但无法进行寄生虫确诊检测（显微镜鉴定、培养和寄生虫 DNA 分子检测）或检测结果为阴性的患者，建议进行血清学检测。血清学检测的敏感性和特异性取决于所用检测方法和抗原，以及宿主因素。血清学检测不能用于评估治疗反应。在某些患者中，即使临床治疗成功数年后仍可检测到抗利什曼原虫抗体 （强阳性、中阳性） 。
21. 我们建议不要将抗利什曼原虫抗体检测作为唯一的诊断方法。对于因合并 HIV/AIDS 或其他原因导致免疫功能低下的内脏利什曼病患者，抗体可能检测不到或水平很低。假阴性结果的可能性限制了血清学检测在此类患者中的应用价值 （效力较弱、较低） 。
22. 不建议将血清学检测作为皮肤利什曼病诊断评估的一部分。目前可用的血清学检测方法对皮肤利什曼病的诊断既不敏感也不特异 （强、中等） 。

皮肤利什曼病的治疗

IX. 对于有持续旅行史且皮肤病变符合利什曼病诊断的人，在开始治疗前是否需要进行寄生虫学检查以确诊利什曼病？

23. 经过仔细的诊断评估，若未确诊利什曼病或其他疾病，则可根据个体化的风险获益评估 （弱，极低） 考虑经验性治疗。备注：应与患者讨论治疗方案，并根据临床进展情况定期重新评估。

X. 是否总是需要治疗临床表现明显的皮肤感染？

24. 我们建议，对于免疫功能正常的、由利什曼原虫感染引起的皮肤病变（不伴有 ML 风险增加，定义为临床上简单的病变， 见表 1） ，应进行相关检查。 ），并且如果患者同意这种处理方式，可以观察其自愈情况而不进行治疗 （强，中等） 。
25. 对于利什曼病皮肤利什曼病患者，如果利什曼原虫种类不明，但感染并非发生在利什曼病高发地区（ 表 1）。 图 2 对于免疫功能正常的患者，如果其同意这种治疗方案，则无需治疗临床症状简单或正在愈合的皮肤病变（ 强推荐，低 ；欧盟委员会持不同意见，建议所有新世界皮肤利什曼病[NWCL]患者均应接受治疗）。注释：关于免疫功能低下患者的皮肤利什曼病治疗，请参见第 XXIV 和 XXV 条。
26. 我们建议，即使是由高致病性细菌引起的皮肤利什曼病（CL）病变正在愈合/近期愈合，或者致病菌种类不明但感染发生在高致病性细菌感染地区，也应考虑对患者进行全身治疗。应与患者讨论此类治疗的风险和获益 （弱，低） 。评论：在某些情况下，密切观察并警惕致病性细菌感染的体征和症状可能是一种合理的治疗方法。
27. 我们建议，对于不进行治疗而观察 CL 患者的任何决定都应定期重新评估，如果愈合情况没有按预期进展，则应重新考虑不治疗的决定 （强，非常低） 。
28. 在所有 CL 病例中，伤口护理、病变演变的个性化记录以及有关局部治疗失败/复发和 ML 的表现和检测的患者教育应是常规管理组成部分（见 III 和 XV） （强，低） 。

XI. 对于患有皮肤利什曼病的人来说，不治疗或治疗效果不佳可能会造成哪些后果？应该如何监测未接受治疗或治疗效果不佳的人？

29. 治疗不当的潜在后果包括因瘢痕或继发感染导致的美容效果不佳、慢性伤口持续存在，以及某些利什曼原虫引起的破坏性和毁容性大疱性口炎。在免疫功能低下的人群中，可能发生皮肤、黏膜和内脏播散 （事实，无分级） 。
30. CL 患者应密切监测临床表现，包括定期进行仔细的鼻咽部检查，持续长达 1 年；若 ML 风险较高，则至少持续 2 年。应告知患者复发和 ML 的体征和症状，并指导其一旦出现这些症状应立即就医 （强推荐，低推荐） 。
31. 对于先前或当前诊断为 CL 或有与先前 CL 一致的瘢痕的人，如果出现慢性鼻塞、鼻出血或声音嘶哑等症状，或出现鼻中隔穿孔等体征，应立即评估是否患有 ML，包括对受影响区域进行纤维光学检查（如适用）（见 II 和 III） （强，中等） 。

XII. 对于患有皮肤利什曼病的人，哪些因素应促使考虑使用全身（口服或注射）药物进行初始治疗？

32. 对于表 1 中定义的复杂性 CL 患者，建议进行系统性治疗。 （强，中等） 。
33. 对于局部治疗不切实际的 CL 患者，或者（可能）如果希望更快地治愈较大的、在外观或功能上令人担忧的病变，可以使用初始全身治疗（见 XIII） （弱，非常低） 。
34. 不太常见的皮肤综合征，如复发性利什曼病（由热带利什曼原虫 ，偶尔也由其他种类引起）、弥漫性皮肤利什曼病（由墨西哥利什曼原虫 、 亚马逊利什曼原虫和埃塞俄比亚利什曼原虫引起）和播散性皮肤利什曼病（由巴西利什曼原虫引起），通常需要全身治疗 （强效、低效） 。

XIII. 在北美，有哪些系统性治疗方案可用于治疗皮肤利什曼病？在为患者选择药物时应考虑哪些因素？

35. 目前北美可用于全身治疗的肠外给药方案包括：常规两性霉素 B 脱氧胆酸盐、两性霉素 B 脂质体、五价锑（SbV）化合物和喷他脒（按字母顺序排列）。口服方案包括米替福新和“唑类”抗真菌化合物，例如酮康唑（如果潜在获益大于肝毒性和 QT 间期延长的风险）和氟康唑 （事实上，无分级） 。
36. 为了最大限度地提高疗效并最大限度地降低毒性，药物的选择、剂量和疗程应个体化 （强效、中等） 。备注：目前尚未找到治疗皮肤利什曼病（CL）的理想或通用疗法。某些疗法/方案似乎仅对世界某些地区的某些利什曼原虫种类/株系非常有效。应同时考虑寄生虫种类和宿主因素（例如，合并症和免疫状态）。
37. 为个体患者选择 CL 治疗方案时应考虑的因素包括：发生 ML 的风险； 利什曼原虫株/种以及相关地理区域已发表的抗利什曼原虫药物的反应率；不良事件的可能性；年龄极端；生育能力和妊娠；肥胖；肝脏、胰腺、肾脏和心脏合并症；对各种给药途径的偏好和便利性；希望控制感染的速度；病变对日常活动和患者自信心的影响；患者/医护人员对后勤（例如，研究性新药方案）的接受程度；以及其他实际问题（例如，药物可及性、各种类型的费用、保险报销）（见 XII 和 XXVI；表 3 和表 4） （强，低） 。

XIV. 在哪些临床情况下，局部治疗可以有效地用于治疗皮肤利什曼病患者？

38. 对于临床表现简单的旧大陆皮肤利什曼病（OWCL）病变，首选局部治疗（ 表 1）。 对于由利什曼原虫引起的、不伴有 ML 风险增加的局部性 NWCL，可能有效 （强，中等） 。备注：局部治疗包括热疗和冷疗、含巴龙霉素及其他成分的外用软膏/乳膏、病灶内注射五价锑剂（可联合或不联合冷疗）以及光动力疗法或激光治疗。
39. 在进行局部治疗之前，应清除覆盖在溃疡上的焦痂，并处理任何继发感染，以最大限度地提高治疗效果 （强，非常低） 。

XV. 评估皮肤利什曼病患者治疗反应的推荐时间范围和结果是什么？

40. 治疗反应根据临床标准进行评估；如果皮肤病变看起来正在愈合 （强、弱） ，则不建议重复进行寄生虫学检测。备注：愈合过程可能在疗程结束后继续，尤其对于较大的溃疡性病变。
41. 患有皮肤利什曼病（CL）的患者在治疗后应接受 6-12 个月的皮肤病变监测，以观察是否存在治疗失败的临床证据，治疗失败最初表现为愈合病变边缘的改变 （强，低） 。注释：愈合的第一个迹象通常是皮肤病变变平。治疗后 4-6 周，病变面积应缩小 3-50%，溃疡性病变应开始上皮化，且不应出现新的病变。溃疡性病变通常在治疗后约 3 个月完全上皮化并临床愈合。

XVI. 对于接受治疗无效的 CL 患者，推荐的额外管理方法是什么？

42. 当出现新的皮肤损伤或现有损伤加重时，建议进行额外治疗（但不一定需要更换药物或治疗方法）。如果在疗程结束后 3 个月内仍未完全愈合，也建议进行额外治疗 （推荐强度高，推荐强度低） 。
43. 我们建议通过临床表现来评估治疗失败。治疗期间病情改善甚微或恶化提示疗效不佳，应制定替代治疗方案 （强推荐，低推荐） 。备注：治疗最初 2-3 周内可能出现局部炎症反应反常性增强，这种情况难以与治疗失败相鉴别。
44. 对于治疗失败的患者，建议咨询利什曼病专家，了解其他治疗方案。 （强推荐，极低推荐）

黏膜利什曼病的治疗

十七、美洲（新世界）黏膜利什曼病的治疗方案有哪些？

45. 所有患有临床表现的转移性美洲利什曼病的人都应接受全身抗利什曼原虫治疗，以预防发病（例如毁容）和死亡（例如吸入性肺炎或呼吸道阻塞） （强，低） 。
46. 在开始治疗之前，应由专家对鼻咽/喉黏膜进行全面检查，以评估黏膜疾病的解剖范围和临床严重程度，这具有预后意义 （强、中） 。
47. 我们建议对患有喉/咽疾病且呼吸道阻塞风险增加的患者进行住院监测和预防性皮质类固醇治疗，根据症状和耳鼻喉科/放射学检查结果判断，因为在开始抗利什曼原虫治疗后可能会出现炎症反应 （强，低） 。
48. 对于患有 ML 的患者，抗利什曼原虫药物的选择、剂量和疗程应个体化（ 表 3）。 （强，中等） 。评论：ML 的传统治疗方案包括使用五价锑( ^SbV )化合物（每日 20 mg ^SbV /kg，静脉注射[IV]或肌肉注射[IM]，疗程 28-30 天）或两性霉素 B 脱氧胆酸盐（每次 0.5-1.0 mg/kg，静脉注射，每日或隔日一次，累积总剂量约为 20-45 mg/kg）。近年来，基于相对有限的数据，治疗方案已扩展至包括脂质体两性霉素 B（通常为 L-AmB，累积总剂量范围较广，约为 20-60 mg/kg）以及口服药物米替福新（每日约 2.5 mg/kg [最大剂量 150 mg/天]，疗程 28 天）。

内脏利什曼病的治疗

十八、在什么情况下应该对内脏利什曼病感染者进行治疗？

49. 我们建议对具有与内脏利什曼病相符的临床异常和实验室确诊内脏利什曼病证据的患者进行治疗（ 表 3） 。 ) （强，中等） 。
50. 我们建议临床医生密切监测无症状内脏感染者，通常只有在出现内脏利什曼病临床表现时才开始治疗 （弱，非常低） 。

XIX. 在北美，对于有症状的免疫功能正常者（无已确诊免疫缺陷者）的内脏利什曼病，最佳治疗方案是什么？

51. 对于免疫功能正常的内脏利什曼病患者，建议使用脂质体两性霉素 B（L-AmB）治疗。FDA 批准的给药方案为：第 1-5 天、第 14 天和第 21 天，每日静脉注射 3 mg/kg（总剂量 21 mg/kg）（ 表 3） 。 （强，高） 。备注：在东非以外的地区，总剂量为 18–21 mg/kg 的脂质体两性霉素 B (L-AmB) 的多种治疗方案均已有效使用。对于在东非感染内脏利什曼病 (VL) 的患者，可能需要 40 mg/kg 或更高的剂量。其他脂质体两性霉素 B 制剂，例如脂质体两性霉素 B 复合物和胶体分散体，通常不推荐使用：它们尚未获得 FDA 批准用于治疗 VL；并且在 VL 治疗试验中研究较少（即，尚未确定生物等效性）。
52. 对于在印度次大陆（南亚）感染杜氏利什曼原虫（L. donovani ）引起的内脏利什曼病（VL）的免疫功能正常者，年龄≥12 岁，体重≥30 kg，且未怀孕或哺乳，可使用口服药物米替福新（miltefosine）治疗，剂量为每日 2.5 mg/kg（最大剂量 150 mg，分 3 次服用），疗程 28 天，作为脂质体两性霉素 B（L-AmB）的替代方案，尤其适用于体重≥75 kg 的患者（参见第 XXVI 节和表 3） 。 ) （强，中等） 。

XX. 对于不能耐受脂质体两性霉素 B 或米替福新，或因其他原因不宜使用这些药物的内脏利什曼病患者，可以使用哪些替代药物？

53. 对于在锑耐药利什曼原虫流行率较低（3%~10%）的地区感染内脏利什曼病的免疫功能正常者，推荐使用五价锑疗法（20 mg Sb V /kg/天，静脉注射或肌肉注射 ，持续 28 天） 。
54. 对于存在脂质体两性霉素 B 禁忌症或严重毒性反应的患者，我们不建议改用两性霉素 B 脱氧胆酸盐，但发生脂质体诱导的补体激活相关假性过敏反应的患者除外。在这种情况下，可考虑使用两性霉素 B 脂质复合物 （推荐意见强，推荐意见低） 。

XXI. 对于内脏利什曼病患者，应使用哪些参数来评估治疗的临床反应？

55. 临床参数与内脏利什曼病治疗的寄生虫学反应密切相关，应以此监测治疗反应 （强、弱） 。
56. 对于临床反应及时的患者，不建议进行寄生虫学确认（例如治疗后重复骨髓穿刺进行显微镜检查和培养）。抗体水平会下降，但需要数月或更长时间 （强效、中效） 。

二十二、对于根据这些参数评估的初始治疗无反应（或复发）的内脏利什曼病患者，应如何治疗？

57. 对于免疫功能正常的 VL 患者，如果对 L-AmB 治疗无反应，则应使用替代药物或更高剂量或更长疗程的 L-AmB 进行治疗 （强效、低效） 。
58. 对于免疫功能正常的内脏利什曼病患者，如果使用米替福新或五价锑化合物进行初始治疗无效，则应使用 L-AmB 或替代药物（如果 L-AmB 不可用）进行治疗 （强效、低效） 。
59. 免疫功能正常的内脏利什曼病患者，如果初始治疗有效但随后复发，应使用替代药物或再次使用初始药物进行治疗，且疗程可能更长。如果初始治疗使用的是脂质体两性霉素 B（L-AmB），则可以考虑使用更高剂量 （强效、低剂量） 。
60. 对于 VL （弱、低） 患者，在治疗失败后，可以考虑联合疗法，但尚未对其进行充分研究。

免疫功能低下宿主的利什曼病

二十三、北美地区艾滋病毒/艾滋病相关内脏利什曼病患者应如何治疗？还应考虑哪些其他管理问题？

61. 在北美，L-AmB 被推荐用于治疗免疫功能低下患者的内脏利什曼病（ 表 3）。 ) （强，低） 。评论：FDA 批准的 L-AmB 对这类人群（包括同时患有 HIV/AIDS 的人群）的剂量方案为 4 mg/kg/天，静脉注射，分别在第 1-5、10、17、24、31 和 38 天（38 天内共 10 次），总剂量为 40 mg/kg。
62. 对于难治性内脏利什曼病（VL ）（病毒载量低、极低） 患者，可考虑联合治疗（例如，脂质体两性霉素 B 联合米替福新）。备注：米替福新单药治疗（以及联合治疗）治疗 HIV/AIDS 相关内脏利什曼病的疗效和最佳疗程尚未确定。
63. 由于有效的免疫重建对于 HIV/VL 合并感染者至关重要，因此一旦患者病情足够稳定能够耐受抗逆转录病毒疗法 (ART)，就应立即开始或优化 ART（例如，在 VL 初始治疗期间或之后不久） （强，低） 。
64. 利什曼病感染在开始抗逆转录病毒治疗后出现临床症状或病情加重，应使用抗利什曼原虫（以及，如有必要，使用皮质类固醇）进行治疗；据报道，开始抗逆转录病毒治疗后偶尔会出现利什曼病相关的免疫重建炎症综合征反应 （强烈，非常低） 。
65. 我们建议对 HIV/AIDS 相关免疫抑制患者（例如 CD4 T 淋巴细胞计数 <200 个细胞/mm ³ ）进行二级预防（慢性维持治疗），以降低治疗后 VL 复发的风险 （强，中等） 。
66. 合并感染内脏利什曼病和艾滋病毒/艾滋病的患者应无限期监测（直至有效免疫重建），以观察治疗后复发的迹象；抗逆转录病毒疗法和二级预防仅能提供部分保护，防止复发。对于有临床和寄生虫学复发证据 （强、低） 的患者，应进行抗利什曼原虫治疗。

二十四、对于北美地区没有内脏利什曼病证据的 HIV/AIDS 相关皮肤或粘膜利什曼病患者，应如何治疗？还应考虑哪些其他管理问题？

67. 对于 HIV/AIDS 相关的 CL/ML，建议进行全身抗利什曼原虫治疗，特别是对于中度至重度免疫抑制的患者（例如，CD4+ T 淋巴细胞计数 <200–350 个细胞/mm ³ ），这些患者可能面临治疗反应不佳、治疗后复发以及皮肤、黏膜或内脏播散的风险增加 （强，非常低） 。
68. 对于免疫功能正常的个体，用于治疗皮肤利什曼病/黏液性淋巴瘤（CL/ML）的系统性治疗方案通常也推荐用于合并感染者的初始治疗，但需考虑药物相互作用和毒性的可能性（表 3 和表 4） （推荐强度高，推荐强度极低） 。评论：对于治疗后多次复发的 CL/ML 合并感染者，二级预防（长期维持治疗）是否有效，目前尚不明确。
69. 应按照 HIV/AIDS 的标准做法启动或优化 ART；目前尚未制定针对 CL/ML 的 ART 循证建议 （强，低） 。

XXV. 对于接受实体器官移植的免疫功能低下患者、患有淋巴或血液系统恶性肿瘤的患者，或因其他原因接受免疫抑制治疗的患者，内脏/皮肤利什曼病的首选治疗方法是什么？

70. 对于患有内脏利什曼病（VL）的免疫抑制患者，推荐使用脂质体两性霉素 B（L-AmB）作为首选药物（ 表 3）。 （强效，低效） 。备注：FDA 批准的方案为 4 mg/kg/天，静脉注射，第 1-5、10、17、24、31 和 38 天给药（总剂量 40 mg/kg）。根据免疫抑制程度，可能需要更高的剂量和更长的疗程。
71. 在抗利什曼原虫治疗期间，应尽可能减少内脏利什曼病患者的免疫抑制药物剂量 （强，非常低） 。
72. 对于未出现复发的内脏利什曼病（VL）患者，不建议在初始治疗中使用二级预防（证据弱，低）。评论：免疫抑制的 VL 患者，如果未合并感染 HIV，通常对初始治疗的反应率高于合并感染 HIV 的患者，且复发率更低。
73. 不建议对来自利什曼病流行地区的器官捐献者进行常规血清学筛查。如果已知有可用的捐献者血清呈阳性，建议在移植后对受者进行临床和实验室监测，而不是拒绝移植该器官 （强推荐，低推荐） 。
74. 我们建议临床医生不要常规进行诊断性检测来评估无症状内脏感染的证据，包括曾在利什曼病流行地区居住或旅行过的人员（ 图 3）。 对于正在考虑器官移植或开始使用生物免疫调节剂治疗的患者，应密切监测已知或发现无症状感染的免疫抑制患者以及有内脏利什曼病史的患者。不建议对无症状感染者进行内脏利什曼病的先发制人治疗或一级预防 （弱推荐，极低） 。
75. 免疫抑制的内脏利什曼病患者（未合并感染 HIV）应至少接受 1 年的监测（理想情况下应终身监测或直至免疫功能有效重建），以评估治疗后复发情况。临床随访期间，应评估症状，如有症状，则应进行寄生虫学检查以确诊复发 （强阳性，极低阳性） 。
76. 确诊的内脏利什曼病（VL）治疗失败通常可通过使用相同或更高总剂量的脂质体两性霉素 B（L-AmB）进行再治疗来控制 （强效、极低剂量） 。备注：五价锑剂可用于部分 VL 患者，但需密切随访。
77. 我们建议，对于使用肿瘤坏死因子α (TNF-α) 拮抗剂治疗相关的皮肤利什曼病/黏液利什曼病，应采用全身治疗和针对相关环境/物种（例如，感染发生的地理区域）的标准药物方案进行管理 （弱，极低） 。评论：在抗利什曼病治疗期间停用 TNF-α拮抗剂可能是合适的：应根据具体情况评估此举的风险、获益和可行性。

特殊人群与利什曼病

二十六、对于孕妇、哺乳期妇女、幼儿、老年人或患有肾功能障碍、肝功能障碍或心脏功能障碍等合并症的患者，应如何调整利什曼病的治疗方案？

78. 一般来说，即使在这些特殊人群中，临床表现明显的内脏利什曼病（VL）和黏液利什曼病（ML）病例也应进行治疗，因为治疗的益处通常大于风险。然而，在选择抗利什曼原虫疗法、剂量方案和监测方法时，应考虑患者的具体情况，包括是否存在合并症（ 表 4）。 ) （强，低） 。
79. 对于有特殊特征或合并症的人群，是否以及如何治疗 CL 病例的决定应考虑各种方法的潜在风险和益处，例如最初观察而不进行抗利什曼原虫治疗、推迟治疗（例如，直到怀孕/分娩后）以及使用局部（而非全身）治疗作为唯一方法或作为暂时措施，如果其他方面合适且可行 （强，非常低） 。

介绍

在第一部分，专家组概述了与该主题相关的背景信息。在第二部分，专家组提出了有关利什曼病诊断和治疗的问题，评估了适用的临床试验和观察性数据，并使用推荐意见分级、评估、制定和评价（GRADE）框架[1]提出建议。以下 26 个临床问题得到了解答：

一、对于有符合皮肤病变和接触史的人，应采集哪些标本进行皮肤利什曼病（CL）的诊断检测？

二、对于出现疑似新世界黏膜利什曼病（ML）症状的患者，应采集哪些类型的标本进行诊断检测？

III. 在对可能患有或有患黏膜利什曼病风险的中美洲或南美洲感染 CL 的患者进行初步和后续评估时，应采取哪些措施来评估黏膜疾病的可能性？

IV. 对于具有相符的临床病程和流行病学背景的人，应采集哪些类型的样本来评估是否诊断内脏利什曼病（VL）？

五、诊断利什曼病应采用哪些实验室检测方法？

VI. 对于利什曼病患者，为什么识别感染的利什曼原虫种类会有帮助？

七、DNA 检测在利什曼病诊断中的作用是什么？

VIII. 血清学检测在利什曼病诊断中的作用是什么？

IX. 对于有明确旅行史且皮肤病变符合利什曼病诊断的人，在开始治疗前是否需要进行寄生虫学检查以确诊利什曼病？

X. 对于临床表现明显的皮肤利什曼病（CL），是否总是需要治疗？

XI. 对于 CL 患者，不进行治疗或治疗效果不佳可能会造成哪些后果？对于未接受治疗或治疗效果不佳的患者，应该如何进行监测？

XII. 对于患有 CL 的患者，哪些因素应促使考虑使用全身（口服或肠外）药物进行初始治疗？

XIII. 在北美，CL 有哪些系统性治疗方案可供选择？在为患者选择药物时应考虑哪些因素？

XIV. 在哪些临床情况下，局部治疗可以有效地用于治疗 CL 患者？

XV. 评估 CL 患者治疗反应的推荐时间范围和结果是什么？

XVI. 对于接受治疗无效的 CL 患者，建议采取哪些额外的管理方法？

十七、美洲（新世界）黏膜利什曼病的治疗方案有哪些？

十八、在什么情况下应该对内脏利什曼原虫感染者进行治疗？

XIX. 在北美，对于有症状的免疫功能正常者（未发现免疫缺陷者）而言，治疗内脏利什曼病的最佳方法是什么？

XX. 对于不能耐受脂质体两性霉素 B 或米替福新，或因其他原因不能使用这些药物的内脏利什曼病患者，可以使用哪些替代药物？

XXI. 对于患有内脏利什曼病（VL）的患者，应使用哪些参数来评估治疗的临床反应？

二十二、对于根据这些参数评估的初始治疗无反应（或复发）的内脏利什曼病患者，应如何治疗？

二十三、北美地区应如何治疗 HIV/AIDS 相关内脏利什曼病患者？还应考虑哪些其他管理问题？

二十四、对于北美地区没有内脏利什曼病证据的 HIV/AIDS 相关皮肤利什曼病或黏膜利什曼病患者，应如何治疗？还应考虑哪些其他管理问题？

XXV. 对于接受实体器官移植的免疫功能低下患者、患有淋巴或血液系统恶性肿瘤的患者，或者因其他原因接受免疫抑制治疗的患者，VL/CL 的首选治疗方法是什么？

二十六、对于孕妇、哺乳期妇女、幼儿、老年人或患有肾功能障碍、肝功能障碍或心脏功能障碍等合并症的患者，应如何调整利什曼病的治疗方案？

背景

利什曼病是指由利什曼原虫属（包括利什曼亚属和维氏亚属）的寄生虫引起的多种综合征。感染的临床表现多种多样，反映了人类宿主细胞介导的免疫反应与感染的利什曼原虫的毒力和嗜性之间复杂的相互作用，其中约有 3%的利什曼原虫对人类具有致病性。每个利什曼病流行地区都有其特定的寄生虫种类/株、白蛉种类、哺乳动物宿主（在人畜共患传播循环中）以及具有不同遗传背景的人类宿主的组合。虽然利什曼病感染可能无临床症状，但三种主要的临床综合征是皮肤利什曼病（CL）、黏膜利什曼病（ML）和内脏利什曼病（VL）。不常见的表现形式包括弥漫性皮肤利什曼病、播散性皮肤利什曼病、复发性利什曼病、腺利什曼病、葡萄膜炎和黑热病后皮肤利什曼病（PKDL）。

CL 是全球最常见的综合征，也是北美患者最常遇到的综合征（ 图 2）。 虽然德克萨斯州和俄克拉荷马州曾报道过本土感染的皮肤利什曼病（CL）病例，但北美几乎所有评估的 CL 病例都发生在移民、国际旅行者、侨民和军事人员中，他们曾暴露于世界其他地区的利什曼病流行区。皮肤病变通常首先出现在被感染的白蛉叮咬的部位，这些部位会接种利什曼原虫。病变缓慢增大，通常在数周至数月后形成溃疡，但也存在持续性结节状和其他形式（ 图 4） 。 自然病程通常缓慢，随着细胞介导免疫的发展而自愈；抗利什曼原虫治疗可加速愈合。

在拉丁美洲，尤其是在南美洲部分地区，少数感染巴西利什曼原虫（ Leishmania (V.) braziliensis ）及相关维氏利什曼原虫属（Viannia）的患者，在皮肤利什曼病（CL）愈合后或伴随皮肤病变出现转移性黏膜利什曼病（ML）。ML 可进展为鼻咽/喉黏膜的破坏性病变。旧大陆也有黏膜利什曼病病例报道，但其黏膜感染的发病机制和临床表现可能有所不同。

VL 可能危及生命，需要及时评估和治疗（ 图 3）。 在内脏利什曼病（VL）中，无鞭毛体（寄生虫的组织期）会扩散至整个网状内皮系统，偶尔也会出现在其他器官系统中。VL，以及较少见的皮肤利什曼病（CL）或黏液利什曼病（ML），可能是因人类免疫缺陷病毒（HIV）/艾滋病或其他原因导致免疫功能低下的人群的机会性感染。一些专家认为所有有症状的 VL 患者都属于免疫功能低下，其中一些人可能没有已知的免疫缺陷。在本指南中，“免疫功能正常的 VL”指的是没有已知免疫缺陷的 VL 患者。

利什曼病的治疗颇具挑战性。内脏利什曼病（VL）和皮肤利什曼病（CL）的主要治疗目标分别是预防死亡和发病。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的利什曼病治疗药物仅有静脉注射脂质体两性霉素 B（L-AmB，用于治疗 VL）和口服米替福新，用于治疗由特定利什曼原虫引起的 CL、黏膜利什曼病（ML）和 VL。VL 可能危及生命，而 L-AmB 疗法具有较高的有效率，因此其副作用和费用是可以接受的。CL 的治疗建议则较为复杂，部分原因是随机对照试验的数据质量和普遍适用性参差不齐。许多 CL 感染无需治疗即可临床痊愈。此外，治疗并不一定能彻底治愈寄生虫感染，复发病例，尤其是在免疫抑制的情况下，就证明了这一点。治疗的目标是临床痊愈，而非彻底治愈寄生虫感染。对于皮肤利什曼病（CL），治疗目标相互关联，包括最大限度地减少局部组织损伤和外观或功能性后果，加快愈合速度，降低局部复发的可能性，以及降低由维氏亚属寄生虫引起的黏膜疾病的风险。治疗策略部分取决于感染的寄生虫种类，或者作为替代指标，取决于感染是在美洲（新世界皮肤利什曼病[NWCL]）还是在其他地区（旧世界皮肤利什曼病[OWCL]）获得。局部治疗可能适用于某些 CL 病例，而对于其他病例，全身治疗可能是必要的或谨慎的选择。

利什曼病的临床缓解可能并不等同于寄生虫学治愈，目前尚无确凿的寄生虫学治愈证明，即使是无症状感染者，其血液/组织中也可能存在低浓度的寄生虫，这可能导致输血/移植受者感染。我们建议有利什曼病史（尤其是但不限于内脏利什曼病）的人员避免献血；如果考虑进行生前或死后器官/组织捐献，应将患者的利什曼病史告知相关机构。北美地区对潜在献血者进行利什曼原虫感染筛查/暂缓捐献的做法和政策不仅会随时间而变化，而且在不同地区或机构（例如，军队与民用部门）以及不同类型的捐献之间也可能存在差异，此外，不同类型的捐献的处理方式也可能降低残留寄生虫的数量或活性。

目前尚无预防旅行者感染利什曼病的药物或疫苗。皮肤利什曼病（CL）的痊愈可能对再次接触同种利什曼原虫/菌株具有一定的保护作用，使其免于出现临床症状；然而，应告知人们仍有可能发生临床症状的再次感染，并建议他们在利什曼病流行地区时采取个人防护措施，尽可能减少接触传播媒介。这些措施包括穿着防护服、在裸露的皮肤上涂抹驱蚊剂（如避蚊胺 DEET）、在衣物上涂抹氯菊酯、使用窗帘和浸有杀虫剂的蚊帐。在存在家庭周围传播的地区，已采用残留杀虫剂进行媒介控制。宿主控制在一定程度上取决于感染的利什曼原虫种类。

方法

面板组成

美国传染病学会 (IDSA) 和美国热带医学与卫生学会 (ASTMH) 召集了来自诊断寄生虫学、儿科学、公共卫生、热带医学和传染病领域的利什曼病诊断和治疗专家，其中包括来自利什曼病流行地区的专家。

文献综述与分析

成立了多个小​​组，分别负责针对特定领域制定建议和证据支持，包括诊断检测、皮肤、黏膜和内脏利什曼病的治疗，以及与免疫功能低下宿主和其他特殊人群相关的问题。针对每个临床问题，分别对截至 2014 年的 Medline 数据库（主要为英文文献）进行了计算机检索，并在 2015 年进行了部分更新。

补充附录总结了有关皮肤利什曼病治疗的临床试验，包括两篇 Cochrane 系统评价 [2, 3] 中分析的研究。我们还纳入了通过使用 PubMed 英文数据库，以“利什曼病”和“治疗”为关键词检索到的临床试验和关键观察性数据（特别是涉及新疗法的数据），检索时间范围从与 Cochrane 系统评价重叠的一年开始，一直延续到 2015 年 1 月。补充附录按暴露国家/地区、 利什曼原虫种类和治疗方式进行组织，以便于检索；它还提供了对每项研究质量的透明评估。

流程概述

证据评估过程依据 IDSA 临床实践指南制定手册（ 图 1）。 在评估有关利什曼病临床治疗的证据时，专家组遵循了推荐等级、评估、制定和评价（GRADE）工作组（http://www.gradeworkinggroup.org/）制定的流程。该流程采用系统的方法对证据质量进行加权，并评估相应推荐的强度。

基于证据的共识形成

专家组举行了多次线下会议，并在 2011 年至 2016 年期间主要通过每月一次的电话会议和线上讨论开展工作。所有专家组成员均参与了指南草案的起草和审阅，草案经全体专家组成员审阅。此外，专家组还通过外部同行评审收集了反馈意见。指南内容和文稿在发布前经 IDSA 和 ASTMH 指南指导委员会及其各自理事会审阅和批准。

各小组完成的建议经专家组讨论后，最终通过两阶段电子调查确定。首先，匿名汇总回复及其理由；然后进行修订；最后通过最终调查投票达成共识，确定 GRADE 等级。通常，随机对照试验的数据初始质量为“高”，观察性研究的数据初始质量为“低”。然而，专家组可能会根据数据的特定特征判断是否需要降低或提高证据质量等级；GRADE 指南就如何权衡各种因素提供了指导[4]。建议的强度主要反映了专家组对遵循该建议的益处可能大于潜在危害的信心。虽然证据质量是评估建议强度的重要因素，但它并非决定性因素。

准则和利益冲突

专家组遵守了 IDSA 关于利益冲突的政策，该政策要求披露任何可能被视为构成实际、潜在或明显利益冲突的财务或其他利益。专家组成员已收到 IDSA 的利益冲突披露声明，并被要求识别与开发可能受指南颁布影响的产品的公司之间的关联。专家组要求提供有关就业、咨询、持股、酬金、研究经费、专家证词以及公司咨询委员会成员资格等方面的信息。IDSA 根据具体情况逐案决定是否应因利益冲突而限制个人的角色。潜在的利益冲突列于致谢部分。

修订日期

标准与实践指南委员会（SPGC）将每年根据对现有文献的审查，确定是否需要对指南进行修订。如有必要，将召集（或重新召集）专家组讨论潜在的修改方案。

利什曼病背景信息

哪些临床表现提示皮肤利什曼病（CL）？

皮肤利什曼病（CL）发生于无发热症状且有在世界利什曼病流行地区居住或旅行史的人群中（ 图 2）。 ）患有一种或多种慢性皮肤病变。这些病变通常无痛，大小不一，呈结节状或溃疡状（ 图 4）。 病变部位出现硬结是典型特征，但除非病变部位发生继发感染，否则不会出现化脓。许多人不记得曾被白蛉叮咬过，也不知道如何区分白蛉与其他小型飞行昆虫，但仍应询问他们是否可能接触过白蛉。

皮肤利什曼病（CL）的形态学特征和自然病程部分取决于感染的利什曼原虫种类和宿主的免疫炎症反应。临床上，病变的特征包括边界清晰、常伴有硬结、病程慢性、单个或成簇分布，以及发生于暴露的皮肤区域。除非继发感染或位于关节处，否则病变通常无痛。可能出现区域性淋巴结肿大、呈淋巴引流模式（“孢子丝菌样”）的皮下结节以及卫星状丘疹。单个或多个病变可能出现在白蛉叮咬寄生虫的部位，但也可能出现在远离该部位的地方，例如外伤部位[5]。从叮咬到出现临床症状的潜伏期通常至少为数周[6]。病变通常始于丘疹，逐渐增大，并常形成溃疡。病变可以是慢性溃疡、丘疹、结节、疣状病变或斑块（ 图 4）。 随着时间的推移（数月至数年），这些病变通常会自行愈合，但通常会留下疤痕。

HIV 感染者和未感染者皮肤利什曼病（CL）的临床表现可能相似，尤其是在免疫抑制程度较轻的合并感染者中[7-10]。然而，一般来说，随着免疫抑制程度的加重，出现或发展为非典型、多灶性、多样化、持续性、进行性和缓解-复发性皮损的可能性也会增加[11, 12]。皮损在多个相关方面可能表现异常，例如其类型/外观（如多形性、非溃疡性、丘疹结节性皮损）、大小、数量以及在皮肤和黏膜上的分布[7-9, 12-18]。

鉴别诊断包括皮肤真菌和分枝杆菌感染、皮肤放线菌病/诺卡氏菌病、雅司病、皮肤癌、坏疽性脓皮病、结节病、静脉淤血性溃疡、皮肤蝇蛆病、蜘蛛咬伤、热带溃疡、结节性痒疹、慢性单纯性苔藓、固定性药疹和血管炎。在急性期，应考虑细菌性皮肤脓肿、感染性节肢动物叮咬和脓疱疮；在适当的流行病学和临床背景下，如果抗菌治疗无效，则应进行利什曼病诊断检测。

此外，组织病理学上与肉芽肿性炎症反应相关的慢性综合征（皮肤病变、鼻口症状或亚急性发热性疾病）可能提示有相应病史（即使是很久以前的病史）的人患有利什曼病[19]。

新世界黏膜利什曼病（ML）有哪些临床表现？

在适当的流行病学背景下，应考虑 ML 的诊断（ 图 2）。 出现与鼻咽/喉部症状或体征相符的患者，尤其是有活动性或已愈合的鼻咽喉/喉部皮肤利什曼病（NWCL）病史或证据的患者，应考虑发生恶性淋巴瘤（ML）。然而，即使没有症状性皮肤感染史或任何既往皮肤利什曼病（CL）的体征（例如瘢痕），也可能发生恶性淋巴瘤（ML）。从皮肤利什曼病（CL）发病（或临床症状消退）到恶性淋巴瘤（ML）出现临床表现的时间间隔通常为数年，但也可能从 30 天到数十年不等。

持续性鼻塞/鼻充血是最常见的报告症状[20, 21]；相关症状可能包括鼻炎、鼻出血、组织/痂皮脱落、瘙痒、肿块感、阻塞/卡顿和嗅觉减退[20, 22–27]。ML 患者可能出现口腔或咽部病变、出血或疼痛；吞咽困难/吞咽疼痛；或发音困难。孤立性喉部疾病，不累及其他黏膜部位，虽然可能发生，但相对少见[22, 26]。

虽然中耳炎通常不会直接影响耳朵，但鼻咽部受累可能会影响咽鼓管开口，从而导致“慢性分泌性中耳炎”、耳塞感、听力下降和耳鸣[25, 28]。也有报道称，鼻窦异常（例如，通过计算机断层扫描检测到的异常）也可能发生[21]。

ML 的鉴别诊断包括感染性疾病（例如，副球孢子菌病、组织胞浆菌病、鼻孢子虫病、鼻硬结病、麻风病、结核病、梅毒、三期雅司病）、肿瘤性疾病以及其他各种病因（例如，肉芽肿性多血管炎、结节病、鼻内使用可卡因）[20, 25, 29, 30]。

内脏利什曼病（VL）有哪些临床表现？

内脏利什曼病常见于有在世界利什曼病流行地区居住或旅行史的人群（ 图 3） 。 并发展出相应的临床综合征，常见症状包括慢性发热、体重减轻、脾肿大、全血细胞减少、嗜酸性粒细胞减少、肝酶升高、高丙种球蛋白血症和不同程度的肝肿大。病情严重程度不一，非典型表现也很常见，尤其是在免疫功能低下的人群中（参见第二十三章和第二十五章）。内脏利什曼病的起病和病程通常为亚急性或慢性，但也可能是急性。感染内脏利什曼病的危险因素包括被感染的白蛉叮咬，以及共用针头、实验室事故或接受来自感染供体的输血或器官移植；罕见情况下，已有先天性/围产期（以及极少数情况下，性传播）的报道。即使可能的感染发生在数年甚至数十年前，也应考虑内脏利什曼病的可能性（潜伏感染可能复发）。免疫功能低下的艾滋病患者、器官移植受者以及接受生物免疫调节药物（例如肿瘤坏死因子α [TNF-α] 拮抗剂）治疗的人员，发生病毒再激活和播散性感染的风险较高。

利什曼原虫（Leishmania donovani） 和婴儿利什曼原虫 （Leishmania infantum -chagasi）感染的临床表现谱很广，从无症状到典型的内脏利什曼病（VL，又称黑热病）均有报道。典型的内脏利什曼病以发热为特征；其他全身症状包括乏力、食欲不振和消瘦；脾肿大（可发展为巨大脾肿大）；肝肿大；以及各种实验室检查异常，包括高丙种球蛋白血症、贫血、白细胞减少、血小板减少、低白蛋白血症、急性炎症标志物升高和肝酶异常。此外，在印度和孟加拉国的感染者中可能观察到色素沉着过度。在东非和其他一些地区，部分感染者会出现淋巴结肿大。发热可以是间歇性的；也可以是缓解性的，表现为每日两次体温升高；或者较少见的是持续性发热。关于内脏利什曼病的详细临床描述，请参阅其他文献[31-33]。

内脏利什曼病（VL）可能是艾滋病患者的首发机会性感染，并且在利什曼原虫流行地区，它常常使 HIV 感染的终末期病情复杂化[34]。HIV 感染者和未感染者中 VL 的临床表现通常性质相似[11, 35–37]，尽管一些常见的 VL（黑热病）表现，例如脾肿大，在合并感染者中可能更轻微或缺失[38]。另一方面，在合并感染者中， 利什曼原虫可能广泛播散，并且常常偶然发现于非典型部位和细胞中，几乎可以在任何器官系统（例如，胃肠道和皮肤）中发现，无论是否伴有临床表现或相关性[11, 38–42]。 HIV 相关内脏利什曼病（VL）患者通常会出现或发展为皮肤或黏膜受累[11, 43–48]，这些症状可能与其他病理表现相似，且可呈局限性或弥漫性。虽然皮肤利什曼病（PKDL）最常与杜氏利什曼原虫 （L. donovani ）感染相关[37]，但在合并 HIV/AIDS 的患者中，PKDL 也与婴儿利什曼原虫 （L. infantum）-恰加斯利什曼原虫（L. chagasi ）感染相关[49–54]。VL 也可发生于因 HIV/AIDS 以外的原因导致免疫功能低下的人群（参见 XXV）。对于免疫功能低下的人群，VL 的临床表现可能在相关暴露后数年或数十年才出现。

虽然在利什曼病流行地区接触过该病的人群中，临床表现可能提示内脏利什曼病，但这些表现并不特异。鉴别诊断范围很广。急性起病时，鉴别诊断包括疟疾、伤寒、斑疹伤寒、急性恰​​加斯病（拉丁美洲）、急性血吸虫病、粟粒性结核病、阿米巴肝脓肿、单核细胞增多症和病毒性肝炎。亚急性或慢性病例的鉴别诊断包括粟粒性结核病、布鲁氏菌病、长期或复发性沙门氏菌感染、亚急性细菌性心内膜炎、组织胞浆菌病或其他播散性真菌病、伴有热带脾肿大综合征的疟疾（高反应性疟疾脾肿大综合征）以及伴有门静脉高压的肝脾血吸虫病。一些非感染性病因包括淋巴瘤、白血病、其他骨髓增生性疾病、伴有 Felty 综合征的类风湿性关节炎、其他自身免疫过程以及噬血细胞性淋巴组织细胞综合征（也与内脏利什曼病有关）。

完整建议

利什曼病（皮肤型、黏膜型和内脏型）的诊断

一、对于有符合皮肤病变和接触史的人，应采集哪些标本进行皮肤利什曼病诊断检测？

建议

1. 当临床怀疑患有皮肤利什曼病时，应从病变部位采集组织标本。全层皮肤活检标本可同时进行其他诊断检测，例如组织病理学和培养 （强、中） 。
2. 从已清除细胞碎片和焦痂/渗出物的清洁病灶中获取样本 （强，非常低） 。

证据概要

用于诊断皮肤利什曼病 (CL) 的样本应采集自活动性（而非接近愈合的）皮肤病变。常用的样本采集方法包括刮取或刷取清创后的溃疡底部或边缘、抽吸病变组织以及从硬化边缘获取皮肤切片或穿刺/刮取活检标本。关于不同临床表现的 CL 的标本采集和诊断方法的更多详细信息，请参阅其他文献 [55–57]，包括美国疾病控制与预防中心 (CDC) 网站 http://www.cdc.gov/parasites/leishmaniasis/diagnosis.html。采集活检标本（而非病变抽吸物或拭子）时，通常使用局部麻醉，例如利多卡因加肾上腺素（除非病变位于面部、生殖器或手指等部位，这些部位不建议使用肾上腺素）。

为了提高诊断皮肤利什曼病（CL）的可能性，应该从皮肤病变的哪个部位取样？在危地马拉和哥伦比亚，对西北皮肤利什曼病（NWCL）的硬化边缘和溃疡基底部取样进行了多项比较，结果各不相同；但普遍认为，尤其是在使用更灵敏的基于聚合酶链式反应（PCR）的诊断方法时，虽然基底部寄生虫数量更多，但这在临床上可能并不重要。有研究建议从溃疡边缘下方以及病变基底部取样[58-61]。CL 的最佳取样部位取决于地理差异、病变年龄、位置和其他特征、 利什曼原虫种类以及检测方法的灵敏度。

在初步评估 CL 患者时，如果实验室条件允许快速评估，可对病灶基底部、靠近边缘的刮取物/抽吸物/刷取物或涂片进行检查。最佳标本取自清洁良好、外观活跃的病灶。刮取时应注意避免出血，然后将标本转移到载玻片上进行吉姆萨染色和显微镜检查。与石蜡固定组织切片相比，使用涂片上红细胞含量极少的渗出物更容易识别无鞭毛体（细胞外或巨噬细胞内）。此外，由于 CL 检测免疫层析法（InBios International, Inc.）已获得 FDA 批准，因此可以使用这种快速床旁检测方法处理溃疡性病灶的组织刷取物（www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/reviews/k141341.pdf）。

基于分子生物学的检测方法，例如 PCR 分析，是最灵敏的诊断方法[62]。分子技术的简便性和标准化程度的提高，使得此类检测的应用日益广泛。我们建议使用 100%乙醇或参考实验室推荐的采集方法采集用于 PCR 分析的组织样本；无需无菌操作。对于 PCR 诊断，几乎任何组织样本均可接受。样本采集和检测之间的处理过程至关重要。PCR 分析可以检测小组织样本（例如覆盖病灶的痂皮）以及深层组织（例如真皮）样本中的利什曼原虫 DNA。对于非溃疡性病变（刮取法可能不太适用）或位于面部、生殖器或手指等对美容要求较高的部位（这些部位不宜进行活检），可采用针吸法进行采样。使用 1～3 毫升注射器和细针（23～27G）进行针吸取样，每次取样 3～5 个区域；一些医生使用少量不含防腐剂的无菌生理盐水进行注射和回抽，而另一些医生则使用干燥的注射器，将针头在病灶内来回穿刺，同时旋转注射器并施加负压，以收集少量组织液。该组织液可涂抹于载玻片上进行染色，并可重复进行穿刺取样以进行培养和 PCR 检测。

对于利什曼原虫培养标本，应采用无菌操作：避免病灶上残留碘或酒精，以免影响培养结果。通常从皮肤病灶的硬化边缘获取全层穿刺活检标本，该部位的组织学退化程度可能较低。一般而言，当利什曼病的预检可能性较低（鉴别诊断范围较广）或初始的非侵入性采样方法（如刷取、刮取或抽吸）未能确定病因时，建议进行刮取或穿刺活检。

二、对于出现疑似新世界黏膜利什曼病症状的患者，应采集哪些类型的标本进行诊断检测？

建议

3. 黏膜的初始表现和最显著表现通常为鼻部症状（例如，慢性不明原因的鼻塞/分泌物）。随着黏膜白斑的进展，口腔/腭部、咽部和喉部也可能受累，或者在某些患者中，这些可能是最初或唯一注意到的异常。临床体征可能随时间推移而变化，包括红斑、水肿、充血、浸润、结节、糜烂、溃疡和组织破坏（例如，鼻中隔穿孔） （无分级） 。
4. 建议采集肉眼可见异常的粘膜区域的标本；由耳鼻喉科医生获得的活检标本可用于通过分子和传统方法确认诊断，并排除其他病因 （强，低） 。

证据概要

许多用于诊断皮肤利什曼病（CL）的标本采集原则也适用于黏膜利什曼病（ML）；然而，对于黏膜利什曼病，活检标本通常应由耳鼻喉科医生或其他经验丰富的专科医生采集。在检查前，转诊医生和耳鼻喉科医生应讨论鉴别诊断，并强调评估黏膜病变（如有）的解剖范围和临床严重程度的重要性，包括呼吸道阻塞的可能性。有关标本采集、处理以及利什曼病和其他潜在病因检测的详细信息，应事先与相关实验室进行讨论。

一般来说，黏膜利什曼病（ML）是一种少寄生虫综合征[20, 63, 64]，这凸显了分子扩增方法的实用性。然而，对于没有肉眼可见黏膜异常的患者，即使采用相对无创的方法（例如鼻拭子或细胞刷[24, 30, 65]），通常也不建议采集黏膜标本进行利什曼原虫检测。由于黏膜播散比黏膜疾病本身更为常见[24]，因此在鼻咽黏膜中检测到寄生虫/DNA 不足以诊断 ML。ML 的危险因素尚不明确（见第十二部分），影响 ML 进展和解剖学扩展的因素也同样如此。目前尚无针对利什曼原虫 RNA 病毒（一种据称的毒力因子）的调查性检测方法，而且迄今为止，也未发现该方法对识别可能患有或有患 ML 风险的人有用 [66]。

三、在对可能患有或有患黏膜利什曼病风险的中美洲或南美洲感染皮肤利什曼病的人员进行初步和后续评估时，应采取哪些措施来评估黏膜疾病的可能性？

建议

5. 所有有患 ML 风险的人——根据利什曼原虫感染的病原体（如果已知）以及在新大陆获得感染的地区——都应该被询问并检查粘膜症状和体征，即使在初步评估期间也是如此 （强，低） 。
6. 在所有评估（即初始评估和后续评估）期间，应明确询问有患 ML 风险的人员有关粘膜症状的发展、演变和其他特征；即使他们没有任何粘膜症状 （强、弱） ，也应彻底检查他们的鼻咽粘膜。
7. 应教育有患 ML 风险的人员，并向他们提供个性化文件，说明如果他们出现持续的、非典型的（对该人而言不寻常的）鼻咽喉/喉部症状，且没有明确的病因 （强，低） ，就医治疗可能患有 ML 的重要性。
8. 有患 ML 风险且有持续性黏膜症状或鼻咽黏膜异常的人员应转诊至专科医生进行耳鼻喉科检查，该检查通常应包括纤维光学内窥镜检查 （强、弱） 。
9. 临床医生可能会将一些没有记录在案的粘膜症状或体征的高危人群转诊给耳鼻喉科医生，尤其是在无法进行彻底的系统回顾和粘膜检查，或者评估可能不够充分或可靠 （弱、非常低） 的情况下。

证据概要

在新世界型黏膜下疝（ML）中，前鼻中隔是最常受累的部位[22, 25, 63, 67]。与后鼻相比，即使非耳鼻喉科医生也能轻松触及前鼻中隔[20, 22]。如有鼻腔分泌物干燥，应在检查前清除。即使鼻中隔穿孔，患者的鼻部外部轮廓通常也正常。穿孔部位可用食指和中指触诊，抬起鼻尖后，以对角线角度用光照射鼻孔即可观察到。左右弯曲鼻子有助于使用鼻镜检查鼻腔。口腔和咽部应使用压舌板和光源进行检查；为了观察整个硬腭，请患者将头部后仰[22]。

在巴西巴伊亚州利什曼原虫（L. (V.) braziliensis ）流行区，一项研究评估了耳鼻喉科检查在早期发现非皮肤利什曼病（NWCL）患者合并黏膜利什曼病（ML）方面的潜在应用价值[68]。该研究对 220 例连续就诊的活动性皮肤利什曼病（CL）患者进行了“仔细”的耳鼻喉科检查（包括前鼻镜检查、口咽检查、喉镜检查，必要时进行纤维支气管镜检查），结果发现 6 例（2.7%）合并黏膜利什曼病。这 6 例患者免疫功能正常，既往无皮肤利什曼病史，也无与之相符的皮肤瘢痕；他们的皮肤病变持续了 15-30 天（4 例）或 8 个月（2 例）。黏膜利什曼病是在患者的初次评估中确诊的。这 6 例患者中有 5 例的黏膜病变仅限于鼻腔；另一名患者是两名有 8 个月 CL 病史的患者之一，他“咽喉受累，并伴有鼻中隔穿孔”。关于这项研究的出版物 [68] 没有说明，如果遵循上述建议 5-8 中描述的两步法，是否会完全漏诊任何已确诊的 ML 病例——也就是说，如果仅对那些通过非专科医生的彻底评估发现黏膜症状或体征的患者进行完整的耳鼻喉科检查。

同一研究团队在巴西阿克里州开展的一项研究[29]探讨了完整的耳鼻喉科检查（前鼻镜检查、口咽检查和纤维鼻咽镜检查）在排除黏膜利什曼病（ML）方面的效用。在 44 名临床诊断为 ML 的患者中——即有鼻部“临床症状”且利什曼原虫皮肤试验阳性、血清学检查阳性或既往诊断为皮肤利什曼病（CL）——仅有 13 人（29%）存在活动性 ML（10 人）或已愈合/瘢痕性黏膜病变（3 人，已接受治疗）。10 名既往未接受治疗的患者中有 8 人同意进行活检；这 8 人的利什曼原虫 PCR 检测结果均为阳性。对于未发现 ML 证据的患者，研究人员确定了可能的替代诊断（例如，过敏性鼻炎、萎缩性鼻炎或慢性鼻窦炎）。

对于患有播散性 CL 的患者，也可能需要进行完整的耳鼻喉科检查——播散性 CL 是一种与局限性和弥漫性 CL 不同的综合征，主要见于巴西北部和东北部，并且与伴随性 ML 的风险增加有关，尤其是在头部或颈部有病变的患者中 [69, 70]。

IV. 对于具有相符的临床病程和流行病学背景的患者，应采集哪些类型的样本来评估是否诊断为内脏利什曼病？

建议

10. 我们建议采集组织抽吸物或活检标本进行涂片、组织病理学、寄生虫培养和分子检测 （强，低） 。
11. 骨髓穿刺是首选的诊断样本来源。肝脏、肿大的淋巴结和全血（白细胞层）也是组织样本的潜在来源 （证据强，但较低） 。
12. 应采集血清以检测抗利什曼原虫抗体（见 VIII） （强、中等） 。
13. 对于免疫功能低下的人，应采集血液进行白细胞层检查、体外培养和分子分析 （强，非常低） 。

证据概要

尽管有多种方法可以诊断内脏利什曼病（VL），但我们建议通过采集组织穿刺物和/或活检标本进行显微镜检查（穿刺物涂片和组织印片）、组织病理学检查、寄生虫培养以及静脉血和组织分子检测（PCR）来获得诊断[71, 72]。显微镜检查对 VL 诊断的特异性很高，但其敏感性因所取样的组织而异，脾脏（93%–99%）、骨髓（52%–85%）和淋巴结穿刺物（52%–58%）的阳性诊断率各不相同[73, 74]。对于北美地区的 VL 患者，不建议将脾脏穿刺作为诊断评估的一部分。脾脏穿刺最有可能获得诊断，但风险较高；已有危及生命的出血病例报道[75]。骨髓穿刺的敏感性较低，但更安全，是首选的诊断样本来源。肝脏、肿大的淋巴结和/甚至全血也是潜在的组织样本来源。对于免疫功能低下的内脏利什曼病患者，来自非典型部位（例如，胃肠道、支气管肺泡灌洗液、胸腔积液、皮肤）的样本可能有助于诊断。

采用基于 rK39 的免疫层析试验 [76, 77] 进行血清学检测，可以为 VL 的诊断提供支持性证据，但不建议将其作为独立的 VL 诊断试验；然而，它可用于指导更具侵入性的检测（见 VIII）。

当静脉血中利什曼原虫血症浓度为 3E10 个寄生虫/mL 时，定量 PCR (qPCR) 检测具有较高的灵敏度和特异性（见 VII）[78, 79]。使用外周血白细胞层样本进行浓缩后再进行分子检测的方法正被广泛接受；可以获得定性结果。然而，由于北美参考实验室缺乏检测/靶标的标准化以及性能特征未明确（ 表 2） ，该方法仍存在局限性。 ），我们目前不建议将这种不断发展的技术作为病毒载量检测的一线方法。

五、诊断利什曼病应采用哪些实验室检测方法？

建议

14. 我们建议采用多种诊断方法以最大程度地提高利什曼原虫阳性检测结果的可能性，例如：在涂片或组织中观察特征性无鞭毛体（组织病理学）；通过体外培养分离寄生虫；进行寄生虫 DNA 的分子检测；以及，对于内脏利什曼病，进行血清学检测（参见 VI-VIII 和表 2）。 ）。应考虑同时进行其他诊断检测（例如，通过组织病理学和培养） （强，低） 。
15. 15. 我们建议在参考实验室的协助下尝试分离寄生虫。我们建议临床医生在采集标本前联系其利什曼病参考实验室（ 表 2） 。 如果从培养中分离出利什曼原虫，参考实验室可以通过基于 DNA 的检测或同工酶分析来鉴定该物种 （强，低） 。
16. 16. 通常应进行分子扩增检测，因为它们是目前最敏感的利什曼病检测方法（见 VII） （强，中等） 。
17. 17. 在美国或加拿大，不建议或无法进行利什曼原虫皮肤测试；北美没有标准化的、经批准的或市售的皮肤测试产品 （强效，非常低效） 。

证据概要

目前尚无单一的“金标准”检测方法用于诊断利什曼病。通常需要进行一系列检测：对组织涂片或切片进行光学显微镜检查（组织病理学检查），以检测是否存在无鞭毛体（寄生虫的组织期）；体外培养以分离寄生虫；DNA 扩增检测；以及在内脏利什曼病（VL）中，进行血清学检测。其中许多检测需要参考实验室的支持（ 表 2） 。 提前与利什曼病实验室联系，有助于优化标本采集和运输。

显微镜检查是应用最广泛的方法，但它无法鉴定致病利什曼原虫的种类。显微镜检查需要在油镜下以 1000 倍放大倍率观察组织标本中的利什曼原虫无鞭毛体（包括细胞膜、细胞质、细胞核，尤其是核外棒状动基体）[80]。寄生虫可使用常规的苏木精-伊红染色、吉姆萨染色或瑞氏-吉姆萨染色进行观察。在涂片中比在组织切片中更容易进行无鞭毛体的形态学鉴定。组织切片通常为 3～5 µm 厚，这使得确认动基体的存在更加困难；有时薄切片会有所帮助。克氏锥虫的无鞭毛体也可能在组织标本中观察到。诊断混淆可能由此产生，尤其是在免疫抑制的器官移植受者中，其皮肤病变可能疑似皮肤利什曼病（CL），但实际上是由克氏锥虫感染引起的。 荚膜组织胞浆菌的大小与利什曼原虫相似，但没有动基体[55]。在组织胞浆菌病流行地区，内脏利什曼病（VL）和组织胞浆菌病之间也可能出现诊断混淆，而两者对经验性抗真菌治疗（例如，两性霉素 B 制剂）的反应加剧了这一问题。虽然显微镜检查是一种相对快速的鉴别是否存在利什曼原虫的方法（组织病理学检查需要 1-3 天，而涂片和印片所需时间更短），但它需要相当高的技术水平。 活检质量和组织切片通常为 3 至 5 微米的厚度可能是导致组织病理学敏感性相对较低的因素，据估计，旧世界物种的总体敏感性为 50%–70%，新世界物种的总体敏感性为 15%–30% [81]。

一种名为 CL Detect（InBios International, Inc. 公司）的新型即时快速诊断试剂盒已获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，可用于检测溃疡性皮肤利什曼病 (CL) 的早期（<4 个月）病变。据报道，该定性免疫层析法（试纸）对 OWCL 属寄生虫的检出限约为 200 个寄生虫，对 NWCL 属寄生虫的检出限约为 1000-1440 个寄生虫。在突尼斯进行的一项 OWCL 研究中，该检测的灵敏度为 96%，特异性为 90.5%（www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/reviews/k141341.pdf）。

如果可能，应尝试进行寄生虫分离（培养），因为这可以提供寄生虫学诊断的确认，并且分离出的寄生虫可用于必要的其他检测。一些参考实验室提供培养基和运输培养基（ 表 2） 。 利什曼原虫对培养条件要求苛刻，培养结果可能需要数周才能呈阳性；因此，治疗通常根据其他检测结果启动。一旦分离出寄生虫，疾病控制与预防中心 (CDC)、沃尔特·里德陆军研究所 (WRAIR) 和其他世界卫生组织 (WHO) 参考实验室通常会通过同工酶分析以及最近采用的基于 DNA 的检测方法进行物种鉴定（ 表 2）。 尽管培养法能够确诊利什曼原虫感染，但它并非一种高灵敏度的诊断方法。许多标本中含有无活性的寄生虫，或在采集或运输过程中可能受到污染。据估计，约有 44%至 60%的标本能够分离出可在培养中扩增并在实验室中维持的寄生虫[80]。近年来，基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱（MALDI-TOF）已被用于辅助快速鉴定培养的前鞭毛体种类[82, 83]。

PCR 分析可检测组织样本中的利什曼原虫 DNA（见图 VII 和表 2） 。 目前有很多针对不同靶标和性能特征的利什曼原虫分子检测方法。该方法的优势在于可在 24 小时内提供诊断结果（尽管实际操作中耗时更长），无需活体病原体，且通常具有较高的灵敏度和特异性[62]。根据所选引物和靶序列，可以鉴定利什曼原虫属、 亚属复合体或特定种。

免疫学诊断方法包括血清学检测和迟发型超敏反应试验（ 利什曼原虫皮肤试验）。这两种方法均无法区分既往感染和当前感染。对于疑似内脏利什曼病（VL）且无法进行寄生虫确诊试验（显微镜鉴定、培养和寄生虫 DNA 分子检测）或检测结果为阴性的患者，建议进行血清学检测（参见第八部分）。血清学检测对皮肤利什曼病（CL）的诊断不可靠。在美国和加拿大，不建议或无法使用皮肤试验来诊断任何类型的利什曼病。北美没有标准化、已批准或市售的皮肤试验产品。未经治疗的黑热病患者通常不会出现针对利什曼原虫抗原的迟发型皮肤超敏反应，而婴儿利什曼原虫-恰加斯利什曼原虫感染则会出现不同程度的迟发型皮肤超敏反应。

VI. 对于利什曼病患者，为什么识别感染的利什曼原虫种类会有帮助？

推荐

1. 我们建议在疑似皮肤利什曼病病例中尝试鉴定感染寄生虫的种类。种类鉴定可能有助于指导个体患者的临床管理决策（例如，是否治疗以及如何治疗） （弱，中等） 。

证据概要

虽然利什曼原虫种类鉴定并非确诊皮肤利什曼病 (CL)、黏膜利什曼病 (ML) 或内脏利什曼病 (VL) 的必要条件，但鉴定种类有助于指导个体患者的临床治疗决策。例如，种类鉴定可以对相关黏膜利什曼病的潜在风险进行分层，有助于评估感染的自然史，并可能有助于预测对特定疗法的反应（参见第十二和十三部分）。如果个体情况表明上述因素均不相关，则可以不进行种类鉴定，或者在获得种类鉴定结果之前即可开始治疗。但是，如果患者有复杂的居住/旅行史（如果在相关地区发现 3E1 种利什曼原虫，且这些种类引起的感染在临床上存在显著差异，影响治疗方案的选择、剂量/疗程、预后和治疗后监测），或者在南美洲的“黏膜带”感染（ 表 1） ，则应进行种类鉴定。 如果患者免疫功能低下，或存在可能影响治疗风险获益评估的合并症（例如，年龄过小或过大、妊娠或哺乳期、肝脏或肾脏疾病；参见第 XXVI 节和表 4 ），则应考虑治疗。 传统上，物种鉴定是利用多位点酶电泳（MLEE）对培养适应的寄生虫进行分析完成的。分子技术通常可以直接从多种不同来源的组织样本中快速鉴定物种，但需要注意的是，这些检测方法可能尚未得到充分的表征和验证[84]。此外，分子检测结果与 MLEE 结果之间可能存在无法调和的差异。

这些建议基于临床经验以及近期一篇关于物种定向治疗的综述文章[85]中概述的有限可用数据的总结。有关临床管理的决策还必须考虑到特定治疗方案的可及性（或缺乏可及性）和可行性。

七、DNA 检测在利什曼病诊断中的作用是什么？

推荐

1. 如果其他诊断检测结果不明确，则应进行基于 DNA 的检测。这类检测正逐渐成为诊断利什曼病最敏感的检测方法 （强阳性、中等阳性） 。

证据概要

在北美，如果直接观察寄生虫失败，且高度怀疑存在任何类型的利什曼病，则应进行基于 DNA 的分子检测。这些检测方法包括常规 PCR、实时 PCR、核酸扩增和环介导等温扩增。在缺乏经验丰富的显微镜操作人员的情况下，这些方法是首选。它们目前是检测利什曼原虫最灵敏的检测方法，尤其适用于寄生虫数量较少的情况[62, 86–89]。需要注意的是，目前尚无单一的利什曼原虫 PCR 检测标准，许多检测方法在寄生虫靶标和性能特征方面存在差异。例如，北美参考实验室目前使用的 PCR 靶标各不相同，例如葡萄糖-6-磷酸异构酶、组织蛋白酶 L 样半胱氨酸蛋白酶 B 基因和利什曼原虫核糖体 RNA (rRNA)。

用于 PCR 分析的样本无需无菌采集，可接种于滤纸上并干燥，从而实现样本保存和便于运输。虽然首选样本是保存在无水乙醇中的新鲜组织样本，但 PCR 检测也可用于鉴定石蜡固定组织和培养分离株中的利什曼原虫种类。对于 HIV/AIDS 患者，血液、白细胞层和骨髓中的利什曼原虫定量载量用于内脏利什曼病 （VL）的治疗[89, 90]。尽管北美地区尚未有基于 PCR 的检测方法商业化，但分子分析可在美国疾病控制与预防中心（CDC）和沃尔特·里德国家科学院（WRAIR）、加拿大蒙特利尔国家寄生虫学参考中心以及其他世界卫生组织（WHO）利什曼病合作中心等参考实验室进行（ 表 2） 。 截至撰写本指南时，北美任何参考实验室均无法进行定量 PCR 检测；但是，临床医生应联系参考实验室主任以获取有关检测可用性的最新信息。

这些分子方法的潜在局限性包括需要技术培训以及需要避免样本污染[91]。其他问题包括对感染发生地进行检测验证的频率较低，以及需要确保检测结果与潜在暴露区域相符[92]。实时 PCR 方法已经开发出来，该方法使用荧光信号作为扩增产物的指示剂。这种方法是对旧式 PCR 方法的改进；它具有高度特异性，操作更简便（从而降低了污染风险），并且可以在 1 小时内提供结果（尽管实际上需要更长时间）[93]。

MLEE 技术复杂且耗时，虽然在鉴定利什曼原虫种类方面可能比分子分析更有效，但它需要培养的寄生虫，并且缺乏多位点序列分型等新技术的鉴别能力[94]。MALDI-TOF 技术——一种正在北美临床微生物实验室广泛应用的技术——最近有报道称其有助于利什曼病的诊断和利什曼原虫种类的鉴定[83]。

VIII. 血清学检测在利什曼病诊断中的作用是什么？

推荐

20. 对于疑似患有内脏利什曼病（VL）但无法进行寄生虫确诊检测（显微镜鉴定、培养和寄生虫 DNA 分子检测）或检测结果为阴性的患者，建议进行血清学检测。血清学检测的敏感性和特异性取决于所用检测方法和抗原，以及宿主因素。血清学检测不能用于评估治疗反应。在某些患者中，即使临床治疗成功数年后仍可检测到抗利什曼原虫抗体 （强阳性、中阳性） 。
21. 我们建议不要将抗利什曼原虫抗体检测作为唯一的诊断方法。对于因合并 HIV/AIDS 或其他原因导致免疫功能低下的内脏利什曼病患者，抗体可能检测不到或水平很低。假阴性结果的可能性限制了血清学检测在此类患者中的应用价值 （效力较弱、较低） 。
22. 不建议将血清学检测作为皮肤利什曼病诊断评估的一部分。目前可用的血清学检测方法

证据概要

多种检测方法可用于检测抗利什曼原虫抗体。其灵敏度和特异性因利什曼原虫抗原、所用检测平台以及研究人群的不同而有所差异。已使用过完整或溶解的前鞭毛体以及重组抗原。

最典型的抗原是由利什曼原虫（ L. infantum-chagasi） 无鞭毛体克隆表达的重组 K39 驱动蛋白样抗原[95, 96]。在美国，免疫层析试纸条（Kalazar Detect，InBios International, Inc，西雅图，华盛顿州）是经 FDA 批准的诊断试剂。一项包含 13 篇文献的荟萃分析[97]显示，在不太可能感染 HIV/AIDS 的人群中，rK39 试纸条对有症状的内脏利什曼病（VL）的敏感性和特异性分别为 94%和 91%。在南亚[98]和拉丁美洲[99]进行的研究中，其敏感性高于东非[100, 101]，据报道，东非的敏感性范围为 75%至 85%，特异性范围为 70%至 92%[102, 103]。在健康对照人群中，特异性往往最高[97]。在拉丁美洲，曾有报道称恰加斯病或皮肤利什曼病患者出现 rK39 假阳性反应[99]。有时，感染杜氏利什曼原虫或婴儿利什曼原虫-恰加斯利什曼原虫的无症状感染者，包括一些日后可能发展为内脏利什曼病（VL）的患者，其 rK39 检测结果也可能呈阳性。遗憾的是，抗利什曼原虫抗体检测并不能作为治愈的判断依据。在印度一项针对 780 名接受 VL 治疗的患者的研究中，研究人员采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测了 rK39 抗体。结果显示，治疗后前 12 个月抗体滴度迅速下降，之后下降速度减缓，39%的患者在治疗后 3-15 年仍呈血清阳性[104]。在印度、南美洲和东非开展的队列研究中，也报道了 VL 治疗数年后仍存在抗利什曼原虫抗体的情况[95]。

一些北美实验室使用粗制前鞭毛体或其他已鉴定的利什曼原虫抗原进行间接免疫荧光试验 (IFA) 或酶联免疫吸附试验 (ELISA)。其敏感性和特异性因所用平台和抗原以及阳性结果阈值而异 [95, 105]。在患有皮肤利什曼病、恰加斯病、麻风病、结核病、伤寒、疟疾和其他疾病的患者中均有假阳性结果的报道 [106, 107]。加拿大蒙特利尔国家寄生虫学参考中心提供利什曼原虫 IFA 检测。此外，还有一种使用完整利什曼原虫前鞭毛体的直接凝集试验（荷兰结核病实验室合作组织，阿姆斯特丹皇家热带研究所），已在多个利什曼病流行地区进行了评估。一项荟萃分析 [97] 报告称，该试验的敏感性和特异性分别为 95% 和 86%。该试验在北美尚未开展。

在合并感染 HIV/AIDS 的患者中，抗利什曼原虫抗体可能减少或检测不到。最近的一项荟萃​​分析显示，在合并感染 HIV/AIDS 的患者中，抗利什曼原虫抗体的敏感性为 51%至 84%，特异性为 82%至 93%，具体数值取决于所采用的检测方法[108]。在埃塞俄比亚和巴西的研究[109, 110]中，使用基于 rK39 的检测方法，分别有 77%和 82%的合并内脏利什曼病（VL）和 HIV/AIDS 的患者血清学检测呈阳性。然而，在实体器官移植受者[79]和少数接受 TNF-α拮抗剂治疗的患者[101]中，血清学检测在 VL 患者中的敏感性似乎并未降低。

已知 Kalazar Detect（InBios International, Inc.）检测 rK39 抗体的试剂盒在皮肤利什曼病（CL）患者中的敏感性较差。在一组患有 CL（主要为外源性皮肤利什曼病，OWCL）的健康军人队列中，rK39 试纸条检测的敏感性为 10.2%，rK39 ELISA 的敏感性为 28.8%[111]。在巴西利什曼原虫 （L. (V.) braziliensis） 流行区对 242 名确诊 CL 患者的研究中，所有患者的试纸条检测结果均为阴性[112]。其他一些关于 CL 血清学反应的研究使用了从培养的前鞭毛体中提取的利什曼原虫抗原。 利什曼原虫种类、抗原制备方法和检测平台差异很大，报道的敏感性和特异性也各不相同[81]。根据现有数据，不建议将血清学检测用于 CL 的诊断评估。

皮肤利什曼病的治疗

IX. 对于有持续旅行史且皮肤病变符合利什曼病诊断的人，在开始治疗前是否需要进行寄生虫学检查以确诊利什曼病？

推荐

1. 经过仔细的诊断评估，若未确诊利什曼病或其他疾病，则可根据个体化的风险获益评估 （弱，极低） 考虑经验性治疗。备注：应与患者讨论治疗方案，并根据临床进展情况定期重新评估。

证据概要

此建议源于临床经验。我们强烈建议先确诊，以便指导治疗并提供预后信息；否则，我们将根据风险获益比进行评估后决定是否处理皮肤病变。临床表现（见背景）必须具有提示性，尽管可能出现多种不同的表现形式。当然，首先应确定皮肤利什曼病在暴露区域是否为地方性流行且具有合理性（ 图 2 ）。 了解当地流行的皮肤利什曼病（CL）种类也可能有所帮助[85]。CL 可能在暴露人群中聚集发生（例如，旅行者或军事团体）；如果进行特定诊断（尤其是在非典型皮肤利什曼病（NWCL）中）未能确认寄生虫的存在，则应考虑临床表现和流行病学与 CL 相符的预检可能性——例如，如果同行的旅客中有确诊的 CL 病例，则出现皮肤病变的人患有 CL 的可能性更高。

巴西利什曼原虫（ Leishmania ( V. ) braziliensis ）引起的皮肤利什曼病（CL）和复发性利什曼病（热带利什曼原虫， L. tropica ）持续数月可能寄生虫数量较少，因此难以确诊[113, 114]。分子诊断方法的出现提高了检测的敏感性，使得阴性结果的可能性降低（见 VII）。在这种情况下，获取皮肤活检标本以寻找其他病因可能有所帮助。皮肤利什曼病的组织病理学特征可能包括结构完整的肉芽肿，但也包括淋巴细胞/浆细胞浸润；角质层可能增生，并可能出现溃疡和坏死[115]。

如果暴露地点位于尼加拉瓜以南（例如哥斯达黎加或更南的地方），尤其是在南美洲所谓的黏膜带，则对黏膜受累风险的担忧可能会促使医生根据临床印象进行经验性治疗。此外，还应考虑特定药物的潜在毒性（ 表 4）。 在制定个体化治疗方案时，应考虑这些因素。口服米替福新最近在美国上市，可能适用于这种情况，但也可能伴有不良反应。OWCL 皮肤病变通常可采用非特异性局部治疗，这些治疗方法也适用于其他类似症状，且毒性低于现有的全身用药。

X. 是否总是需要治疗临床表现明显的皮肤感染？

建议

24. 我们建议，对于免疫功能正常的、由利什曼原虫感染引起的皮肤病变（不伴有 ML 风险增加，定义为临床上简单的病变， 见表 1） ，应进行相关检查。 ），并且如果患者同意这种处理方式，可以观察其自愈情况而不进行治疗 （强，中等） 。
25. 对于利什曼病皮肤利什曼病患者，如果利什曼原虫种类不明，但感染并非发生在利什曼病高发地区（ 表 1）。 图 2 对于免疫功能正常的患者，如果其同意这种治疗方案，则无需治疗临床症状简单或正在愈合的皮肤病变（ 强推荐，低 ；欧盟委员会持不同意见，建议所有新世界皮肤利什曼病[NWCL]患者均应接受治疗）。注释：关于免疫功能低下患者的皮肤利什曼病治疗，请参见第 XXIV 和 XXV 条。
26. 我们建议，即使是由高致病性细菌引起的皮肤利什曼病（CL）病变正在愈合/近期愈合，或者致病菌种类不明但感染发生在高致病性细菌感染地区，也应考虑对患者进行全身治疗。应与患者讨论此类治疗的风险和获益 （弱，低） 。评论：在某些情况下，密切观察并警惕致病性细菌感染的体征和症状可能是一种合理的治疗方法。
27. 我们建议，对于不进行治疗而观察 CL 患者的任何决定都应定期重新评估，如果愈合情况没有按预期进展，则应重新考虑不治疗的决定 （强，非常低） 。
28. 在所有 CL 病例中，伤口护理、病变演变的个性化记录以及有关局部治疗失败/复发和 ML 的表现和检测的患者教育应是常规管理组成部分（见 III 和 XV） （强，低） 。

证据概要

这些指南的前提是医疗资源充足，且能够获得最相关的治疗方案。皮肤利什曼病患者将参与评估治疗相关的风险和获益，同时还需考虑不良后果可能带来的法律责任。这些因素可能导致指南建议与某些利什曼病流行地区的指南有所不同。

在决定是否治疗 CL 病例时，必须考虑治疗目标。CL 可能导致发病，但不会直接导致死亡。主要目标是加速病变愈合，从而最大限度地减少组织损伤、瘢痕形成和毁容；适当的治疗也被认为可以降低后续治疗失败的风险，包括 ML。

在某些情况下，确诊时病变已出现自愈迹象。有些病变也可被认为是“简单的”，因为它们没有并发症（ 表 1）。 这些病变似乎不太可能导致严重的并发症。特别是，这些病变体积小、数量少，而且不位于可能造成外观或功能障碍的身体部位。

在评估是否需要治疗时，需要考虑以下几个患者类别：

1. 已知菌种、低 ML 风险、临床良性病变 ：感染来源于旧大陆，或来源于新大陆但已知并非由维氏菌亚属（Viannia）菌种引起，或由来自哥斯达黎加北部地区的维氏菌属菌种引起。此外，病变临床表现为良性或据报道可自愈，且患者免疫功能正常。在这些情况下，发生 ML 及其他并发症的风险较低，观察是一种合理的治疗方法。然而，对于病变未见自愈的患者，可考虑给予治疗。
2. 已知感染区域，ML 风险低，临床良性病变 ：感染菌种不明，但感染发生在 ML 罕见的地区。此外，病变临床表现为良性或据报道可自愈，且患者免疫功能正常。在这些情况下，发生 ML 或其他并发症的风险较低，观察是一种合理的治疗方法。然而，对于病变持续未愈合的患者，应考虑治疗。
3. ML 风险增加 ：感染是由来自哥斯达黎加或更南部的维氏线虫属（Viannia）细菌引起的，或者病原体种类不明，但感染发生在 ML 流行地区。即使病变已自愈或近期愈合，也应进行治疗。

尽管临床试验的安慰剂组提供了一些信息，但对皮肤利什曼病（CL）的自然病程研究有限。皮损的自愈倾向因人而异，通常在发病后约 2-6 个月（例如， 利什曼原虫感染 ）、3-9 个月（例如， 墨西哥利什曼原虫感染 ）或 6-15 个月（例如， 热带利什曼原虫、巴西利什曼原虫或巴拿马利什曼原虫感染 ）内愈合[116]。基于此，对于预计短期内（例如，1-3 个月）愈合且临床表现简单的皮损（定义见表 1 ），可考虑仅进行观察。 当治疗（尤其是全身治疗）最好推迟时，例如在妊娠期间（参见第二十六章）或治疗其他可能干扰或与抗利什曼原虫药物相互作用的疾病期间，观察可能是一种更可取的做法。据传闻，许多人并不接受观察作为一种管理方法。遗憾的是，除了证实延迟愈合和治疗失败都是复杂的现象，并且与宿主免疫反应的变异性以及毒株因素有关之外，目前尚无可靠的临床指标可以预测延迟愈合或治疗失败[117, 118]。一些与愈合缓慢相关的因素将在临床问题十五中讨论。无论病变是自愈还是经治疗后愈合，治疗失败的风险依然存在，并且对于免疫功能正常的个体而言，这种风险难以量化。

观察性观察皮肤利什曼病而不进行治疗的主要担忧在于，尽管表面上看似自愈，但仍可能发生转移性感染，表现为黏膜受累。黏膜病变可能导致难以治疗的破坏性损伤，并可能导致严重的后遗症（见第二部分）。应始终进行仔细的鼻咽部检查（见第三部分）。另一个需要关注的问题是，看似愈合的皮肤病变可能长期持续或复发。治疗可以减轻这两种潜在的并发症[116]。

利什曼病流行地区发生黏膜利什曼病（ML）的风险已在文献[119]中进行了总结。 巴西利什曼原虫（Leishmania ( V. ) braziliensis ）是新世界利什曼原虫中最常见的致病菌种，其致病性利什曼病可在感染后数年甚至数十年发生。与皮肤利什曼病（CL）相关的黏膜受累发生率似乎随地理位置和利什曼原虫种类/菌株而异。一般来说，其发生率在亚马逊河流域和邻近的安第斯山脉南美洲低海拔地区最高，尤其是在玻利维亚、秘鲁和巴西；而在哥伦比亚、委内瑞拉、阿根廷和中美洲则较低。对于巴西利什曼原虫感染以及上述第 3 类病例，应给予全身治疗。南美洲和中美洲国家（从哥斯达黎加向南）以外的地区，黏膜利什曼病的风险较低。值得注意的是，有旅行者将疾病输入北美和欧洲的病例报告表明，从这些地区以外输入的黏膜利什曼病病例有限[120-132]。由非维氏菌属引起的 NWCL 和 OWCL 极少与 ML 相关，尽管在免疫功能低下和部分免疫功能正常的宿主中均有报道[133-135]。对患者进行相关教育应成为常规诊疗的一部分。系统性治疗预防 ML 的有效性证据总结于临床问题 XII 中。

选择治疗方案时需要考虑的另一个因素是，尽管墨西哥利什曼原虫（ L. mexicana ）通常被认为是一种临床毒性较低的病原体，但它很少引起一种称为弥漫性皮肤利什曼病（DCL）的更严重的疾病[134]。据报道，其他利什曼原虫种类，包括亚马逊利什曼原虫（L. amazonensis） 、委内瑞拉利什曼原虫（ L. venezuelensis ）和皮法诺利什曼原虫 （L. pifanoi） ，也会引起 DCL[42, 136–138]。这种综合征似乎是一种无反应性、严重的慢性非溃疡性斑块状皮肤利什曼病，被认为与宿主免疫缺陷有关。治疗效果通常不理想。通常会进行全身治疗，但停药后复发很常见。米替福新可能比锑剂有更好的初始疗效，但可能需要某种类型的慢性或间歇性治疗[139]。

无论是否进行抗利什曼原虫治疗，都应在溃疡性皮肤病变完全上皮化之前对其进行标准伤口护理。虽然针对特定干预措施的试验较少，但临床经验支持这些常用措施的重要性。这些措施包括控制继发感染、轻柔地清除坏死组织（如有）以及保湿以促进组织再生。建议每日用温和的肥皂清洁溃疡，并在淋浴时让水流过病变部位。沐浴后应涂抹一层薄薄的凡士林软膏（例如，Aquaphor、凡士林凝胶、Vaseline）；其他用于治疗利什曼病的保湿霜包括 Aquaphilic 或 Eucerin 产品。似乎不需要封闭，但如果伤口有渗液，则可以使用封闭法。

XI. 对于患有皮肤利什曼病的人来说，不治疗或治疗效果不佳可能会造成哪些后果？应该如何监测未接受治疗或治疗效果不佳的人？

建议

29. 治疗不当的潜在后果包括因瘢痕或继发感染导致的美容效果不佳、慢性伤口持续存在，以及某些利什曼原虫引起的破坏性和毁容性大疱性口炎。在免疫功能低下的人群中，可能发生皮肤、黏膜和内脏播散 （事实，无分级） 。
30. CL 患者应密切监测临床表现，包括定期进行仔细的鼻咽部检查，持续长达 1 年；若 ML 风险较高，则至少持续 2 年。应告知患者复发和 ML 的体征和症状，并指导其一旦出现这些症状应立即就医 （强推荐，低推荐） 。
31. 对于先前或当前诊断为 CL 或有与先前 CL 一致的瘢痕的人，如果出现慢性鼻塞、鼻出血或声音嘶哑等症状，或出现鼻中隔穿孔等体征，应立即评估是否患有 ML，包括对受影响区域进行纤维光学检查（如适用）（见 II 和 III） （强，中等） 。

证据概要

对于既往未接受过治疗或治疗效果欠佳的皮肤利什曼病（CL）患者，在考虑是否进行治疗时，应权衡感染的潜在后果。最常见的并发症是皮损瘢痕，且瘢痕范围可能很广。瘢痕和色素沉着，尤其是在面部，会造成严重的容貌影响。位于关节处的瘢痕，例如手指上的瘢痕，会影响关节功能。短期来看，最佳治疗方案可以加速愈合，并可能减少组织损伤。更快的愈合速度也可能降低细菌继发感染及其相关并发症的风险。这些益处已通过临床经验得到证实，但目前尚缺乏对这些益处的严格评估。中期来看，治疗可以降低皮损持续存在或复发的可能性，无论是局部复发、区域复发（例如淋巴扩散）还是远处复发。长期来看，尽管证据尚属间接，但发生恶性淋巴瘤（ML）的概率似乎有所降低，并且可能减少晚期复发（例如在免疫抑制的情况下）。

无论是否进行治疗，对皮肤病变的演变过程进行仔细客观的记录对于指导临床管理至关重要。病变的照片记录通常很有帮助；即使是患者使用自己的相机或智能手机拍摄的照片也可能有用。应大约每 2-4 周进行一次观察，直至病变上皮化，之后可减少观察频率。应记录病变的表面积和硬结程度，以及溃疡基底上皮化的比例。应记录病变的大小、位置以及相关的皮下结节或淋巴结肿大，尤其要注意原发病变周围和淋巴引流路径上的新发现。应描述任何病变及其邻近组织的继发感染迹象，包括疼痛、化脓和波动感。继发感染可能需要清创去除焦痂。愈合过程将在第十五节中进一步讨论。所有随访评估均应包括对口腔和鼻腔的仔细检查（参见第三节）。临床问题三讨论了转诊至专科医生进行全面耳鼻喉科检查的指征。对于个体患者而言，治疗成功和失败的可能性很难预测。愈合率似乎受宿主遗传和免疫反应、 利什曼原虫株系，甚至传播媒介白蛉的株系的影响[116]。目前很少有针对特定感染患者队列进行长期监测以评估治疗失败情况的研究。同一部位病变的再次出现通常被认为是复发。临床表现明显的利什曼原虫再感染较为罕见，而其他利什曼原虫的再感染情况尚未得到充分研究。 感染一种物种/菌株在多大程度上可以防止感染（或患病）另一种物种/菌株，目前尚不清楚[140]。

大多数皮肤病变复发发生在1年内，但也有报道称，在延长随访期内，复发间隔可更长[141, 142]；多年后，甚至在愈合的瘢痕中也分离出了活的寄生虫[143]。许多病例报告显示，获得性免疫抑制会导致后期复发[118]。

与 CL 复发类似，NWCL 后发生 ML 的风险在首次皮肤病变出现后的 2 年内最高（见 III）[22]。应告知患者，即使常规随访结束后，他们仍可能面临发生 ML 的风险。ML 的严重后遗症包括破坏性病变，可导致鼻、口、咽和气道并发症；晚期 ML 的治疗通常困难且效果不佳（见 XVII）。在制定患者随访计划时，权衡晚期 ML 的相对低风险与长期监测 ML 症状和体征的成本和不适感可能具有挑战性。喉镜检查和活检的风险很小，但在讨论此类监测时仍应考虑这些风险[144]。制定随访计划时，患者的价值观和偏好至关重要。

XII. 对于患有皮肤利什曼病的人，哪些因素应促使考虑使用全身（口服或注射）药物进行初始治疗？

建议

32. 对于表 1 中定义的复杂性 CL 患者，建议进行系统性治疗。 （强，中等） 。
33. 对于局部治疗不切实际的 CL 患者，或者（可能）如果希望更快地治愈较大的、在外观或功能上令人担忧的病变，可以使用初始全身治疗（见 XIII） （弱，非常低） 。
34. 不太常见的皮肤综合征，如复发性利什曼病（由热带利什曼原虫 ，偶尔也由其他种类引起）、弥漫性皮肤利什曼病（由墨西哥利什曼原虫 、 亚马逊利什曼原虫和埃塞俄比亚利什曼原虫引起）和播散性皮肤利什曼病（由巴西利什曼原虫引起），通常需要全身治疗 （强效、低效） 。

证据概要

进行全身治疗最重要的原因是治疗局部或远处播散。全身治疗（而非局部治疗）能够可靠且持续地将治疗药物输送到受感染的组织，包括可能扩散的远处部位。因此，全身治疗已成为所有播散性感染的标准治疗方法，此类病例通常被排除在局部治疗的研究之外。这一原则也与预防黏液性淋巴瘤（ML）相关，其原理可能是通过治疗已在鼻咽部播散的病原体，并可能通过加速愈合来减少转移扩散的机会。

其他被定义为复杂感染的感染（ 表 1） ）也可能受益于全身治疗。这些包括体积较大、数量较多或难以触及的病灶，这些病灶使得局部治疗（见第十四章）在技术上困难或不可能。来自比较研究的数据表明，单纯性（ 表 1） 利什曼病研究并未表明全身治疗优于局部治疗（见第十四章）。一些专家认为，与局部治疗相比，全身治疗可能使病灶更快愈合，并可能在减少瘢痕形成和继发感染方面带来益处，但我们并未找到已发表的数据来支持这一观点。

全身治疗方案包括肠外给药和口服给药（ 表 3） 。 鉴于可从比较临床试验中获得的信息有限，且许多研究存在方法学或其他方面的重大局限性，为特定病例选择最佳治疗方案十分困难。在南美洲，大多数接受治疗的皮肤利什曼病（CL）患者均接受注射用五价锑剂（SbV）治疗。在最近的几项临床试验中，研究人员比较了米替福新和注射用 SbV 疗法，其结果支持 FDA 批准米替福新用于该适应症。关于其他全身性药物，例如两性霉素 B 脱氧胆酸盐（L-AmB）和口服唑类药物，已发表的数据有限。已发表的临床试验数据汇总于补充附录 1。目前尚不清楚如何将个别研究的结果外推至其他物种、地理区域和缺乏数据的患者群体。

全身性治疗（与不治疗或次优治疗相比）似乎可以降低 NWCL 发生后续 ML 的风险。如果 ML 被认为是一种风险，治疗方案的选择应基于预期疗效、患者对治疗失败风险的耐受程度、毒性、实用性、可及性和成本（参见第十三章）。ML 可能导致毁容和残疾，尤其是在诊断和治疗延误的情况下。

目前尚无对照临床试验比较全身治疗与局部治疗治疗新生皮肤利什曼病（NWCL）后发生大肠杆菌（ML）的发生率（见第十四部分）。观察性研究普遍发现，由巴西利什曼原虫（L. ( V. ) braziliensis ）引起的皮肤利什曼病 （ CL ）后发生 ML 的发生率为 2%–10% [119]，部分报告显示接近 30% [145]。基于秘鲁巴西利什曼原虫疫源地对 3000 名 CL 患者进行主动调查的回顾性估计，ML 的终生风险为 12.8% [146]。然而，研究方法差异很大，且往往描述不清。难以利用单个研究来评估不同地理区域、 利什曼原虫种类/株系以及宿主因素相关的风险差异；值得注意的是，研究人群中接受治疗的患者比例和治疗类型并非总是明确描述，这进一步增加了对研究结果的解读难度。

系统性治疗（与不治疗或次优治疗相比）可降低发生 ML 的风险的证据来自 3 类研究：（1）对 NWCL（疑似或确诊为巴西利什曼原虫感染 ）进行的治疗试验，长期随访显示 ML 发生率似乎远低于上述情况；（2）病例系列研究表明，大多数 ML 患者之前的 CL 未接受充分治疗；（3）对 NWCL 进行的临床试验，对受试者进行长期观察，以便比较接受治疗的受试者与接受不完全、无效或未接受治疗的受试者之间 ML 的发生率。

第一类研究已有数项。在巴西（里约热内卢州）658 例疑似巴西利什曼原虫（ L. ( V. ) braziliensis ）引起的皮肤利什曼病（CL）患者中，接受不同剂量注射用亚硝酸锑钠（SbV）治疗的患者中，仅有 0.4%在 1-11 年的随访后发展为大疱性类天疱疮（ML）[147]。在一项采用低剂量注射用亚硝酸锑钠治疗方案且随访期为 5-10 年的研究中，120 例皮肤利什曼病患者经治疗后未发现大疱性类天疱疮病例；59 例接受病灶内注射亚硝酸锑钠治疗的患者中也未报告大疱性类天疱疮病例[147, 148]。巴西的一项研究报告称，治疗后大疱性类天疱疮的发生率为 3.2%（62 人中有 2 人）[142]。

第二类研究表明，大多数 ML 病例发生在既往皮肤病变未接受最佳治疗的患者中。这类研究包括一项纳入 78 例巴西 ML 患者的研究，其中仅 7 例报告有 CL 治疗史[27]；以及一项纳入 12 例巴西患者的研究，其中 4 例曾接受过治疗（3 例接受注射用 SbV，1 例接受喷他脒）[149]。然而，在旅行者输入的 ML 病例中，有报道称部分患者曾接受过全身治疗[132]。

第三类研究规模较小。在哥伦比亚的一项研究中（ 巴拿马利什曼原虫和巴西利什曼原虫 ），66 名接受肠外注射亚硝酸锑钠治疗的 CL 患者中，无一例在 1 年内发生 ML；55 名接受别嘌醇治疗的患者中有 2 名（别嘌醇通常对 CL 无效）；46 名接受安慰剂治疗的患者中有 1 名在 1 年内发生 ML[150]。在巴西萨尔瓦多的一项研究中，18 名接受别嘌醇治疗的患者中有 2 名在 1 年内发生 ML，而 16 名接受肠外注射亚硝酸锑钠治疗的患者中无一例发生 ML[151]。

总的来说，这些观察结果表明，对维氏线虫引起的 NWCL 进行有效的系统治疗可以降低 ML 的风险，但可能无法预防所有 ML 病例。

XIII. 在北美，有哪些系统性治疗方案可用于治疗皮肤利什曼病？在为患者选择药物时应考虑哪些因素？

建议

35. 目前北美可用于全身治疗的肠外给药方案包括：常规两性霉素 B 脱氧胆酸盐、两性霉素 B 脂质体、五价锑（SbV）化合物和喷他脒（按字母顺序排列）。口服方案包括米替福新和“唑类”抗真菌化合物，例如酮康唑（如果潜在获益大于肝毒性和 QT 间期延长的风险）和氟康唑 （事实上，无分级） 。
36. 为了最大限度地提高疗效并最大限度地降低毒性，药物的选择、剂量和疗程应个体化 （强效、中等） 。备注：目前尚未找到治疗皮肤利什曼病（CL）的理想或通用疗法。某些疗法/方案似乎仅对世界某些地区的某些利什曼原虫种类/株系非常有效。应同时考虑寄生虫种类和宿主因素（例如，合并症和免疫状态）。
37. 为个体患者选择 CL 治疗方案时应考虑的因素包括：发生 ML 的风险； 利什曼原虫株/种以及相关地理区域已发表的抗利什曼原虫药物的反应率；不良事件的可能性；年龄极端；生育能力和妊娠；肥胖；肝脏、胰腺、肾脏和心脏合并症；对各种给药途径的偏好和便利性；希望控制感染的速度；病变对日常活动和患者自信心的影响；患者/医护人员对后勤（例如，研究性新药方案）的接受程度；以及其他实际问题（例如，药物可及性、各种类型的费用、保险报销）（见 XII 和 XXVI；表 3 和表 4） （强，低） 。

证据概要

北美地区针对皮肤利什曼病（CL）的系统性治疗方案选择部分受限于药物可及性问题（ 表 3）。 下文将针对每种药物分别进行讨论。在美国，使用仅根据研究性新药（IND）方案获得的药物意味着治疗方案的灵活性有所降低，并且需要进行与 IND 相关的记录保存和审查。在加拿大，未获批准的药物可通过加拿大卫生部的特殊准入计划获得；但医生必须自行安排进口事宜，而且通常只有在能够明确证明其他已获批准的药物无效、效果不佳或无法耐受的情况下才会批准进口。相关费用可能不在公共或私人保险的承保范围内。

目前尚无理想的全身治疗方案，即无论寄生虫种类或患者免疫状态如何，均能高效且疗效一致；无论患者年龄、妊娠状态或合并症如何，均能安全有效；且疗程短、价格低廉，无需口服。现有的每种治疗方案都存在上述诸多不足。不同患者和医生对这些因素的权衡各不相同。目前尚无任何疗法能够根除所有寄生虫，复发的风险也无法完全消除。

全身用药的选择取决于多种因素。物种特异性治疗备受关注。相关数据已在文献[85]中进行了综述，大部分现有临床试验总结于补充附录中。总体而言，五价锑剂（SbV）一直是全身治疗的主要药物；大多数治疗数据都与这些药物的使用有关，并且这些药物一直是其他药物比较的参照标准。锑剂存在毒性和可及性方面的问题，这促使人们寻求替代方案和药物。

选择全身治疗的原因在临床问题十二中讨论。降低 ML 风险通常是一个重要的考虑因素，但目前仅有的数据涉及 SbV 的使用；当 ML 风险被认为较低，或有报道称 SbV 治疗失败仅限于特定地区时，可以考虑其他药物。准确判断感染是否真正局限于局部，以及哪些人存在扩散风险，都比较困难。当出于美容或实际原因选择全身治疗时，毒性、成本和便利性等因素就显得更为重要。

除了利什曼原虫种类和感染发生的地理区域外，其他因素也可能对治疗反应率产生负面影响，并可能解释临床试验结果的部分异质性。可能对治疗结果产生不利影响的因素包括疾病严重程度的指标，例如皮肤病变数量较多以及合并感染利什曼原虫 RNA 病毒 1 型[152, 153]。然而，一些看似矛盾的因素反而可能增加不良预后的风险，例如在皮肤利什曼病流行地区暴露时间较短（3-72 个月）、过早开始治疗皮肤利什曼病以及患者年龄较小[153]。在疾病早期进行治疗，包括在皮肤溃疡出现之前治疗淋巴结炎，似乎是治疗反应不佳的风险因素[154]。一种假设是，上述部分或全部因素可能代表免疫反应较弱[155]。

在皮肤利什曼病（CL）中，特定抗利什曼原虫药物的治疗失败率尚未得到充分研究。从玻利维亚亚马逊地区返回的游客中，锑剂治疗失败率异常高，通常是在游客众多的马迪迪国家公园感染了巴西利什曼原虫 （ L. ( V. ) braziliensis ） [156]。据传闻，在秘鲁东南部的马努国家公园和马尔多纳多港感染的巴西利什曼原虫也存在类似情况。与其他国家相比，米替福新在危地马拉对巴西利什曼原虫的疗效似乎较差[157]。目前已有体外监测耐药性的研究技术；未来或许可以开展特定地区的疗效监测，并结合与治疗成功或失败相关的临床风险因素的监测。

某些治疗失败可能与我们对药物药效学和基于体重的给药方案的理解有限有关。基于药代动力学考虑，我们假设两性霉素 B 脱氧胆酸盐的剂量应基于总体重，而五价锑的给药方案则更为复杂，在某些情况下，可能更适合以理想体重为指导（参见第 XXVI 节）。米替福新的经验表明，其胃肠道毒性往往会限制每日剂量达到 3-150 毫克的能力。如上所述，药物毒性列于表 4 中。 对于合并相关疾病的患者以及老年人来说，这些因素变得更加重要。某些抗利什曼原虫药物不建议在妊娠期或哺乳期使用（参见第 XXVI 节和表 4） 。 ）。

在某些情况下，便利性和依从性至关重要。例如，两性霉素类药物通常需要先用生理盐水进行负荷输注并预先用药，每次给药可能需要 4 小时。锑剂的输注时间较短，但可能需要更多剂量。口服药物的使用依赖于患者的依从性，这与医护人员注射的肠外给药方式不同。在某些情况下，周末可能无法提供静脉输液服务，一些家庭护理服务也不提供新药临床试验申请（IND）药物的输注。

下文及表 3 将讨论北美可用的全身性抗利什曼原虫药物。 和 4 。

锑钒化合物（SbV）在过去约 70 年中一直是全身性抗利什曼病治疗的主要药物。它们在大多数地理区域对几乎所有利什曼原虫都显示出相当好的疗效。然而，目前尚无任何锑钒药物在美国或加拿大获准上市。在美国，锑钒化合物葡萄糖酸锑钠（SSG；商品名：Pentostam，葛兰素史克公司；浓度：100 mg SbV/mL）可根据新药临床试验申请（IND）方案提供给持有美国执照的医生——平民可通过美国疾病控制与预防中心（CDC）药物服务处获得，军人则可通过美国陆军医疗物资研发活动处获得。截至本文撰写之时，IND 方案涵盖静脉注射（IV）和肌内注射（IM），但不包括病灶内注射。在北美，最常见的给药途径是静脉注射（而非肌内注射），部分原因是静脉注射的剂量较大（例如，体重 70 公斤的患者接受 SSG 治疗时，每次剂量为 14 毫升）。 CL 的传统治疗方案是每日每公斤体重服用 20 毫克锑酸钠（SbV），疗程 20 天；在某些情况下，10 天即可。在加拿大，持证医生可通过加拿大卫生部的特殊准入计划获得葡甲胺锑酸盐（Glucantime，赛诺菲；81 毫克锑酸钠/毫升）和 SSG，通常免费（ 表 3） 。 和 4 ）。

口服药物米替福新于 2014 年 3 月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗由三种特定利什曼原虫（ L. ( V. ) braziliensis 、 L. ( V. ) panamensis 和 L. ( V. ) guyanensis ）引起的皮肤利什曼病（CL），适用于年龄≥12 岁且体重≥30 kg 的患者（参见第二十六节）。然而，即使对于由这些虫种引起的感染，米替福新在临床试验中的疗效也存在差异—— 尤其值得注意的是，治疗 6 个月后， 巴西利什曼原虫感染的治愈率在危地马拉为 33%（15 人中有 5 人治愈），而在玻利维亚则高达 80%（40 人中有 32 人治愈）[157]。FDA 批准的米替福新治疗方案为每日 2.5 mg/kg（最大剂量 150 mg，分 3 次服用），疗程 28 天。由于胃肠道耐受性差，每日剂量上限设定为 150 毫克，适用于所有体重 ≥45 公斤的人群。关于米替福新在体重较重人群（尤其是体重 ≥75 公斤的人群）中的应用信息有限（参见第二十六章）。然而，一些数据表明，每日剂量低于 3-2 毫克/公斤与较低的疗效相关[158]。米替福新未获准在加拿大使用，且进口许可并非总是获得批准。

传统上，两性霉素 B 脱氧胆酸盐一直被用作皮肤利什曼病（CL）的挽救治疗药物。一些数据表明，两性霉素 B 可能对多种细菌具有高效且广谱的抗菌活性。脂质体两性霉素 B 制剂通常比传统两性霉素 B 耐受性更好，并且可能比亚硝酸异戊酯（SbV）耐受性更好（尤其是在 HIV 合并感染者中）。目前，几乎没有针对 CL 的两性霉素 B 制剂的对照临床试验成功完成；标准剂量方案尚未建立。使用靶向网状内皮系统的脂质体两性霉素 B 制剂的经验结果不一。据报道，静脉注射两性霉素 B (L-AmB) 的疗效相当好，有效率约为 83%–85%：34 名以色列游客因玻利维亚利什曼原虫 ( V. ) braziliensis 引起的皮肤利什曼病 (CL) 接受了总剂量为 18 mg/kg（每天 3 mg/kg，共 6 次）的 L-AmB 治疗；13 名以色列患者因热带利什曼原虫 (L. tropica ) 引起的皮肤利什曼病 (CL) 接受了总剂量为 18 mg/kg 的 L-AmB 治疗；19 名美国军方医疗保健受益人因旧世界和新世界各种利什曼原虫引起的皮肤利什曼病 (CL) 接受了初始 L-AmB 疗程（用于疗效分析），其中位总剂量为 21 mg/kg（最大剂量为 30 mg/kg）[156, 159, 160]。尽管缺乏随机对照临床数据，但 L-AmB 的非适应症使用对一些临床医生来说很有吸引力，因为该药物在北美很容易获得，而且他们可能熟悉其用法。

喷他脒在治疗圭亚那利什曼原虫（ L. ( V. ) guyanensis ）感染方面具有独特的地位，这主要基于对高反应率患者的研究，尽管大多数研究是回顾性观察。一项随机对照试验显示其疗效与注射用锑剂相似[161]。针对巴西利什曼原虫（ L. ( V. ) braziliensis）感染已开展两项临床试验；第一项试验显示其疗效不如锑剂，第二项试验显示其疗效与锑剂相似[162, 163]。苏里南一项较新的研究显示其治疗成功率低于以往研究，引发了人们对喷他脒耐药性是否正在出现的疑问；然而，由于随访失访率高，该研究质量较低[164]。喷他脒在哥伦比亚治疗巴拿马利什曼原虫（ L. ( V. ) panamensis）感染方面显示出一定的疗效[165, 166]。喷他脒以羟乙磺酸盐的形式存在，其使用剂量低于治疗肺孢子菌肺炎（北美最常见的适应症）的剂量，因此毒性也较小（ 表 4） 。 ）。

唑类药物酮康唑和氟康唑在不同环境下的使用效果不一。例如，在危地马拉和巴拿马分别进行的小型研究中，酮康唑（成人剂量：每日 600 毫克，疗程 28 天）对墨西哥利什曼原虫（ L. mexicana ）和巴拿马利什曼原虫 （L. ( V. ) panamensis ）感染显示出一定的疗效[167, 168]。在旧大陆多个国家，使用氟康唑（成人剂量：每日 200 毫克，疗程 6 周）治疗大利什曼原虫（L. major）感染的效果也不尽相同[169, 170]。来自伊朗的初步数据显示，每日较高剂量（400 毫克 vs 200 毫克）持续 6 周可能对大利什曼原虫感染更有效[171]。来自巴西东北部的初步非对照数据显示，每日 8 毫克/公斤，疗程 4-6 周可能对该地区巴西利什曼原虫（ L. ( V. ) braziliensis）感染有效，至少短期有效[172]。伊曲康唑的疗效证据不足，泊沙康唑和伏立康唑几乎没有临床数据，而且也没有唑类药物之间相互比较的数据。因此，尽管酮康唑毒性相对较大（ 表 4） ， 目前尚不清楚此类药物是否具有类似的抗利什曼原虫疗效。此外，虽然酮康唑已被报道存在严重的毒性问题，例如在无明显危险因素的人群中引起严重的肝毒性以及可能导致危及生命的心室性心律失常的 QT 间期延长，但应权衡这些风险与其他常用抗利什曼原虫药物（如两性霉素和锑剂）的毒性。

补充附录总结了各种现有疗法的比较性临床试验和部分近期选定的非比较性临床试验，并对每项研究的方法和实施情况进行了总体评估。研究按物种和地理区域分类。读者可利用补充附录提取与特定物种和感染区域相关的研究，并获取有关治疗数据质量的信息。研究间显著的异质性表明，来自某一物种/区域的数据不能外推至其他物种或区域。

XIV. 在哪些临床情况下，局部治疗可以有效地用于治疗皮肤利什曼病患者？

建议

38. 对于临床表现简单的旧大陆皮肤利什曼病（OWCL）病变，首选局部治疗（ 表 1）。 对于由利什曼原虫引起的、不伴有 ML 风险增加的局部性 NWCL，可能有效 （强，中等） 。备注：局部治疗包括热疗和冷疗、含巴龙霉素及其他成分的外用软膏/乳膏、病灶内注射五价锑剂（可联合或不联合冷疗）以及光动力疗法或激光治疗。
39. 在进行局部治疗之前，应清除覆盖在溃疡上的焦痂，并处理任何继发感染，以最大限度地提高治疗效果 （强，非常低） 。

证据概要

总体理念是，对于局限性皮肤利什曼病（单纯性皮肤利什曼病），通常应首先采用局部治疗，局部治疗通常足以促进愈合，且毒性更小、费用更低，优于全身治疗。参见表 1。 对于复杂性皮肤利什曼病（CL）的定义，通常不能仅通过局部治疗。目前北美面临的一个限制是局部治疗的可及性和经验不足，因为局部治疗更多地属于皮肤科​​医生的诊疗范围，而非传染病医生的诊疗范围。

局部治疗方法包括物理治疗（例如热疗、液氮冷冻、光动力疗法、二氧化碳激光）、病灶内注射（五价锑）和外用软膏/乳膏（巴龙霉素制剂）。已发表的局部治疗经验大多集中于外源性皮肤利什曼病（OWCL），尤其是在利什曼原虫（ L. major） /热带利什曼原虫 （L. tropica） 流行地区，而关于由婴儿利什曼原虫 （L. infantum ）或埃塞俄比亚利什曼原虫 （L. aethiopica ）引起的皮肤利什曼病（CL）的局部治疗经验则较为有限。在新大陆，关于局部治疗的研究报道较少；涉及的虫种包括： 婴儿利什曼原虫-恰加斯利什曼原虫（L. infantum-chagasi） 、 墨西哥利什曼原虫 （L. mexicana）、亚马逊利什曼原虫（L. amazonensis）、巴西利什曼原虫（L. ( V. ) braziliensis）、圭亚那利什曼原虫（ L. ( V. ) guyanensis ）和奈氏利什曼原虫 （L. ( V. ) naiffi ）。

对于以下患者，局部治疗可能是一个不错的选择：局部皮肤利什曼病（CL）病灶较小、数量少，且不累及鼻、耳、眼睑、唇或生殖器；妊娠期患者，由于潜在的毒性，全身治疗可能存在禁忌症；以及全身治疗效果不佳后，可能需要进行局部治疗以进一步清除病灶的患者。对于部分患者，可考虑联合治疗（例如，局部治疗联合唑类药物或冷冻疗法联合病灶内注射 SbV）。初始局部治疗失败后，可采用口服或肠外全身治疗。如果黏膜播散的风险较高，通常不建议采用局部治疗 CL。这包括在尼加拉瓜以南地区感染的维氏杆菌亚属 （Viannia subgenus）的感染。对于伴有结节性淋巴管炎的 CL 病灶或免疫功能低下患者，通常也不建议采用局部治疗（ 表 1） 。 ）。

在开始局部治疗之前，应将覆盖有焦痂的病变清创至干净的溃疡基底；如果存在继发性细菌感染（例如，表现为化脓或周围蜂窝织炎），则应进行治疗。

CL 治疗的物理方法

热疗：皮肤利什曼原虫，例如大利什曼原虫（L. major）、热带利什曼原虫（L. tropica）和墨西哥利什曼原虫（L. mexicana），对温度敏感[173]。利用射频波在组织中产生热量的治疗效果已在随机对照试验中得到研究，有效率在 54%至 81%之间（见补充附录）[174-179]。已报道的疗效数据来自两种设备：Ellman 射频设备（Ellman International, Inc，纽约州希克斯维尔）和更常用的 ThermoMed 设备（Thermosurgery Technologies Inc，亚利桑那州凤凰城），后者已获得 FDA 批准用于治疗皮肤利什曼病（CL）。简而言之，该方案首先对病灶及其周围皮肤进行消毒（例如使用碘伏），然后用利多卡因进行局部麻醉，用生理盐水润湿，最后使用设备探针以 50°C 的温度对病灶进行加热，每次持续 30 秒，加热方式为网格状，加热范围延伸至周围正常皮肤 1-2 毫米。预计会出现二度烧伤。

热疗的美容效果通常良好，但重复治疗可能会导致更多瘢痕形成。大多数患者在治疗后一天内会出现轻微疼痛、发红、渗液，最终形成结痂。可能会发生继发性细菌感染；建议在热疗后几天内使用局部抗生素和敷料。适合热疗的患者包括：患有非复杂性皮肤利什曼病（CL）且病灶较小（≤25 毫米宽）、数量较少，且病灶不直接位于浅表静脉、神经或软骨组织上的患者。应避免在容易形成瘢痕的部位进行治疗，例如眼睑、鼻子和嘴唇。热疗可在孕期/哺乳期使用，也可作为全身治疗后残留病灶未愈合的后续治疗手段。

冷冻疗法（或冷冻手术）可能比热疗法更容易获得。目前已发表了多种冷冻疗法方案。例如，一种方法是用棉签蘸取液氮，在病灶周围1-2毫米的环形皮肤上停留15-20秒，直至皮肤冻结；然后解冻20-60秒；再重复冷冻步骤；每隔3周重复整个过程，直至愈合[180]。一些研究中，治疗频率更高。该疗法不使用麻醉，据报道麻醉并无益处。

冷冻疗法联合病灶内注射锑剂似乎疗效最佳。在伊朗进行的两项对照临床试验中，皮肤利什曼病（CL）患者被随机分配接受病灶内注射锑剂（SbV）、冷冻疗法或两种疗法的联合治疗，每 1-2 周进行一次，持续 6-8 周[181, 182]。在这些研究中，联合治疗组的治疗成功率更高（分别为 89%和 91%）。疗效最佳的病灶往往是那些较小（宽度<30 mm）、位于面部或颈部、干燥且病程<3个月的病灶。当冷冻疗法与病灶内注射锑剂联合使用时，液氮冷冻时间较短（例如，无需二次冷冻），待皮肤颜色恢复正常后，再于几秒钟后注射锑剂。根据有限的数据，冷冻疗法对于埃塞俄比亚乳杆菌、斯里兰卡多诺瓦尼乳杆菌和地中海地区婴儿乳杆菌引起的感染也有效[182, 183]。

来自几项大型（数千人）非对照病例系列研究的数据提供了关于冷冻疗法可能相关毒性的视角。治疗部位及其周围皮肤可立即出现水疱、红斑、肿胀和灼痛等反应。治疗后会出现色素减退和色素沉着；肤色较深的患者通常症状更严重且持续时间更长，但通常在 6-12 个月的随访期内有所改善。总体而言，该系列研究中瘢痕被描述为可接受，尽管可能会形成瘢痕疙瘩[184-186]。对于较小、近期发作、无并发症的皮肤利什曼病（CL）病变，包括非溃疡性病变，应考虑使用冷冻疗法。该疗法在面部耐受性良好，但建议避开眼睑、嘴唇、鼻子和耳朵。妊娠期和哺乳期妇女可以使用该疗法。对于全身治疗后仍然存在的微小残留病变，冷冻疗法也是一种治疗选择。

热疗和冷疗的成功与否高度依赖于操作者的技能以及治疗的完整性和细致性。重要的是，治疗时应触及病灶周围外观正常的组织。对于有潜在播散迹象（例如皮下结节或区域淋巴结肿大）且感染了可引起黏膜利什曼病（ML）的 NWCL 利什曼原虫的患者，不应仅采用物理方法治疗，因为物理方法可能无法控制感染。OWCL 的经验表明，小的皮下结节可能仅对原发病灶进行局部治疗即可有效[187]。

其他治疗方法

光动力疗法和二氧化碳激光治疗已在随机临床试验中进行了研究，并取得了一些有希望的早期结果[188-190]。

病灶内五价锑治疗

SbV 化合物，如葡萄糖酸锑钠和葡甲胺锑酸盐，已被用于 CL 的病灶内治疗（见上文、补充附录和表 3）。 大多数已发表的临床试验都涉及 OWCL，尽管最近也开展了一些 NWCL 的研究。病灶内注射法使用这些药物的未稀释肠外制剂，但剂量要小得多（见下文），因此全身不良反应更少，费用也更低。无需实验室监测。该操作会引起疼痛；应事先进行局部麻醉（例如使用 EMLA 乳膏，即利多卡因加丙胺卡因），幼儿可能需要全身麻醉。病灶内注射 SbV 不应用于手指、鼻子、耳朵、眼睑、嘴唇附近或任何可能存在血管损伤的部位。除疼痛外，不良反应还可能包括局部过敏反应、瘙痒、水肿和短暂性红斑。

通常建议，在考虑采用病灶内注射治疗时，应将患者转诊至具有相关经验的医生处。治疗目的是使用细针（25-27G）将 SbV 注射到真皮层；皮下注射虽然无害，但无效。注射量取决于病灶大小，每次注射 0.2-5 mL，最多可在 4-5 个注射点进行，总剂量约为 0.1 mL/cm²。世界卫生组织建议每 3-7 天重复注射一次，直至病灶愈合[42]。首先清洁病灶及其周围皮肤（例如，使用碘伏或肥皂和水），然后以直角进针，呈 V 字形进行浸润注射，并在进针过程中施加压力注射药物[191]。最初，真皮注射可能会遇到阻力；随着治疗次数的增加，阻力通常会减小。必须将整个病灶及其周围 1-2 毫米的正常皮肤浸润至出现苍白现象。当联合冷冻疗法时，应在液氮冷冻后注射锑剂（无需术前麻醉），直至病灶边缘苍白且整个基底部肿胀。与物理疗法一样，操作者的技能和精准控制的注射是治疗成功的关键。

大多数病灶内注射 SbV 疗法的临床试验都在旧大陆的伊朗/阿富汗进行，这些研究并未明确感染的虫种，但根据地区不同，可能的虫种主要包括大利什曼原虫（ L. major ）和热带利什曼原虫（ L. tropica ）。研究采用了多种治疗方案，从每周注射 2-3 次到每两周注射一次，持续 5-8 周不等；有效率从 25%到 100%不等[175, 192-195]。关于病灶内注射 SbV 疗法治疗 NWCL 的研究报道很少，这主要是因为与巴西利什曼原虫 （L. ( V. ) braziliensis ）和其他维氏利什曼原虫属（Viannia）相关的转移性感染风险阻碍了局部治疗的应用。在一项针对玻利维亚单溃疡（最大直径≤30 mm）皮肤利什曼病（主要由巴西利什曼原虫[V.]引起）的随机临床试验中，分别于第 1、3 和 5 天进行病灶内注射锑剂（SbV）与两次冷冻疗法以及安慰剂乳膏进行了比较。报告显示，3 个月时（仅随访 6 个月）各治疗方案的有效率分别为 70%、20%和 17%[196]。如前文冷冻疗法部分所述，冷冻疗法联合病灶内注射锑剂的研究表明，与单独使用任一方法相比，联合疗法可提高皮肤利什曼病（OWCL）的疗效[181, 197]。这种协同作用也见于婴儿利什曼原虫 、墨西哥利什曼原虫 、 亚马逊利什曼原虫和奈氏利什曼原虫（ V. ）感染[85]。

局部用巴龙霉素制剂

目前唯一有充分证据支持其用于治疗皮肤利什曼病（CL）的局部用药是外用巴龙霉素。这种氨基糖苷类抗生素主要在旧大陆由大利什曼原虫（ L. major ）引起的溃疡性感染以及哥伦比亚和巴拿马由巴拿马利什曼原虫（ L. ( V. ) panamensis ）引起的溃疡性感染（其他新世界皮肤利什曼病（NWCL）菌种的研究较少）中进行过研究[198-200]。值得注意的是，赋形剂似乎对疗效至关重要，不同的制剂不能被视为等效。在最近的一项荟萃​​分析[201]中，如果制剂中含有甲基苯扎氯铵（MBCL），则局部巴龙霉素治疗的疗效更高，因为 MBCL 本身可以诱导局部炎症反应。对于大利什曼原虫感染，其疗效与病灶内注射亚硝酸异戊酯（SbV）相当；对于新世界皮肤利什曼病，其疗效不如注射亚硝酸异戊酯（SbV）疗法。局部用药在溃疡性（而非结节性）皮肤病变中的吸收可能更好，这或许可以部分解释为何报道的利什曼原虫（L. tropica） 和埃塞俄比亚利什曼原虫（L. aethiopica ）感染疗效不佳； 利什曼原虫似乎天生对巴龙霉素/MBCL 的反应性（治愈率 39%）低于利什曼原虫（L. major） [202]。最近，一项三代局部用巴龙霉素和庆大霉素乳膏 WR 279,396（不含 MBCL）在多项 II 期研究和一项 III 期临床试验（N = 375 例患者）中发现，使用 20 天疗程后，其有效率达到 81%–94%（安慰剂组为 58%–71%）；每日两次和每日一次给药方案在治疗利什曼原虫感染方面具有相似的有效率[203, 204]。

这些制剂均未在美国上市销售，也未获得 FDA 批准。WR279,396 可通过扩大使用治疗方案提供给美国军方医疗保健受益人（详情请联系：usarmy.detrick.medcom-usammda.list.leishmania-tx-protocol@mail.mil）。Leshcutan 软膏（以色列梯瓦制药公司生产）与 El On 外用巴龙霉素制剂[194]类似，可通过 www.pharmacyworld.com 等国际邮购网站购买，但美国医生开具该药可能受到 FDA 的限制。口服巴龙霉素胶囊有售，配药药房可提供一种外用制剂（性能特征未知），该制剂使用 15%巴龙霉素和 12% MBCL 溶于软白石蜡中[198]。 WR 279,396 乳膏可使用以下公式近似计算：Unibase 软膏，含 15%（基于游离碱）硫酸巴龙霉素、0.5% 硫酸庆大霉素、6.75% 尿素和 42.2% 纯净水（Max Grogl 博士，私人交流，2014 年 5 月）。

XV. 评估皮肤利什曼病患者治疗反应的推荐时间范围和结果是什么？

建议

40. 治疗反应根据临床标准进行评估；如果皮肤病变看起来正在愈合 （强、弱） ，则不建议重复进行寄生虫学检测。备注：愈合过程可能在疗程结束后继续，尤其对于较大的溃疡性病变。
41. 患有皮肤利什曼病（CL）的患者在治疗后应接受 6-12 个月的皮肤病变监测，以观察是否存在治疗失败的临床证据，治疗失败最初表现为愈合病变边缘的改变 （强，低） 。注释：愈合的第一个迹象通常是皮肤病变变平。治疗后 4-6 周，病变面积应缩小 3-50%，溃疡性病变应开始上皮化，且不应出现新的病变。溃疡性病变通常在治疗后约 3 个月完全上皮化并临床愈合。

证据概要

临床上，通过观察皮损的物理外观来评估个体对皮肤利什曼病（CL）治疗的反应。治疗成功通常定义为溃疡性皮损完全上皮化，以及非溃疡性皮损无炎症表现/硬结。瘢痕形成常见，但可通过数月至数年的重塑过程得到改善。寄生虫学评估用于临床试验，但其与临床愈合（即患者相关的结局）的相关性较差[205-207]。在治疗的前两周，皮损周围的炎症反应可能会出现反常性增强，包括出现新的卫星皮损和红斑/硬结加重，尤其是在皮损边缘[208]。这种炎症加重并不预示着治疗效果不佳，但可能会引起患者和医生的担忧；如果治疗得当，通常会在 3-4 周内消退。

治疗反应受多种因素影响。某些利什曼原虫引起的皮肤利什曼病（CL）通常会在数月内自愈（例如， 墨西哥利什曼原虫和大型利什曼原虫 ），而热带利什曼原虫和维氏利什曼原虫引起的皮肤利什曼病则愈合缓慢。影响治疗反应的其他因素包括宿主因素（例如，年龄、免疫状态）；病变外观（例如，溃疡性与非溃疡性）；病变部位（例如，小腿或软骨区域，如耳鼻处的病变愈合可能较慢）；病变严重程度；细菌继发感染（可能干扰愈合）；以及所使用的治疗方法和给药途径[209]。临床试验表明，寄生虫被杀死后，组织修复需要数周时间；因此，通常在治疗开始后 6-9 周内可见愈合（ 大型利什曼原虫和墨西哥利什曼原虫愈合较快； 维氏利什曼原虫愈合较慢）。特别是对于较大的溃疡性病变，即使疗程结束后，愈合过程仍可能继续。建议采用五个临床愈合参数来评估治疗试验的终点：溃疡面积的大小（使用 2 个最大直径测量值）、硬结面积的大小（考虑使用圆珠笔法确定）、硬结厚度的估计值、病变边缘的颜色以及瘢痕的范围 [209, 210]。

世界卫生组织专家共识小组制定了评估治疗反应是否充分的一般时间表[209]。通常情况下，治疗开始后42-63天应出现一定程度的改善，3个月后达到临床“治愈”[211]。应监测患者6-12个月，以评估是否存在长期治疗失败或复发（大多数复发发生在治疗后的前3个月内）。愈合的第一个迹象通常是皮肤病变变平（硬结减轻）。其他与进行性愈合相关的体征包括溃疡性病变上皮化程度增加、病变面积缩小、肉芽组织增多以及红斑消退。相反，病变增大或出现新的病变（例如，卫星病灶）或沿引流淋巴管出现的皮下结节可能提示治疗无效。治疗失败通常始于先前已上皮化的溃疡边缘的破损；肿块增大、硬结加重和红斑也提示可能出现复发。

XVI. 对于治疗无效的皮肤利什曼病患者，推荐的额外管理方法是什么？

建议

42. 当出现新的皮肤损伤或现有损伤加重时，建议进行额外治疗（但不一定需要更换药物或治疗方法）。如果在疗程结束后 3 个月内仍未完全愈合，也建议进行额外治疗 （推荐强度高，推荐强度低） 。
43. 我们建议通过临床表现来评估治疗失败。治疗期间病情改善甚微或恶化提示疗效不佳，应制定替代治疗方案 （强推荐，低推荐） 。备注：治疗最初 2-3 周内可能出现局部炎症反应反常性增强，这种情况难以与治疗失败相鉴别。
44. 对于治疗失败的患者，建议咨询利什曼病专家，了解其他治疗方案。 （强推荐，极低推荐）

证据概要

目前已发表的数据有限，难以指导 CL 治疗失败后的临床管理决策。初始治疗决策中考虑的因素仍然重要，既往治疗史可能会影响后续治疗方案的选择。药物的可及性、治疗医生的经验以及患者的意愿都会影响最终的治疗方案。

如果治疗失败，建议进行寄生虫的诊断确认和种类鉴定（通过培养和分子诊断检测），如果之前未进行过此类鉴定。如果刮取或穿刺病灶无法获得足够的诊断信息，则应考虑进行全层活检。

应继续进行局部伤口护理，并治疗可能出现的细菌性继发感染，因为继发感染与 SbV 疗法的较低反应率相关[212]。应考虑更换治疗方案，例如选择不同的局部疗法、不同的全身疗法，或用全身疗法代替局部疗法。为减轻不良反应，可能需要在两种疗法之间设置洗脱期（例如，SbV 和两性霉素 B 制剂之间）。再次使用相同药物也可能有效。如果在治疗期间皮肤利什曼病（CL）进展，或在治疗后 4-6 周内完全没有反应，则再次使用相同药物可能并非最佳选择。对于某些患者，联合疗法可能是一种选择——例如，两种抗寄生虫药物联合使用，一种抗寄生虫药物联合物理疗法（例如，IL SbV 联合冷冻疗法），或一种抗寄生虫药物联合免疫调节剂。有时，停止治疗并进行观察可能是最佳方案。

尽管即使在免疫功能正常的个体中，治疗失败率也相对较高（约10%–25%），但如果皮肤利什曼病进展迅速、对多种治疗方法无反应或临床表现高度不典型，则应考虑免疫缺陷的可能性。如果患者免疫功能低下，或者利什曼原虫种类/株与恶性利什曼病相关，则应继续进行全身治疗，可单独使用或与其他药物/疗法联合使用，除非出现明显的毒性反应。

治疗失败的预测因素包括宿主因素和寄生虫因素。宿主的总体免疫状态（尤其是细胞介导免疫）在治疗反应中起着重要作用[213, 214]。局部和全身应用的皮质类固醇[215-219]均与皮肤利什曼病（CL）的复发相关；同样，免疫调节剂，特别是 TNF-α拮抗剂（例如英夫利昔单抗），也与治疗失败有关（参见 XXV）[220]。

秘鲁的几项病例对照研究评估了与皮肤利什曼病（CL）SbV 治疗失败相关的危险因素。根据不同的报告，这些危险因素包括伴随的远处病变、巴西利什曼原虫（L. (V.) braziliensis）感染、患者年龄较小、皮肤病变持续时间短、既往接受过治疗、治疗不彻底以及体重超过 68 公斤[154, 155, 221–223]。局部创伤也与 CL 复发相关[5, 219]。

除了上述宿主因素外，在治疗旧大陆和新大陆皮肤利什曼病时，已发现寄生虫对亚硝酸异戊酯（SbV）[224–233]、米替福新[234]、两性霉素 B（脱氧胆酸盐或脂质体）[217, 231, 233, 235, 236]和喷他脒[231]的抗利什曼原虫药物存在内在和获得性耐药性。治疗失败与以下利什曼原虫引起的皮肤利什曼病相关：巴西利什曼原虫（ L. ( V. ) braziliensis ）[228, 234, 237, 238]、巴拿马利什曼原虫（ L. ( V. ) panamensis）[227, 234]、热带利什曼原虫（ L. tropica）、大利什曼原虫 （ L. major） [239]和埃塞俄比亚利什曼原虫（L. aethiopica） [240]。已有报道称，局部物理疗法或其他非药物疗法（例如冷冻疗法、热疗法、光动力疗法）治疗失败[233]，但这不能严格地归因于寄生虫耐药性，甚至不能归因于宿主因素导致的治疗失败。某些疗法的成功或失败也可能部分取决于操作者的经验。

对于复发性皮肤利什曼病（CL）或 CL 治疗失败的患者，包括复发性利什曼病患者，治疗决策可能充满挑战且令人沮丧。我们建议咨询利什曼病治疗专家，以了解治疗方案。这些建议的证据来源于病例报告和规模较小的病例系列研究。治疗选择通常取决于特定治疗方式的可及性和临床医生的经验。已发表的报告必须结合以下背景进行解读：CL 在免疫功能正常的宿主中是一种自愈性疾病，其病程和预后因利什曼病种类/毒株、地理位置和各种宿主因素而异。

以下总结了已报道的对皮肤利什曼病（CL）治疗失败有效的治疗方法。对于非白细胞性皮肤利什曼病（NWCL），重复使用锑剂[216]；以及使用免疫调节剂（如咪喹莫特、己酮可可碱或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）联合重复使用锑剂或单独使用，均与疗效相关[233, 241, 242]。两性霉素和脂质体两性霉素 B 常用于替代锑剂，包括用于治疗失败后的再次治疗[160, 221]。圭亚那利什曼原虫（ Leishmania ( V. ) guyanensis ）感染可使用重复使用喷他脒进行治疗[219]。对于 OWCL 的治疗失败，据报道，有轶事证据表明，重复锑剂治疗（IL 或全身治疗）、添加或使用咪喹莫特 [220]、改用 L-AmB [159]、使用别嘌醇和 SbV 等联合治疗 [243]、或延长/重复脂质体两性霉素疗程 [160] 是成功的治疗策略。

黏膜利什曼病的治疗

十七、美洲（新世界）黏膜利什曼病的治疗方案有哪些？

建议

45. 所有患有临床表现的转移性美洲利什曼病的人都应接受全身抗利什曼原虫治疗，以预防发病（例如毁容）和死亡（例如吸入性肺炎或呼吸道阻塞） （强，低） 。
46. 在开始治疗之前，应由专家对鼻咽/喉黏膜进行全面检查，以评估黏膜疾病的解剖范围和临床严重程度，这具有预后意义 （强、中） 。
47. 我们建议对患有喉/咽疾病且呼吸道阻塞风险增加的患者进行住院监测和预防性皮质类固醇治疗，根据症状和耳鼻喉科/放射学检查结果判断，因为在开始抗利什曼原虫治疗后可能会出现炎症反应 （强，低） 。
48. 对于患有 ML 的患者，抗利什曼原虫药物的选择、剂量和疗程应个体化（ 表 3）。 （强，中等） 。评论：ML 的传统治疗方案包括使用五价锑( ^SbV )化合物（每日 20 mg ^SbV /kg，静脉注射[IV]或肌肉注射[IM]，疗程 28-30 天）或两性霉素 B 脱氧胆酸盐（每次 0.5-1.0 mg/kg，静脉注射，每日或隔日一次，累积总剂量约为 20-45 mg/kg）。近年来，基于相对有限的数据，治疗方案已扩展至包括脂质体两性霉素 B（通常为 L-AmB，累积总剂量范围较广，约为 20-60 mg/kg）以及口服药物米替福新（每日约 2.5 mg/kg [最大剂量 150 mg/天]，疗程 28 天）。

证据概要

许多治疗由巴西利什曼原虫（ L. ( V. ) braziliensis）及其近缘种（属于维氏利什曼原虫亚属）引起的非白细胞性皮炎（NWCL）的原则也适用于黏液性淋巴瘤（ML）患者。然而，与皮肤利什曼病（CL）相比，黏液性淋巴瘤的风险更高（因为其可能导致严重的并发症和死亡）；治疗问题更为复杂，且受免疫学和解剖学因素的影响；前瞻性临床试验较少，随机临床试验则更少[244]；而且，已开展的试验规模也相对较小[245]。

即使采用相同的药物治疗方案，治疗反应率也存在很大差异，部分取决于多种相互关联的因素，例如利什曼原虫的种类/毒株；感染发生的地理区域[246, 247]；受累的特定解剖部位及其数量（例如，鼻黏膜、腭、咽、喉/会厌/声带）[70, 248]；特定部位症状和体征的严重程度；黏膜受累的持续时间；以及一些尚未完全了解的免疫学和其他变量。总的来说，与相同种类/毒株在相同环境下引起的皮肤利什曼病（CL）相比，黏膜利什曼病（ML）对抗利什曼原虫治疗的反应较差，且治疗后复发更为常见。然而，如果黏膜利什曼病能够早期发现且仅限于鼻（或口腔）黏膜，则其治疗反应率可能接近皮肤利什曼病。喉部疾病的治愈率通常最低，尤其是声带受累时[42, 248]。喉/咽部疾病患者也可能存在呼吸道阻塞的风险，包括在开始抗利什曼原虫治疗后，这可能诱发雅里什-赫克斯海默反应[22, 23, 126, 249, 250]。应密切监测高危人群；并考虑预防性使用皮质类固醇治疗[22, 126]，同时权衡其潜在获益和风险[251, 252]。预防或治疗喉/咽部水肿/阻塞所需的皮质类固醇治疗及其剂量和疗程（抗利什曼原虫治疗前后）应根据个体情况，咨询进行耳鼻喉科检查的耳鼻喉科医生。 例如，即使是短期的皮质类固醇治疗也可能与危及生命的粪类圆线虫病的发生有关[253]；因此，对无症状粪类圆线虫感染进行实验室筛查（以及可能的经验性伊维菌素治疗）可能是必要的[254]。

在拉丁美洲，锑酸盐化合物和两性霉素 B 脱氧胆酸盐通常是最容易获得且最常用的 ML 治疗药物[246, 255]。下文将提供关于这些药物及其他治疗方案的部分信息和观点；这些药物的讨论顺序并不一定与北美患者的治疗优先级相同。

在巴拿马的利什曼原虫（L. (V.) panamensis）流行区，一项前瞻性、非对照临床试验评估了为期 28 天的静脉注射亚硫酸锑钠（SSG，20 mg SbV/kg/天）疗法对 16 名鼻黏膜局限性利什曼原虫感染患者的疗效[256]。在治疗后长达 1 年的最后一次随访检查中，10 名患者（63%）被判定为治愈，所有这些患者都接受了为期 28 天的治疗疗程。

在秘鲁进行的一项前瞻性临床试验（ 巴西利什曼原虫感染 ）中，采用相同的 28 天 SSG 方案，8 名溃疡/浸润性疾病局限于鼻黏膜的患者中有 6 名（75%）获得临床治愈，且在 12 个月的治疗后随访期内未复发[257]。然而，在同一项研究中，21 名疾病累及至少一个其他解剖部位（例如咽喉）的患者中，仅有 2 名（10%）被判定为治愈。为了评估延长 SbV 疗程是否能提高秘鲁“多部位”黏膜利什曼病患者的治愈率，同一研究组将这些患者随机分为两组，分别接受 28 天或 40 天的静脉注射 SSG（20 mg SbV/kg/天）治疗[258]。两个治疗组的按方案治愈率均为 63%——也就是说，接受 28 天治疗的 16 名患者中有 10 名（63%）和接受 40 天治疗的 19 名患者中有 12 名（63%）获得持续临床治愈，且在 12 个月的随访期内未复发。对于多部位病变患者，研究人员无法解释第二项研究的治愈率远高于第一项研究（63% 对 10%）的原因。

己酮可可碱辅助治疗可抑制单核细胞产生 TNF-α并调节免疫反应[259]，在巴西的临床试验中显示出良好的前景[229, 230, 245]。在一项于巴西利什曼原虫（ L. ( V. ) braziliensis ）流行区（巴伊亚州）开展的双盲、安慰剂对照临床试验中，11 名接受为期 30 天的肠外注射亚硝酸锑钠（SbV，20 mg/kg/天）联合口服己酮可可碱（400 mg，每日三次）治疗的鼻腔黏膜白血病（ML）患者全部治愈，在约 2 年的随访期间未见复发；相比之下，12 名接受 SbV 联合安慰剂治疗的患者中仅有 7 名（58%）治愈[229]。研究人员此前曾对 SbV 难治性 ML 患者进行过一项开放标签研究[230]。接受 SbV 加己酮可可碱治疗的 10 名入组患者中，有 9 名在 1 年的随访后达到治愈标准。

两性霉素 B 脱氧胆酸盐一直是 SbV 疗法的传统替代疗法[260]；由于其毒性通常被认为更大（不可逆毒性的风险更高），在拉丁美洲的一些地区，它主要用于对 SbV 疗法无反应的患者[22]。在玻利维亚和秘鲁进行的一项随机临床试验中，两性霉素 B 脱氧胆酸盐联合伊曲康唑的疗效并不优于两性霉素 B 单药治疗[261]。在一项针对玻利维亚不同严重程度的 ML 患者的前瞻性病例系列研究中，采用两性霉素 B 脱氧胆酸盐（1 mg/kg，隔日一次，共 45 剂）治疗，14 名可评估受试者中有 7 名（50%）被判定为治愈，19 名患者中有 7 名（37%）被判定为治愈[262]。

关于脂质体两性霉素 B（最常用的是 L-AmB）治疗的病例报告/系列研究数据有限且缺乏对照[126, 127, 131, 214, 263–268]。在巴西圣保罗，由不同研究团队开展的两项规模较大的回顾性研究（分别纳入 16 例和 29 例患者）[263, 268]显示，L-AmB 治疗 ML 的疗效令人鼓舞，但需要注意的是，这些研究存在许多非对照研究固有的局限性，因为数据是通过回顾性查阅病历获得的。

关于米替福新治疗利什曼病（ML）的数据有限，已发表的数据也较少[262, 269, 270]，其中大部分数据来自在玻利维亚利什曼原虫（ L. ( V. ) braziliensis ）流行区开展的两项非随机临床试验[262, 269]。在玻利维亚的研究中，入组的成年受试者每日接受 100 毫克或 150 毫克的米替福新治疗。两项研究中受试者的平均体重均为 60 公斤，而北美成年人的体重通常要重得多（见第二十六节）。在第一项研究[262]中，米替福新治疗的疗程为 28 天。根据已发表的报告[262]，共纳入 78 名受试者，其中 72 名可评估受试者中有 51 名（71%）在 12 个月的随访后被判定为治愈，包括 36 名患有腭、咽或喉疾病的患者中的 21 名（58%）。在改良分析[271]中，意向性治疗治愈率为 62%（79 例中的 49 例），符合方案的治愈率为 64.5%（76 例中的 49 例）。在第二项研究[269]中，21 名既往未接受过米替福新治疗的患者接受了为期 6 周的治疗。与第一项研究中的患者相比，这 21 名患者的黏膜疾病病程要短得多（平均分别为 5 年和 14 个月）。其中 15 名患者（占 21 人的 71%）符合治愈标准。此外，研究人员找到了第一项研究中接受治疗 4 周但未被判定为治愈的 17 名患者，并对他们进行了为期 6 周的再次治疗，其中 11 名（65%）患者随后被判定为治愈。研究人员还评估了更长的随访期（即 24 个月与 12 个月相比）是否会增加复发率。在第一项研究中被判定为治愈的 45 名患者中，研究人员找到了他们并进行了重新评估，结果发现 3 名（7%）患者出现明确或可能的复发。

关于使用戊烷脒异硫氰酸盐治疗 ML 的已发表数据有限 [214]，戊烷脒异硫氰酸盐是一种替代的二线药物 [42]。根据秘鲁和巴西的临床试验 [272, 273]，不建议使用注射用巴龙霉素（北美没有）进行单药治疗。

通常根据临床标准评估黏膜利什曼病（ML）抗利什曼原虫治疗的疗效。大多数复发发生在治疗后的第一年，但也可能在之后发生[22, 142, 269]。复发的危险因素尚不明确[22, 274]。对于在初始治疗期间或之后黏膜病变有所改善或痊愈的患者，复发并不一定意味着药物治疗失败（耐药）。在某些情况下，使用最初使用的药物进行再诱导治疗可能是合理的。对于某些患者/情况，可考虑的替代方案包括使用不同的药物进行单药治疗，或者可能采用联合治疗，例如与己酮可可碱联合用药。

内脏利什曼病的治疗

十八、在什么情况下应该对内脏利什曼病感染者进行治疗？

建议

49. 我们建议对具有与内脏利什曼病相符的临床异常和实验室确诊内脏利什曼病证据的患者进行治疗（ 表 3） 。 ) （强，中等） 。
50. 我们建议临床医生密切监测无症状内脏感染者，通常只有在出现内脏利什曼病临床表现时才开始治疗 （弱，非常低） 。

证据概要

所有出现症状性内脏感染（即内脏利什曼病）的患者均应接受抗利什曼原虫药物治疗及辅助治疗。如不治疗，晚期内脏利什曼病可导致死亡，并伴有进行性消瘦、继发感染或出血。辅助治疗包括营养支持、其他传染病（如结核病、疟疾或细菌性或寄生虫性痢疾）的治疗以及必要的输血。新诊断为内脏利什曼病的患者还应评估是否合并 HIV/AIDS 或其他细胞介导免疫抑制。

在内脏利什曼病（VL）流行地区，免疫功能正常的个体中，大多数无症状的杜氏利什曼原虫（L. donovani） 和婴儿利什曼原虫-恰加斯利什曼原虫（L. infantum-chagasi） 感染可自愈，但目前缺乏关于如何管理这些感染的前瞻性研究。在印度和尼泊尔杜氏利什曼原虫流行地区对 32529 人进行的一项队列研究中，研究期间血清学滴度值高和血清转化与进展为 VL 疾病的风险相关[275]。如果能够密切监测患者，患者了解自身情况，并且能够接受延迟治疗，那么一旦出现 VL 的体征和症状，就应该进行随访并开始治疗。寄生虫载量的定量检测（例如，qPCR）最终可能有助于预测哪些人会进展为有症状的 VL，但 qPCR 在免疫功能正常的无症状人群中的研究尚不充分，而且目前北美地区尚无标准化的 qPCR 检测方法（参见 VII）。

XIX. 在北美，对于有症状的免疫功能正常者（无已确诊免疫缺陷者）的内脏利什曼病，最佳治疗方案是什么？

建议

51. 对于免疫功能正常的内脏利什曼病患者，建议使用脂质体两性霉素 B（L-AmB）治疗。FDA 批准的给药方案为：第 1-5 天、第 14 天和第 21 天，每日静脉注射 3 mg/kg（总剂量 21 mg/kg）（ 表 3） 。 （强，高） 。备注：在东非以外的地区，总剂量为 18–21 mg/kg 的脂质体两性霉素 B (L-AmB) 的多种治疗方案均已有效使用。对于在东非感染内脏利什曼病 (VL) 的患者，可能需要 40 mg/kg 或更高的剂量。其他脂质体两性霉素 B 制剂，例如脂质体两性霉素 B 复合物和胶体分散体，通常不推荐使用：它们尚未获得 FDA 批准用于治疗 VL；并且在 VL 治疗试验中研究较少（即，尚未确定生物等效性）。
52. 对于在印度次大陆（南亚）感染杜氏利什曼原虫（L. donovani ）引起的内脏利什曼病（VL）的免疫功能正常者，年龄≥12 岁，体重≥30 kg，且未怀孕或哺乳，可使用口服药物米替福新（miltefosine）治疗，剂量为每日 2.5 mg/kg（最大剂量 150 mg，分 3 次服用），疗程 28 天，作为脂质体两性霉素 B（L-AmB）的替代方案，尤其适用于体重≥75 kg 的患者（参见第 XXVI 节和表 3） 。 ) （强，中等） 。

证据概要

该小组的治疗建议所依据的研究已在综述文章 [276, 277] 和 FDA 抗感染药物咨询委员会关于使用米替福新（Impavido）治疗内脏、粘膜和皮肤利什曼病的简报文件 [271] 中进行了总结。

对于无明显免疫缺陷且由杜氏利什曼原虫或婴儿利什曼原虫-恰加斯利什曼原虫引起的内脏利什曼病患者，我们建议采用 FDA 批准的方案使用脂质体两性霉素 B（L-AmB）进行治疗。多年来，在印度和其他地区，人们一直认为长期使用两性霉素 B 脱氧胆酸盐是治疗内脏利什曼病的有效方法，但该药物的使用与严重的肾毒性和其他不良反应相关（ 表 4） 。 两性霉素 B 与利什曼原虫中的麦角甾醇前体相互作用，破坏寄生虫的质膜[278]。脂质体两性霉素 B 制剂结合了脂质体对肾脏和其他毒性作用的保护作用，以及深入组织渗透至利什曼原虫感染的巨噬细胞的能力[279]。负荷剂量后，肝脏/脾脏中 L-AmB 的治疗浓度可持续≥2 周[280-282]。

1997 年，FDA 批准脂质体两性霉素 B（AmBisome）用于治疗内脏利什曼病（VL），其依据是对地中海地区利什曼原虫 （L. infantum） 剂量范围开放标签治疗研究和病例系列的审查，这些病例系列涵盖了 65%的儿科病例[283, 284]。FDA 的分析发现，接受 3-21 mg/kg 或 18 mg/kg 总剂量治疗的患者的有效率分别为 100%和 97%。此外，FDA 还提供了来自苏丹一个条件非常简陋的野外环境中治疗的大量杜氏利什曼原虫 （L. donovani） 感染患者的病例系列数据[285]。 FDA 批准用于治疗免疫功能正常人群内脏利什曼病（VL）的 L-AmB 方案（第 1-5、14 和 21 天，每日 3 mg/kg；总剂量 21 mg/kg）似乎未在已审查的任何研究中使用，但后续研究表明其有效[276, 277]。目前已研究了多种不同的给药方案，包括疗程较短的方案（例如，甚至仅单次输注）和不同的 L-AmB 总剂量；建议北美地区的患者使用 FDA 批准的方案（ 表 3） 。 ）。

不同地区对脂质体两性霉素 B（L-AmB）治疗内脏利什曼病（VL）的反应存在地域差异。在印度，大型、设计严谨的随机临床试验表明，L-AmB 对经寄生虫学确诊的 VL（ 杜氏利什曼原虫 ）患者具有较高的治疗成功率。总剂量为 10 mg/kg 的 L-AmB，分 5 天给药或单次输注，有效率达 96% [277]。在印度比哈尔邦的一项大型队列研究中，每日一次，每次 5 mg/kg 的 L-AmB，分 4 次给药，持续 4-10 天，治疗成功率达 98% [286]。对于由婴儿利什曼原虫（L. infantum ）引起的地中海 VL，总剂量为 18 mg/kg 的 L-AmB，分 6 次给药，持续 10 天，有效率也达 98% [287]。另一项研究比较了儿童使用脂质体两性霉素 B（L-AmB，10 mg/kg/天，疗程 2 天）与使用葡甲胺锑酸盐（SbV，20 mg SbV/kg/天，疗程 30 天）治疗的历史对照组的疗效。短期 L-AmB 疗程的疗效至少与 SbV 治疗相当（97.6% vs 90%）[288]。L-AmB 也已成功用于治疗拉丁美洲由婴儿利什曼原虫-恰加斯利什曼原虫引起的内脏利什曼病，但已发表的数据有限[289]。

这些结果与东非地区由杜氏利什曼原虫引起的内脏利什曼病（VL）的治疗结果形成对比。在东非，使用 FDA 推荐的 7 剂 L-AmB 方案（总剂量 21 mg/kg）治疗 6 个月的疗效为 85%，而单剂 7.5 mg/kg（40%）或 10 mg/kg（58%）的疗效则显著降低[290]。此外，在苏丹东部，10 天内使用总剂量 30 mg/kg 的 L-AmB 治疗，初始疗效为 94%，但治疗失败率为 7%[291]。在乌干达和肯尼亚，接受总剂量 20 mg/kg L-AmB 治疗的 VL 患者的治疗失败率（13%）高于接受总剂量 30 mg/kg 治疗的患者（3.9%）[292]。最后，在苏丹进行的一项开放性试验中，L-AmB 用于治疗先前寄生虫学反应不完全或在五价锑和氨基苷治疗后复发或患有严重疾病的患者，在第 0、3 和 10 天给予 3-5 mg/kg 的治疗方案治愈了 16 名患者中的 50%，在第 0、3、6、8、10 和 13 天给予 6 剂 3-5 mg/kg 的治疗方案治愈了 16 名患者中的 88% [285]。

其他脂质体包裹的两性霉素 B 制剂，例如两性霉素 B 脂质复合物（ABLC）和两性霉素 B 胶体分散体，其药代动力学和毒性特征与脂质体两性霉素 B（L-AmB）不同，且在内脏利什曼病（VL）治疗试验中的研究较少[277, 293–299]。在一项纳入 153 名印度 VL 患者的随机临床试验中，两性霉素 B 脱氧胆酸盐（1 mg/kg，隔日一次，共 15 剂）、脂质体两性霉素 B（2 mg/kg/天，共 5 天）和脂质体两性霉素 B 脂质复合物（2 mg/kg/天，共 5 天）的治疗成功率分别为 96%、96%和 92%；该研究样本量不足以显示疗效差异。 L-AmB 组每人不良反应发生率最低（平均 0.6 ± 0.1）：两性霉素 B 脱氧胆酸盐组的不良反应发生率是 L-AmB 组的 14 倍，ABLC 组的不良反应发生率是 L-AmB 组的 3E2 倍 [300]。最后，两性霉素 B 脱氧胆酸盐以 1 mg/kg 的剂量隔日给药 30 天或连续给药 15 天，对印度内脏利什曼病 (VL) 的治疗有效率达 95%–100%；但其肾毒性、低钾血症和输注相关毒性显著高于 L-AmB [300–306]（ 表 4）。 ）。

L-AmB 存在一些不良反应，可能促使人们选择替代疗法。补体激活相关性假性过敏 (CARPA) 由 C3a/C5a 过敏毒素触发肥大细胞和嗜碱性粒细胞引起，导致非 IgE 介导的超敏反应 [307]。急性输注反应（发生在输注后的前 5 分钟内，对苯海拉明有效）可能包括胸痛、低氧血症、呼吸困难、严重的腿部、腰部或腹部疼痛以及伴有荨麻疹的潮红 [308]。在 40 名曾对 L-AmB 严重不耐受的患者中，有 34 名使用 ABLC 治疗真菌感染后未出现严重不良反应 [309]。尽管 ABLC 可能对某些 VL 病例的治疗有效，但其在此类疾病中的应用不如 L-AmB 有充分的文献记载。粗略的换算关系是，3 mg/kg 的 L-AmB 与 5 mg/kg 的 ABLC 相似。尽管与两性霉素 B 脱氧胆酸盐相比，L-AmB 的肾毒性较低，但仍有 15% 的 L-AmB 治疗患者的血清肌酐水平较基线水平升高 2 倍（AmBisome 包装说明书）（ 表 4）。 ）。

对于在印度次大陆感染杜氏利什曼原虫（L. donovani） 引起的内脏利什曼病（VL）患者，如果年龄至少为 12 岁，体重至少为 30 公斤，且未怀孕或哺乳，则可选择口服药物米替福新进行治疗（参见第 XXVI 节和表 3） 。 印度的大型随机临床试验表明，米替福新对杜氏利什曼原虫感染有效，治愈率达 82%–97% [310–318]。对于在东非感染的杜氏利什曼原虫引起的内脏利什曼病，其疗效可能较低。在埃塞俄比亚一项针对未感染 HIV 的内脏利什曼病患者的临床试验中，6 个月的治疗成功率为 75.6% [319]。目前尚缺乏足够的证据支持米替福新用于治疗由婴儿利什曼原虫-恰加斯利什曼原虫引起的内脏利什曼病 [320]。米替福新常引起胃肠道副作用，包括短暂性呕吐和腹泻；它还具有致畸性，因此育龄妇女服用时需采取避孕措施；此外，它还与肝毒性相关，罕见情况下会引起肾毒性（参见第 XXVI 节和表 4） 。 在印度，米替福新耐药性的发展一直令人担忧。据报道，在米替福新广泛使用的地区，其抑制浓度（IC50，即疗效降低 90%的浓度）显著高于使用受限的地区[321]。此外，复发患者的治疗后 IC50（即疗效降低 50%的浓度）也显著高于治疗前的 IC50[322]。 最后，在印度使用米替福新十年后，观察到治疗成功率下降，失败率上升，尼泊尔也报告了治疗失败率上升的情况[323, 324]。

XX. 对于不能耐受脂质体两性霉素 B 或米替福新，或因其他原因不宜使用这些药物的内脏利什曼病患者，可以使用哪些替代药物？

建议

53. 对于在锑耐药利什曼原虫流行率较低（3%~10%）的地区感染内脏利什曼病的免疫功能正常者，推荐使用五价锑疗法（20 mg Sb V /kg/天，静脉注射或肌肉注射 ，持续 28 天） 。
54. 对于存在脂质体两性霉素 B 禁忌症或严重毒性反应的患者，我们不建议改用两性霉素 B 脱氧胆酸盐，但发生脂质体诱导的补体激活相关假性过敏反应的患者除外。在这种情况下，可考虑使用两性霉素 B 脂质复合物 （推荐意见强，推荐意见低） 。

证据概要

本文在临床问题 XIII 中讨论了五价锑剂葡萄糖酸锑钠和葡甲胺锑酸盐在皮肤利什曼病 (VL) 治疗中的应用、用途和毒性，并在表 3 和表 4 中进行了总结。几十年来，葡萄糖酸锑钠（20 mg SbV/kg/天，静脉或肌注，连续 30 天，部分利什曼原虫-恰加斯利什曼原虫感染研究中为 28 天）或葡甲胺锑酸盐（20 mg SbV/kg/天）一直是 VL 的一线治疗药物。然而，由于治疗失败的报道（尤其是在印度东北部、孟加拉国、尼泊尔和不丹）[316, 325]以及对毒性的担忧，脂质体两性霉素 B (L-AmB) 和米替福新已成为 VL 的一线治疗药物，但在某些地区，五价锑仍然是一种可行的选择。东非、巴西和希腊的研究表明，SbV 对利什曼原虫（L. infantum-chagasi） 和杜氏利什曼原虫（L. donovani） 感染的疗效仍超过 90%–95% [288, 326–328]。

戊烷脒异硫氰酸盐曾用于治疗内脏利什曼病：一项研究表明，隔日肌注 4 mg/kg，连续 20 天，其疗效为 77%，而两性霉素 B 脱氧胆酸盐的疗效为 98% [329]。戊烷脒的毒性较大，包括猝死（由于 QT 间期延长效应）、迟发性症状性低血糖、低血压、过敏反应和胰岛素依赖型糖尿病 [330]（ 表 4） 。 ）。

根据真菌感染的治疗经验，我们不建议对脂质体两性霉素 B（L-AmB）存在禁忌症或出现严重毒性的患者改用两性霉素 B 脱氧胆酸盐。两性霉素 B 脱氧胆酸盐几乎总是伴有更高的毒性。其他药物也曾用于治疗内脏利什曼病（VL），有时会与其他药物联合使用。已有病例报告和小规模临床系列研究报道了咪唑类抗真菌药物（氟康唑或伊曲康唑）联合或不联合别嘌醇治疗 VL 患者；但现有数据不足以推荐使用这些药物[331, 332]。注射用巴龙霉素在印度的临床试验中显示出良好的前景，但北美地区尚无法获得。

XXI. 对于内脏利什曼病患者，应使用哪些参数来评估治疗的临床反应？

建议

55. 临床参数与内脏利什曼病治疗的寄生虫学反应密切相关，应以此监测治疗反应 （强、弱） 。
56. 对于临床反应及时的患者，不建议进行寄生虫学确认（例如治疗后重复骨髓穿刺进行显微镜检查和培养）。抗体水平会下降，但需要数月或更长时间 （强效、中效） 。

证据概要

临床参数与内脏利什曼病（VL）治疗的寄生虫学反应密切相关。体温恢复正常；肝脾肿大缩小；白细胞、血红蛋白和血小板计数升高；食欲和体重增加提示临床反应[333, 334]。有效治疗后，发热通常在 1 周内消退[288, 335, 336]。器官肿大消退较慢（约 3-6 个月），但治疗开始后 10 天内可能出现部分缩小，这部分取决于评估采用的是体格检查还是超声检查[288, 337]。白细胞减少症和血小板减少症通常在一个月内恢复正常，但贫血的消退可能较慢（6-12 个月）[287-289, 334, 338]。治疗失败（临床体征/症状复发并伴有寄生虫学确诊）至少可在治疗后 12 个月内发生（这通常是临床试验中最长的随访时间），但大多数治疗失败发生在最初的 6 个月内[287, 289, 337, 339–343]。与死亡相关的危险因素（通常在合并症较多的内脏利什曼病人群中进行研究，这些人群与北美的情况截然不同）包括严重贫血、病程延长、黄疸、营养不良、年龄小于 1 岁、合并感染、黏膜出血、胃肠道症状、中性粒细胞计数<500个/µL和血小板计数<50,000个/µL[317, 344–347]。一项针对儿童内脏利什曼病的预后评分系统显示，其敏感性为88.7%，特异性为78.5%[347]。

对于临床症状及时缓解的患者，通常无需进行寄生虫学复查（例如重复骨髓穿刺），此类复查通常仅用于临床试验中需要明确疗效信息的受试者以及持续存在症状的个体。使用半定量和实时 PCR 检测的分子分析显示，在免疫功能正常的患者接受有效的内脏利什曼病（VL）治疗期间，外周血中的利什曼原虫 DNA 会迅速清除，但这些检测方法尚未标准化（技术、寄生虫靶标和敏感性各不相同），在北美尚未常规用于临床，也未获得 FDA 批准[90, 348–353]。使用 rK39 免疫层析法（Kalazar Detect，InBios）进行的血清学检测结果在成功治疗后可能持续阳性长达 3-1 年，尽管早期研究表明，与试纸条相比，ELISA 检测方法显示治疗后 rK39 水平下降[354–356]。

在印度，高达 10%至 27.5%的杜氏利什曼病（ L. donovani ）患者在治疗期间或治疗后出现黑热病后皮肤利什曼病（PKDL）；在苏丹，这一比例为 1.5%至 60%。PKDL 罕见地与免疫功能正常的婴儿利什曼病（L. infantum）-恰加斯利什曼病（L. chagasi ）患者相关[357-361]。皮肤病变可表现为丘疹、结节，有时可见色素减退斑疹，这些病变可融合形成不规则斑片。PKDL 好发于面部、鼻周和口周；但也可累及躯干、手臂和腿部。活检的丘疹病变皮肤中可见无鞭毛体浸润，PKDL 患者很可能是内脏利什曼病（VL）的传染源，也是 VL 流行地区白蛉传播的来源，从而导致疾病的持续传播。

二十二、对于根据这些参数评估的初始治疗无反应（或复发）的内脏利什曼病患者，应如何治疗？

建议

57. 对于免疫功能正常的 VL 患者，如果对 L-AmB 治疗无反应，则应使用替代药物或更高剂量或更长疗程的 L-AmB 进行治疗 （强效、低效） 。
58. 对于免疫功能正常的内脏利什曼病患者，如果使用米替福新或五价锑化合物进行初始治疗无效，则应使用 L-AmB 或替代药物（如果 L-AmB 不可用）进行治疗 （强效、低效） 。
59. 免疫功能正常的内脏利什曼病患者，如果初始治疗有效但随后复发，应使用替代药物或再次使用初始药物进行治疗，且疗程可能更长。如果初始治疗使用的是脂质体两性霉素 B（L-AmB），则可以考虑使用更高剂量 （强效、低剂量） 。
60. 对于 VL （弱、低） 患者，在治疗失败后，可以考虑联合疗法，但尚未对其进行充分研究。

证据概要

目前尚无足够数据制定针对初始治疗无效患者的循证治疗方案建议。可采用替代药物、增加剂量或延长疗程的同种药物，或联合用药。药物的选择取决于感染的利什曼原虫种类、感染地区的治疗失败率、宿主的免疫状态以及治疗方案可能产生的不良反应。

治疗失败可能发生在没有记录在案的免疫缺陷的人身上，大多数发生在 6-12 个月内，但更可能发生在患有艾滋病或因其他原因导致细胞介导免疫受损的人身上，并且通常代表免疫学失败而不是药物失败（参见 XXIII 和 XXV）。

免疫功能低下宿主的利什曼病

二十三、北美地区艾滋病毒/艾滋病相关内脏利什曼病患者应如何治疗？还应考虑哪些其他管理问题？

建议

61. 在北美，L-AmB 被推荐用于治疗免疫功能低下患者的内脏利什曼病（ 表 3）。 ) （强，低） 。评论：FDA 批准的 L-AmB 对这类人群（包括同时患有 HIV/AIDS 的人群）的剂量方案为 4 mg/kg/天，静脉注射，分别在第 1-5、10、17、24、31 和 38 天（38 天内共 10 次），总剂量为 40 mg/kg。
62. 对于难治性内脏利什曼病（VL ）（病毒载量低、极低） 患者，可考虑联合治疗（例如，脂质体两性霉素 B 联合米替福新）。备注：米替福新单药治疗（以及联合治疗）治疗 HIV/AIDS 相关内脏利什曼病的疗效和最佳疗程尚未确定。
63. 由于有效的免疫重建对于 HIV/VL 合并感染者至关重要，因此一旦患者病情足够稳定能够耐受抗逆转录病毒疗法 (ART)，就应立即开始或优化 ART（例如，在 VL 初始治疗期间或之后不久） （强，低） 。
64. 利什曼病感染在开始抗逆转录病毒治疗后出现临床症状或病情加重，应使用抗利什曼原虫（以及，如有必要，使用皮质类固醇）进行治疗；据报道，开始抗逆转录病毒治疗后偶尔会出现利什曼病相关的免疫重建炎症综合征反应 （强烈，非常低） 。
65. 我们建议对 HIV/AIDS 相关免疫抑制患者（例如 CD4 T 淋巴细胞计数 <200 个细胞/mm ³ ）进行二级预防（慢性维持治疗），以降低治疗后 VL 复发的风险 （强，中等） 。
66. 合并感染内脏利什曼病和艾滋病毒/艾滋病的患者应无限期监测（直至有效免疫重建），以观察治疗后复发的迹象；抗逆转录病毒疗法和二级预防仅能提供部分保护，防止复发。对于有临床和寄生虫学复发证据 （强、低） 的患者，应进行抗利什曼原虫治疗。

证据概要

即使对于免疫功能正常的人来说， 利什曼原虫感染的非完全治愈也被​​认为是常态。残留的寄生虫可能无限期地存在于组织巨噬细胞中，通常受到 T 细胞（主要是 CD4 细胞）依赖性免疫炎症反应的抑制，包括 Th1 型细胞因子介导的巨噬细胞活化[ 362 ]。然而，HIV 感染会增加临床表现型内脏利什曼病（VL）的发生和复发风险；即使是潜伏数年甚至数十年的内脏感染，在免疫抑制的情况下也可能（重新）激活。在 HIV 感染者中，首次诊断的 VL 通常代表潜伏感染的（重新）激活，随后的发作通常是治疗后复发。然而，在利什曼病流行地区，新获得的（重新）感染可能是部分 VL 发作的原因[ 363 ]。在 HIV 感染者中首次诊断出内脏利什曼病时，CD4 T 淋巴细胞计数通常为 3-200 个细胞/ ^mm³ （通常为 3-100 个细胞/ ^mm³ ）[ 34 , 36 , 39 , 42 , 364 ]。其他合并感染/合并症的存在可能会使临床治疗复杂化。

许多针对免疫功能正常人群内脏利什曼病（VL）的治疗原则也适用于合并 HIV/AIDS 的患者。然而，合并感染者的治疗管理更为复杂，循证医学证据不足，且对抗利什曼原虫治疗（以及抗逆转录病毒疗法）的反应欠佳。与未感染 HIV 的患者相比，合并感染者对初始疗程的反应较差，且治疗后复发更为常见。

在北美，无论患者免疫功能正常还是免疫功能低下，脂质体两性霉素 B（L-AmB）通常是治疗内脏利什曼病（VL）的首选药物。然而，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的免疫功能低下患者的 L-AmB 给药方案需要更高的日剂量（4 mg/kg vs 3 mg/kg）、给药次数（10 次 vs 7 次）和总剂量（40 mg/kg vs 21 mg/kg）[ 284 ]。目前尚未确定诱导临床缓解的最佳 L-AmB 给药方案，而且该方案无疑会因宿主和寄生虫因素（例如不同地理区域）而异[365-368 ] 。包括 L-AmB（或较少见的，其他脂质制剂的两性霉素 B）在内的治疗方案——连续几天或间断给药（如 FDA 批准的方案）——以达到约 40 mg/kg 的总累积剂量（范围，20-60 mg/kg），已使用过，但反应率各不相同 [ 42 , 362 , 365 – 372 ]。

1997 年，FDA 批准用于免疫抑制患者的特定脂质体两性霉素 B（L-AmB）治疗方案是基于对抗逆转录病毒疗法（ART）时代之前在欧洲开展的 3 项非随机临床研究的有限汇总数据分析而选择的[ 283 , 287 , 370 ]。这些研究纳入了 21 名免疫抑制患者，其中 17 名感染了 HIV。在符合 FDA 纳入标准的 19 名免疫抑制患者中，前 10 名[ 284 ]接受了每日 100 mg L-AmB 治疗，疗程 21 天（总剂量 2.1 克；29-38.9 mg/kg）。所有 10 名患者均对治疗有临床和寄生虫学反应；然而，8 名患者（80%）在随访期间出现复发。其余 9 名可评估患者[ 370 ]均感染了 HIV，他们接受了 FDA 最终批准的给药方案治疗（总剂量 40 mg/kg，间歇给药而非每日给药）。所有 9 名患者的临床症状均有所改善，其中 8 名患者的寄生虫学检测结果为阴性（光镜检查或骨髓穿刺培养未发现寄生虫），1 名患者在随访期间失访，其余 7 名患者在治疗后 2-7 个月内均出现复发。仅 1 名患者在治疗后 26 个月仍存活。其余 6 名患者从首次诊断为内脏利什曼病到死亡的平均间隔时间为 19 个月（范围：5-40 个月）。

一项针对 HIV 相关内脏利什曼病（VL）治疗数据的系统性综述（该综述采用间接比较方法，并受限于现有数据的局限性和异质性，包括随机临床试验的匮乏）强调，两性霉素 B 制剂（例如，脂质体两性霉素 B，L-AmB）的治疗效果“优于”五价锑（ ^SbV ）治疗[ 373 ]。部分原因是 ^SbV 治疗在合并感染者中存在安全问题（例如，可能危及生命的临床胰腺炎和心脏毒性[ 319 , 371 , 374-377 ]）。鉴于脂质体两性霉素 B 具有更好的安全性，脱氧胆酸两性霉素 B 通常被列为二线治疗药物。如果北美地区的合并感染患者需要接受两性霉素 B 脱氧胆酸盐或 Sb ^V 化合物治疗，通常会采用内脏利什曼病的标准剂量方案；目前尚无关于合并感染者最佳治疗方案的数据。

关于口服药物米替福新治疗 HIV 相关内脏利什曼病（VL）的数据有限[ 319 , 378-380 ]。在埃塞俄比亚一项 HIV 感染率较高的人群中开展的随机临床试验显示，米替福新（每日 100 mg，疗程 28 天）比肠外注射 SSG（每日 20 mg Sb ^V /kg，疗程 30 天）更安全，但疗效较差[ 319 ]。来自埃塞俄比亚的初步非对照数据显示，在该地区，脂质体两性霉素 B（L-AmB）联合米替福新治疗 HIV 感染者的 VL 可能比单药治疗更有效[ 381 ]；此外，印度也发表了关于 L-AmB/米替福新联合治疗 HIV 合并感染者 VL 的回顾性数据[ 382 ]。

在南欧，20 世纪 90 年代末，随着抗逆转录病毒疗法（ART）的引入和广泛应用， 内脏利什曼病（VL，即有症状的内脏感染）的发病率显著下降[ 11 , 41 , 42 , 383-388 ]。此外，ART 还与南欧合并感染者的生存率提高以及诱导治疗与 VL 复发间隔延长相关[ 38 , 42 , 388 ]。然而，ART 本身对治疗结果的益处尚未得到明确证实[ 34 ]。在确定或开发出针对利什曼病患者的优化方案之前，应继续使用标准的 ART 方案。尽管体外数据表明，某些 HIV-1 蛋白酶抑制剂——尤其是在高浓度下——可能对利什曼原虫具有直接抑制作用，但这些数据的潜在临床意义尚不明确[ 389 ]。

尽管抗逆转录病毒疗法（ART）的益处通常大于风险，但仍应监测接受治疗者的不良反应。如果某些抗逆转录病毒药物与锑剂（Sb ^V） 或米替福新联合使用，可能会增加毒性[ 390 ]；例如，同时服用锑剂（SSG）和齐多夫定可能会增强骨髓毒性，而含利托那韦的蛋白酶抑制剂可能会加重接受米替福新治疗患者的胃肠道症状。利什曼病相关的免疫重建炎症综合征（IRIS）似乎相对少见[ 391 , 392 ]。在南欧的一项病例系列研究中，11 名确诊存在亚临床内脏感染的 HIV 合并感染者在开始 ART 后均未发展为活动性内脏利什曼病（VL）[ 386 ]。病例报告描述了 ART 治疗后出现症状性 VL 的情况[ 393-395 ]。其他病例报告描述了主要为皮肤（或粘膜/葡萄膜）表现，通常呈弥漫性模式，类似于 PKDL 或播散性/弥漫性 CL [ 348 , 392 , 396 – 398 ]。

一项系统性综述指出，合并感染者内脏利什曼病（VL）复发的危险因素包括：初次诊断 VL 时 CD4 T 淋巴细胞计数低于 100 个/ ^mm³ 、抗逆转录病毒治疗（ART）后 CD4 细胞计数增幅不佳、缺乏二级预防以及既往复发史[ 87 ]。即使是接受脂质体两性霉素 B（L-AmB）治疗并同时接受 ART 和二级预防的患者，治疗后 1 年内复发也较为常见，因为这些措施只能提供部分保护[ 39 , 87 ]。应无限期监测患者（直至免疫重建），观察是否存在复发的临床证据。如有可能，应进行寄生虫学确诊。非定量 PCR 检测结果呈阳性并不能确诊患者复发，阴性结果也不能排除复发。虽然使用利什曼原虫 qPCR 检测连续血液样本可能有助于识别有临床复发风险的人（即寄生虫血症水平不断升高的人），但这种检测在北美通常不适用于临床。

对于已确诊内脏利什曼病复发的患者，应进行抗利什曼原虫治疗。至少对于两性霉素制剂而言，复发通常代表免疫学失败而非药物失败（耐药性）[ 363 ]。因此，通常可以考虑使用脂质体两性霉素 B（L-AmB）进行再诱导治疗。对于某些患者/特定情况，可考虑的替代方案包括使用其他药物进行单药治疗，或联合治疗（例如，L-AmB 联合米替福新）。即使观察到临床反应，合并感染者仍可能出现间隔逐渐缩短的连续复发，并可能发展为慢性难治性内脏利什曼病[ 399 ]。

应在初始治疗疗程结束后（即对诱导治疗有反应的患者）开始使用有效的抗利什曼原虫药物进行二级预防，并在此后定期给药。最佳药物和方案（例如剂量和给药间隔）尚未确定，也没有不同方案的比较数据[ 87 ]。一项小型随机二级预防临床试验的结果已发表。在接受两性霉素 B 脂质体复合物（3 mg/kg，静脉注射）每 3 周一次的 8 名患者中，1 年复发率为 50%，而未接受二级预防的 9 名患者的 1 年复发率为 78%[ 400 ]。在非随机研究和病例系列中，定期注射两性霉素 B 脂质体（例如，每 3-4 周 3-5 mg/kg）[ 38 , 401 ]、戊烷脒异硫氰酸盐（例如，每 2-4 周 4 mg 盐/kg [每次剂量最高 300 mg]）[402-404 ] 和 SSG（例如，每 3-4 周 20 mg ^SbV /kg）[ 38 , 405 ]均与复发率降低相关。使用米替福新进行二级预防的经验有限[ 379 , 380 , 406 ]。

对于无活动性利什曼原虫感染证据且接受抗逆转录病毒治疗（ART）后 CD4 细胞计数持续≥6 个月达到 3E200–350 个细胞/ ^mm³ 的患者，可考虑停止二级预防[ 11 , 407 ]。然而，已有报道称，在 CD4 细胞计数达到 3E200 个细胞/ ^mm³ 或 HIV RNA 载量检测不到的合并感染者中，内脏利什曼病（VL）复发[ 42 , 87 , 372 , 408 , 409 ]。

二十四、对于北美地区没有内脏利什曼病证据的 HIV/AIDS 相关皮肤或粘膜利什曼病患者，应如何治疗？还应考虑哪些其他管理问题？

建议

67. 对于 HIV/AIDS 相关的 CL/ML，建议进行全身抗利什曼原虫治疗，特别是对于中度至重度免疫抑制的患者（例如，CD4+ T 淋巴细胞计数 <200–350 个细胞/mm ³ ），这些患者可能面临治疗反应不佳、治疗后复发以及皮肤、黏膜或内脏播散的风险增加 （强，非常低） 。
68. 对于免疫功能正常的个体，用于治疗皮肤利什曼病/黏液性淋巴瘤（CL/ML）的系统性治疗方案通常也推荐用于合并感染者的初始治疗，但需考虑药物相互作用和毒性的可能性（表 3 和表 4） （推荐强度高，推荐强度极低） 。评论：对于治疗后多次复发的 CL/ML 合并感染者，二级预防（长期维持治疗）是否有效，目前尚不明确。
69. 应按照 HIV/AIDS 的标准做法启动或优化 ART；目前尚未制定针对 CL/ML 的 ART 循证建议 （强，低） 。

证据概要

在 HIV 合并感染者中，几乎所有感染人类的 ​​利什曼原虫均可引起皮肤、黏膜和内脏播散[ 8 , 11 , 13 ]，而不仅仅是那些通常与弥漫性皮肤利什曼病、播散性皮肤利什曼病、美洲黏膜利什曼病或内脏利什曼病相关的利什曼原虫，尽管其风险、病理生理学和临床表现可能有所不同（例如，与经典新世界黏膜利什曼病[ 410-414 ]不同）。即使在美洲的一些合并感染者中，临床表现明显的黏膜利什曼病也是最早发现的利什曼病类型，有时随后才会出现皮肤病变[ 11 , 12 , 415 ] 。

不出所料，对于合并 HIV/AIDS 的 CL/ML 患者而言，临床管理问题比一般 CL/ML 患者更为复杂。在合并感染者中，临床表现谱系更广，证据基础更薄弱——这受限于缺乏随机对照治疗试验的数据，以及关于在合并 HIV/AIDS 的 CL/ML 患者中使用各种抗利什曼原虫药物的有限个案数据的异质性 [ 9 – 12 , 16 , 214 , 413 , 416 – 420 ] 。

一般来说，合并感染 CL/ML 的患者（与未感染 HIV 的患者相比），尤其是免疫功能严重受损（CD4 T 淋巴细胞计数低于 200 个/ ^mm³ ）的患者，对初始治疗的反应可能较差，难以获得持久的无复发缓解 [ 11 ]，并且更容易出现药物相关毒性。此外，部分原因是由于此类患者的播散风险尚未量化，因此即使对于看似局灶性的 CL 病灶，通常也认为使用全身治疗是谨慎的。目前尚不清楚是否应调整用于 HIV 阴性患者 CL/ML 初始治疗的全身治疗方案以用于合并感染的患者 [ 8 , 11 , 362 ]。

原则上，抗逆转录病毒疗法（ART）的启动或优化应遵循 HIV/AIDS 的标准治疗方案；关于在无内脏利什曼病（VL）的皮肤利什曼病（CL）/黏膜利什曼病（ML）患者中使用 ART 的数据相对有限。临床医生应注意，如果某些抗逆转录病毒药物与五价锑剂（Sb ^V ）或米替福新联合使用，可能会增加毒性[ 390 ]，以及抗逆转录病毒药物与唑类/三唑类药物（包括酮康唑、伊曲康唑和氟康唑）之间可能发生相互作用[ 390 ]。在新旧世界均有报道，部分患者出现或加重 CL 或黏膜/葡萄膜受累，这些病例可能代表免疫重建炎症综合征（IRIS），但这些患者目前或既往均无 VL 证据[ 392 , 421-427 ]。启动 ART 后出现或加重的利什曼病感染应使用抗利什曼原虫药物（必要时可使用皮质类固醇）进行治疗。

XXV. 对于接受实体器官移植的免疫功能低下患者、患有淋巴或血液系统恶性肿瘤的患者，或因其他原因接受免疫抑制治疗的患者，内脏/皮肤利什曼病的首选治疗方法是什么？

建议

70. 对于患有内脏利什曼病（VL）的免疫抑制患者，推荐使用脂质体两性霉素 B（L-AmB）作为首选药物（ 表 3）。 （强效，低效） 。备注：FDA 批准的方案为 4 mg/kg/天，静脉注射，第 1-5、10、17、24、31 和 38 天给药（总剂量 40 mg/kg）。根据免疫抑制程度，可能需要更高的剂量和更长的疗程。
71. 在抗利什曼原虫治疗期间，应尽可能减少内脏利什曼病患者的免疫抑制药物剂量 （强，非常低） 。
72. 对于未出现复发的内脏利什曼病（VL）患者，不建议在初始治疗中使用二级预防（证据弱，低）。评论：免疫抑制的 VL 患者，如果未合并感染 HIV，通常对初始治疗的反应率高于合并感染 HIV 的患者，且复发率更低。
73. 不建议对来自利什曼病流行地区的器官捐献者进行常规血清学筛查。如果已知有可用的捐献者血清呈阳性，建议在移植后对受者进行临床和实验室监测，而不是拒绝移植该器官 （强推荐，低推荐） 。
74. 我们建议临床医生不要常规进行诊断性检测来评估无症状内脏感染的证据，包括曾在利什曼病流行地区居住或旅行过的人员（ 图 3）。 对于正在考虑器官移植或开始使用生物免疫调节剂治疗的患者，应密切监测已知或发现无症状感染的免疫抑制患者以及有内脏利什曼病史的患者。不建议对无症状感染者进行内脏利什曼病的先发制人治疗或一级预防 （弱推荐，极低） 。
75. 免疫抑制的内脏利什曼病患者（未合并感染 HIV）应至少接受 1 年的监测（理想情况下应终身监测或直至免疫功能有效重建），以评估治疗后复发情况。临床随访期间，应评估症状，如有症状，则应进行寄生虫学检查以确诊复发 （强阳性，极低阳性） 。
76. 确诊的内脏利什曼病（VL）治疗失败通常可通过使用相同或更高总剂量的脂质体两性霉素 B（L-AmB）进行再治疗来控制 （强效、极低剂量） 。备注：五价锑剂可用于部分 VL 患者，但需密切随访。
77. 我们建议，对于使用肿瘤坏死因子α (TNF-α) 拮抗剂治疗相关的皮肤利什曼病/黏液利什曼病，应采用全身治疗和针对相关环境/物种（例如，感染发生的地理区域）的标准药物方案进行管理 （弱，极低） 。评论：在抗利什曼病治疗期间停用 TNF-α拮抗剂可能是合适的：应根据具体情况评估此举的风险、获益和可行性。

证据概要

随着全球免疫抑制人群数量的增加以及往返利什曼病流行地区的旅行日益频繁，非流行国家的输入性病例可能会增加[128, 428–432]。在免疫抑制的情况下，内脏利什曼病可能是由于潜伏感染的复发，也可能是由于患者居住或前往利什曼病流行地区而发生的新发感染。因此，建议采取防护措施，避免被白蛉叮咬，特别是对于前往利什曼病流行地区的免疫功能低下旅行者[433, 434]。

在 2009 年至 2012 年西班牙马德里爆发的利什曼原虫（L. infantum） 疫情中，许多检测到的内脏利什曼病（VL）病例发生在因 HIV 感染以外的原因导致免疫功能低下的患者中[435]。这种情况下的大多数病例为 VL，但也观察到皮肤利什曼病（CL）和黏液利什曼病（ML）[213]。在器官移植受者中，VL 最常见于肾移植受者（最常见的实体器官移植类型），但也见于其他类型实体器官移植受者，包括心脏、肝脏和肺脏[86, 213, 436–439]，以及造血干细胞/骨髓移植受者[213]。在 VL 器官移植病例中，中位发病时间为移植后第一年，且在移植前 6 个月内使用大剂量皮质类固醇是发生 VL 的危险因素[440]。内脏利什曼病 (VL) 和皮肤利什曼病 (CL) 病例与多种免疫抑制剂的使用有关，例如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、皮质类固醇、环孢素和环磷酰胺 [213, 441–443]。有报道称，使用 TNF-α 拮抗剂治疗数月后出现利什曼病，提示接受英夫利昔单抗或阿达木单抗治疗的患者风险高于接受依那西普治疗的患者 [444]。已有报道称，在使用多种化疗药物或单克隆抗体的情况下，多例与癌症（主要是血液系统恶性肿瘤）相关的 VL 病例发生 [213]。原发性免疫缺陷患者中罕见利什曼病病例报道 [213]。

2009 年至 2012 年西班牙马德里地区爆发利什曼病疫情，共发现 446 例利什曼病病例（286 例皮肤利什曼病和 160 例内脏利什曼病），其中 421 例（94%）确诊。68 例病例（18 例皮肤利什曼病和 50 例内脏利什曼病）发生于至少具有一项已确定的“内在危险因素”的人群中[435]；这 68 例病例中仅有 18 例（26%）感染了 HIV，其中 18 例皮肤利什曼病患者中有 2 例（11%）感染了 HIV，50 例内脏利什曼病患者中有 16 例（32%）感染了 HIV。在马德里住院的确诊内脏利什曼病患者中，1%合并实体瘤，2.5%合并血液系统恶性肿瘤[445]。在西班牙巴塞罗那一家三级医院进行的一项回顾性研究中，1992 年至 2012 年间，54 名皮肤利什曼病（CL）患者中，16 人被归类为免疫功能低下：7 人感染 HIV，4 人患有自身免疫性疾病，3 人患有淋巴增生性疾病，9 人接受了免疫抑制治疗，2 人接受了生物免疫调节治疗[446]。在主要由病例报告构成的证据基础上，最常见的利什曼病-恶性肿瘤关联是内脏利什曼病（VL）与急性淋巴细胞白血病（ALL）之间的关联；其他据报道与 VL 相关的恶性肿瘤包括急性髓系白血病（AML）、慢性淋巴细胞白血病（CL）、原发性皮肤 T 细胞淋巴瘤（Sézary 综合征）、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤以及多发性骨髓瘤[213, 442, 447, 448]。

内脏利什曼病（VL）通常在化疗开始数月至数年后确诊，且往​​往需要多个疗程的长期治疗/复杂的临床病程，这意味着免疫抑制时间更长。与 VL 相关的药物包括皮质类固醇、利妥昔单抗和氟达拉滨；硼替佐米在一些病例报告中被提及，贝伐珠单抗在一份报告中被提及。在白血病患者中，潜在的混杂因素包括：由于骨髓活检标本获取频率增加（在发热和血细胞减少的情况下），VL 的检出率升高；频繁输血（在利什曼病流行地区，这可能是利什曼原虫感染的另一个危险因素）；以及中性粒细胞减少症患者早期经验性使用两性霉素 B 治疗发热（根据剂量方案，两性霉素 B 可能部分治疗 VL）。通常情况下，在抗利什曼病治疗（通常使用脂质体两性霉素 B）期间，化疗会暂停或短暂中断，但由于恶性肿瘤危及生命，化疗随后会恢复；在某些情况下，这会导致治疗失败。关于后续利什曼病二级预防方案的选择应个体化，部分取决于潜在免疫抑制的程度和预期持续时间。

在未感染 HIV 的免疫抑制患者中，内脏利什曼病（VL）的临床表现通常与免疫功能正常患者的症状相似（参见利什曼病背景信息）[86, 441]。然而，与 HIV/AIDS 相关的 VL（参见第二十三章）一样，在免疫抑制严重的患者中也曾报道过非典型寄生虫播散（见下文）和严重的临床表现。重度免疫抑制的 VL 患者也可能出现或发展为提示弥漫性/播散性皮肤利什曼病（CL）或黏膜受累的皮肤表现，而这些表现可能是由通常不引起皮肤或黏膜播散的利什曼原虫引起的[410]。VL 可模拟系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎或血液系统恶性肿瘤，这可能导致误诊。

对于因 HIV/AIDS 以外的原因导致免疫功能低下的患者，内脏利什曼病（VL）的治疗证据主要来自病例报告和小样本病例系列。与 HIV 感染患者相比，此类患者对初始治疗的反应率通常更高，复发率更低，但通常低于免疫功能正常的患者。我们建议，VL 的治疗方案应与 HIV/AIDS 相关 VL 患者的诱导治疗方案（即脂质体两性霉素 B，L-AmB）类似（参见第二十三章），并且应根据患者的免疫抑制水平和预期持续时间，个体化制定免疫抑制治疗方案（如适用）。尽管缺乏系统性的比较研究，但由于其安全性良好且疗效普遍较好，仍推荐使用 L-AmB[42, 362, 449, 450]。如果免疫功能低下且感染了婴儿利什曼原虫-恰加斯利什曼原虫的患者使用 L-AmB 治疗无效，则可考虑使用五价锑剂[451]。

与 HIV/AIDS 相关的皮肤利什曼病 (CL) 类似，在因其他原因导致细胞介导免疫反应严重受损的患者中，CL 的治疗效果可能欠佳；我们建议对 CL 患者采用全身治疗而非局部治疗 [362]。在免疫功能低下患者中治疗 CL 时，病原菌种类鉴定至关重要，因为治疗方案或预后可能有所不同（参见 VI）[452]。如果免疫抑制是由药物引起的（例如，与使用皮质类固醇、TNF-α 拮抗剂或甲氨蝶呤治疗相关），我们建议在可行的情况下降低药物剂量，或在必要时停用 TNF-α 拮抗剂 [452]。针对免疫功能低下患者 ML 的治疗，现有证据有限 [411]。总的来说，我们建议 CL 和 ML 的治疗方案应参照 HIV 合并感染患者的治疗建议。

通常不建议对移植供体进行利什曼原虫感染筛查。然而，对于有利什曼原虫潜在接触史的移植受者，可考虑在移植前进行血清学筛查。器官移植可能导致内脏利什曼病（VL）的医源性传播[86, 453]。已知存在无症状感染或有 VL 病史的免疫抑制患者需要密切临床监测[433]。目前不建议进行一级预防。当北美地区可以使用血液 qPCR 检测时，该检测可能有助于早期发现病毒再激活（参见 VII）[454]。一项巴西研究显示，在移植时利什曼原虫 PCR 检测呈阳性的肝移植受者，以及接受 PCR 阳性器官移植的受者，在中位随访期 2 年内均未发生 VL；且未给予预防性治疗[453, 455]。

对于非 HIV 相关免疫抑制患者，二级预防仅在极少数情况下进行，因为许多患者即使不接受维持治疗，也能取得良好的治疗效果，即便他们继续服用免疫抑制药物。然而，在近期一项针对实体器官移植受者（n = 36 例）的病例对照研究中，26%的患者出现治疗失败，且通常发生在移植后第一年，这引发了是否应考虑二级预防的问题[440]。

特殊人群与利什曼病

二十六、对于孕妇、哺乳期妇女、幼儿、老年人或患有肾功能障碍、肝功能障碍或心脏功能障碍等合并症的患者，应如何调整利什曼病的治疗方案？

建议

78. 一般来说，即使在这些特殊人群中，临床表现明显的内脏利什曼病（VL）和黏液利什曼病（ML）病例也应进行治疗，因为治疗的益处通常大于风险。然而，在选择抗利什曼原虫疗法、剂量方案和监测方法时，应考虑患者的具体情况，包括是否存在合并症（ 表 4）。 ) （强，低） 。
79. 对于有特殊特征或合并症的人群，是否以及如何治疗 CL 病例的决定应考虑各种方法的潜在风险和益处，例如最初观察而不进行抗利什曼原虫治疗、推迟治疗（例如，直到怀孕/分娩后）以及使用局部（而非全身）治疗作为唯一方法或作为暂时措施，如果其他方面合适且可行 （强，非常低） 。

证据概要

适用于所有利什曼病患者的基本原则——包括确保诊断正确以及随后制定个体化治疗方案（例如，是否治疗、何时治疗以及如何治疗）——对于具有特殊特征或合并症的患者尤为重要[42, 456]。然而，关于特殊患者群体的已发表信息比关于利什曼病总体情况的信息更为有限，这加剧了个体化患者护理的挑战，例如评估各种治疗和监测方法的潜在风险和获益的概率和程度。不仅利什曼病本身具有异质性，而且每个特殊人群（例如，儿童、老年人、合并症患者）也具有异质性，这进一步增加了复杂性；通常需要专家咨询和临床判断。以下讨论将重点关注一些主题、原则和注意事项。 见表 4 此外，还提供了有关抗利什曼原虫药物的更多相关细节和观点。针对合并感染 HIV 的患者以及因其他原因导致免疫功能低下的人群，将在临床问题 XXIII–XXV 中讨论相关注意事项。

孕妇

妊娠期内脏利什曼病 ：在本节讨论的特殊人群中，妊娠期出现临床表现的内脏利什曼病患者风险最高——病例报告/系列研究表明，妊娠期内脏利什曼病与孕产妇死亡、流产/自然流产、早产、小于胎龄儿以及先天性传播相关[42, 457–460]。在此背景下，妊娠期抗利什曼原虫治疗的益处通常大于对胎儿的潜在风险——尤其是在使用脂质体两性霉素 B（L-AmB，妊娠 B 类药物）治疗的情况下。尽管关于 L-AmB 治疗妊娠期内脏利什曼病的数据相对有限[291, 458, 459, 461–465]，但通常报道的母婴结局良好；两性霉素 B 类药物也已被安全用于治疗妊娠期全身性真菌感染。然而，与以往一样，应密切监测接受治疗者的不良事件（ 表 4）。 ）。

病例报告和非对照数据的回顾性分析表明，SbV 治疗，尤其是在妊娠早期（或中期），可能会增加流产/自然流产和早产的风险[42, 459, 460]。其他需要注意的事项包括在实验室动物中观察到的胚胎毒性[457, 466]以及在小鼠模型中观察到的遗传毒性（尽管在体外未观察到）[467]。

米替福辛在妊娠期间禁用。虽然缺乏人体风险数据，但在动物实验中，即使剂量低于推荐用于人类的剂量，也观察到了胚胎毒性（大鼠和兔）和致畸性（大鼠）[468, 469]。根据美国食品药品监督管理局（FDA）批准的产品标签[469]，有生育能力的女性在开始治疗前应进行妊娠试验，结果应为阴性，并在治疗期间及治疗结束后 5 个月内采取有效的避孕措施。尽管治疗后避孕的最佳持续时间尚不明确[158, 470]，但米替福辛的末端消除半衰期较长，在 28 天疗程结束后 5-6 个月采集的人体血浆样本中仍可检测到，但其浓度较低，临床意义尚不明确[158]。男女都应被告知，虽然尚未充分评估对人类生育能力的潜在不良影响，但在动物研究中已注意到生殖影响（雌雄大鼠生育能力受损，雄性大鼠睾丸萎缩）[469, 471, 472]。

妊娠期皮肤利什曼病（CL） ：关于是否以及如何治疗 CL 的一般原则同样适用于妊娠期。并非所有患有 CL（而非内脏利什曼病，VL）的人都需要接受治疗或药物治疗（或一开始就需要药物治疗）（例如，伤口护理联合物理疗法，如热疗或冷疗[191, 473]，可能对某些患者有效或可作为暂时性措施）。并非所有可能从药物治疗中获益的人都需要接受全身治疗或需要立即接受治疗（例如，对某些患者，治疗可以推迟到妊娠后期或分娩后）。尽管妊娠与某些患者出现异常大或过度增生的 CL 病变有关[474-476]，但即使是那些出现外生性病变的患者，也不一定需要在妊娠期间接受治疗[474]。

此外，还需注意以下几点。免疫、激素或其他妊娠相关变化对维氏线虫黏膜播散风险或黏膜利什曼病（ML）发生或进展风险的影响尚不明确；未治疗的皮肤利什曼病（CL）与不良胎儿结局之间可能存在关联[474]；尚未评估母体局部药物治疗（例如，病灶内注射 SbV 或局部应用巴龙霉素）对胎儿的潜在毒性；米替福新在妊娠期间禁用（如上所述）；口服唑类化合物不应被视为孕妇的安全替代方案。

哺乳期妇女

总体而言，不能排除药物对哺乳婴儿的潜在风险（ 表 4）。 两性霉素 B 可能与母乳喂养相容[477]：母乳中药物浓度（如果有的话）可能很低，且已知其口服生物利用度较低。锑剂 V 治疗可能与母乳喂养相容；根据病例报告的数据，母乳喂养的婴儿不太可能接触到可检测或具有毒性的锑水平[478]。应建议哺乳期妇女在接受米替福新治疗期间或治疗结束后 5 个月内不要进行母乳喂养[469]：米替福新被认为会进入母乳[468, 471]；根据现有数据，不能排除母乳喂养的婴儿可能出现毒性反应的可能性。

孩子们

皮肤利什曼病 (CL) 的相关并发症，以及目前缺乏针对需要治疗的 CL 病例的最佳治疗方案，对儿童而言尤其棘手。面部病变/瘢痕尤其可能造成长期的社会和心理影响；然而，并非所有能够或可以受益于治疗的 CL 患者都适合局部治疗（见第十四章）；即使是局部治疗（而不仅仅是肠外给药）也可能难以实施 [192, 479, 480]。例如，一些儿童在病灶内注射亚硝酸锑钠 (SbV) 前可能需要镇静 [479]；需要连续多日重复治疗会加剧这些问题 [481]。总的来说，健康的幼儿通常对全身性抗利什曼原虫疗法的耐受性与成人相当，甚至更好——如下文关于亚硝酸锑钠和米替福新所述，这可能部分反映了某些儿童的药物暴露量较低。儿科 VL（和全身性真菌感染）病例已使用两性霉素 B 化合物（包括 L-AmB）进行治疗，没有报告出现异常副作用 [291, 482, 483] 或需要儿科特定剂量方案。

全身性五价锑 (SbV) 和米替福新治疗的剂量问题

下面提供了一些关于具有临床意义的特定剂量问题的观点——例如，一些儿童在按照传统的基于体重的方案接受肠外 SbV 或口服米替福新治疗时，可能会出现药物暴露不足或治疗效果欠佳的情况。

锑钒 (SbV)：在一些研究/环境中，与接受相同体重调整剂量方案治疗的较大儿童或成人相比，幼儿（定义不一）对肠外锑钒治疗的初始反应率较低或反应持续时间较短[484-487]。在一项针对哥伦比亚 CL 患者的药代动力学(PK)研究中，接受葡甲胺锑酸盐（每日肌注 20 mg SbV/kg）治疗的 3-6 岁儿童的血浆锑暴露量显著低于 20-36 岁成人（42%），而幼儿的体重调整后肾锑清除率则显著高于成人（75%）[487]。为了使幼儿的血浆锑暴露量达到与接受每日 20 mg SbV/kg 体重治疗的成人相当的水平，幼儿可能需要更高的体重（或其他）调整剂量。然而，这项药代动力学研究并非旨在评估暴露-反应关系，也并非旨在评估血浆药物浓度与细胞内靶点药物浓度之间的关系；此外，也并非旨在评估在哥伦比亚或其他地区治疗儿童利什曼病时，替代给药方案/算法的临床需求（或其获益/风险）[487]。更广泛地说，对于成人而言，尚未确定用于确定 SbV 剂量的最佳体型/生理功能指标。对于一些老年人、肥胖者或患有相关合并症（例如肾功能不全）的患者，调整 SbV 给药方案（例如，降低每日剂量，单位为 mg/kg）或选择其他抗利什曼原虫药物可能是明智之举；详见下文。

米替福新 ：截至 2014 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的米替福新适应症仅限于感染特定利什曼原虫的非妊娠、非哺乳期患者，且患者年龄≥12 岁，体重≥30 公斤[469]；FDA 批准的胶囊规格为 50 毫克，但也有 10 毫克的胶囊。常规目标剂量约为每日每公斤体重 2.5 毫克米替福新，一些数据显示，剂量低于 3-2 毫克/公斤时，有效率较低[488]；由于高剂量耐受性差，过去曾设定每日剂量上限为 150 毫克；建议分次服用（每次 50 毫克）以尽量减少胃肠道症状。在此背景下，FDA 批准的体重为 30-44 公斤人群的给药方案为：每日两次，每次一粒 50 毫克胶囊（每日总剂量 100 毫克），连续服用 28 天；而体重≥45 公斤（≥99 磅）的人群，每日最大剂量为 150 毫克（分 3 次服用）[469]。按照传统的基于体重的给药方案，体重在 60 公斤（132 磅）左右的人群——与迄今为止临床试验中的大多数受试者不同，大多数北美成年人的体重都在 60 公斤左右——每日应服用 2.5 毫克/公斤（例如，体重在 75 公斤左右的人群每日应服用 2 毫克/公斤）。

在美国，对 12 岁以下或体重低于 30 公斤的患者使用米替福新属于超适应症用药。然而，在南美洲开展的米替福新治疗皮肤利什曼病（CL）的临床试验[485, 489, 490]以及在南亚开展的米替福新治疗内脏利什曼病（VL）的临床试验[310, 312, 323, 471, 491–495]中，纳入了 2 岁及以上的儿童。尤其值得注意的是，在南亚开展的 VL 临床试验及其相关的药代动力学分析中，与成人相比，2 至 11 或 14 岁的儿童治愈率较低（初始反应率较低或复发率较高），且血浆药物暴露量也较低；纳入药代动力学分析的 VL 成人患者（与 CL 患者相比）的最大体重为 58 公斤[494]。为了解决儿童和成人药物暴露量明显不同的问题，并旨在提高儿童内脏利什曼病（VL）的治疗反应率，研究人员提出了一种基于去脂体重的非线性异速生长剂量算法[494]；在该算法中，每日最大剂量保持不变，仍为 150 毫克。目前，该异速生长方案的临床评估正在进行中[495]，其对体重相对较高的成人的适用性仍有待确定。

老年人和患有相关合并症的人群

与其他特殊人群一样，即使是老年人和合并其他疾病的患者，也应治疗内脏利什曼病（VL）病例；而并非所有皮肤利什曼病（CL）病例都需要治疗或全身治疗（例如，病灶内注射[而非肠外给药]的锑剂治疗可能是某些患者的选择[496]）。患者和药物的特异性特征（例如，各种药物相关毒性的发生可能性和严重程度； 表 4） 在评估各种治疗和监测方案的潜在风险和获益时，应考虑合并症。某些合并症（例如，心脏或肾脏功能障碍）或高龄（作为替代指标）可能会增加某些药物相关毒性的风险[42, 191, 456, 497–499]。因此，对于存在相关合并症或实验室检查异常的患者，某些抗利什曼原虫药物不应使用，或仅在采取额外预防措施（例如，专家咨询、调整剂量和更频繁地监测毒性）的情况下使用。

此处列举了一些与 SbV 疗法相关的问题和原则示例[497]，仅供参考。建议进行基线实验室检查，并定期（至少每周一次）监测心电图、血清生化指标和全血细胞计数（ 表 4）。 由于毒性的实验室表现通常是逐渐出现的，因此此类检测/监测有助于最大限度地降低危及生命或不可逆不良事件的风险[497, 500–502]。由于锑经肾脏排泄，基线肾功能不全（部分取决于其严重程度和病因）可能需要调整给药方案（降低每日剂量或延长给药间隔）或选择替代疗法。对于一些存在基线肝脏、胰腺或心脏疾病的患者，调整给药方案、增加监测频率（例如，每周两次甚至更频繁）或选择替代药物也可能是谨慎的做法——例如，对于患有心律失常相关疾病的患者，包括基线校正 QT 间期（QTc）延长或正在服用可能延长 QTc 的药物（除锑剂外）的患者。如果出现凹陷性 ST 段或 QTc 间期延长，尤其是 QTc 间期绝对值达到 3E0.50 秒时，应暂停 SbV 治疗[497, 503]（ 表 4 ）。 ）。

本文内容及观点仅代表作者个人立场，并不一定反映美国国防部、美国卫生与公众服务部或疾病控制与预防中心的观点或政策。

笔记

献词

专家组谨以此指南献给艾伦·马吉尔，他是一位杰出的、鼓舞人心的同事和才华横溢的医生，也是这些指南的发起人。

致谢

专家组衷心感谢 Anthony Bryceson、Pierre Buffet、James Maguire、Henry Murray、Abhay Satoskar 以及 Edward Ryan（主席）和美国热带医学与卫生学会标准与治疗指南委员会成员对早期版本提出的宝贵意见。专家组还要感谢美国传染病学会 (IDSA) 标准与实践指南委员会联络员 Dean Winslow 和 Genet Demisashi 在此过程中给予的指导和帮助。

财政支持

这些指导方针得到了美国传染病学会和美国热带医学与卫生学会的支持。

潜在的利益冲突

以下列表反映了已向 IDSA 报告的内容。为确保完全透明，IDSA 要求全面披露所有关系，无论其是否与指南主题相关。此类关系是否构成潜在利益冲突（COI）的评估，将通过审查流程进行，该流程包括 SPGC 主席、SPGC 与制定小组的联络人、董事会与 SPGC 的联络人以及必要时董事会利益冲突工作组的评估。对已披露关系是否存在潜在利益冲突的评估，将基于财务关系的相对重要性（即金额）和关系的相关性（即独立观察者在多大程度上可能合理地将该关联解读为与所考虑的主题或建议相关）。读者在审阅披露列表时应注意这一点。对于提交工作之外的活动，NA 已从 Up to Date 获得报酬。对于提交工作之外的活动，ME 已从以色列国家卫生政策研究所（轮状病毒）获得研究资助。除本研究之外，RP 曾收取默克公司（Merck & Co., Inc.）的个人酬金，并拥有 1983 年颁发的专利“吩噻嗪类化合物的杀原生动物活性”（美国专利号 4407800）。所有其他作者均声明无潜在利益冲突。所有作者均已提交 ICMJE 利益冲突披露表。编辑认为与稿件内容相关的利益冲突均已披露。

参考

完整的参考文献列表请访问牛津大学出版社网站。 。

其他资源

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