Contents
摘要
背景
方法
结果
结论
黄热病是一种急性病毒性出血热，由受感染的伊蚊或嗜血蚊传播，每年造成约29,000至60,000人死亡。 1-3 由于缺乏有效的治疗方法和蚊虫控制措施，世界卫生组织建议对居住在黄热病流行或暴发地区的居民以及前往这些地区的旅行者接种疫苗，以保护高危人群并防止病毒的国际传播。 4 尽管疫苗安全有效，但过去几年中非和巴西仍爆发了黄热病疫情。 1,2 2015年12月至2016年11月期间，安哥拉和刚果民主共和国爆发的黄热病疫情是该地区20多年来规模最大、传播最广的疫情。 5 为此，各国启动了大规模黄热病疫苗接种运动，耗尽了全球紧急储备疫苗，导致不得不使用分剂量接种以防止疾病进一步传播。 6 已获许可疫苗的短缺凸显了下一代黄热病疫苗的必要性，这些疫苗在保持安全性和有效性的同时，还能提高生产效率，以维持库存供应。
新一代黄热病疫苗 vYF（赛诺菲公司）的研发旨在满足疫情爆发时对安全有效且可快速扩大生产规模的疫苗的需求。该减毒活疫苗源自 YF-VAX（赛诺菲公司）的 YF-17D 204 亚株；基于该亚株的疫苗已被证明能够通过激活先天免疫、体液免疫和细胞免疫来诱导广泛的免疫反应。 7 vYF 疫苗采用 Vero 细胞高产生产，并符合国际良好生产规范 (GMP) 标准， 8,9 以确保疫苗的可持续供应。
vYF 亚株与其亲本毒株相比有五个核苷酸差异；然而，只有两个核苷酸差异导致氨基酸改变。 10 在小型动物模型中，vYF 表现出与 YF-VAX 中使用的 17D 毒株相似的免疫原性和内脏嗜性，但神经毒力较低。 10 此外，vYF 在黄热病毒致死剂量攻击后可预防高病毒血症。 10 在食蟹猴中的研究表明，vYF 对黄热病毒感染的保护作用与目前市售的 YF-17D 疫苗相似。 11 近期一项 I 期临床试验表明，vYF 的安全性和免疫原性与 YF-VAX 相似。 12 这项后续的 II 期试验评估了 vYF 在 18 至 60 岁、无黄热病感染或疫苗接种史的成年人中的安全性和免疫原性，并以 YF-VAX 作为对照。目前参与者已进入第三年的随访期，并将持续随访至接种疫苗后 5 年。本文报告了接种疫苗后 1 年内安全性和主要免疫原性终点的中期分析结果。
方法
试验设计与监督
随机化和盲法
疫苗
程序
免疫原性评估
安全评估
试验目标
统计分析
我们计划招募 570 名受试者参与试验（vYF 组 380 名，YF-VAX 组 190 名）。考虑到 20% 的潜在脱落率，该样本量将提供 456 名可评估的受试者用于免疫原性评估，其中 vYF 组 304 名，YF-VAX 组 152 名。在单侧 α 水平为 2.5%、非劣效性界值为 5 个百分点的假设下，基于第 29 天 98% 的血清转化率，该样本量将提供超过 90% 的统计功效（Farrington 和 Manning 公式），以证明 vYF 不劣于 YF-VAX。
如果组间血清转化率差异的双侧 95% 置信区间的下限大于 -5 个百分点，则可证明非劣效性。组间差异的置信区间采用威尔逊评分法计算，未进行连续性校正，如 Newcombe 所述，该方法也用于血清转化率的计算。
免疫原性评估（包括非劣效性评估）在符合方案分析人群中进行，该人群包括既往无黄热病感染或疫苗接种史、接种了分配的黄热病疫苗并在规定时间内提供血样的受试者。所有分析人群的详细信息见补充附录 。
结果
试验参与者
免疫原性
在没有黄热病感染或接种史的参与者中，到第 29 天（接种疫苗后 28 天），vYF 组的 329 名参与者中有 328 名（99.7%）发生血清转化，YF-VAX 组的 156 名参与者中有 155 名（99.4%）发生血清转化（差异为 0.3 个百分点；95% 置信区间 [CI] 为 -1.2 至 3.2，符合非劣效性标准）（ 表 1 ）。
到第 29 天，vYF 组中共有 99.5%（95% CI，98.1% 至 99.9%）的参与者中和抗体滴度被认为可能具有血清保护作用（≥1:10），无论其基线黄热病血清状态如何。vYF 组中，在第 6 个月时，抗体滴度持续达到至少 1:10 的参与者比例为 98.8%（95% CI，97.0% 至 99.7%），在第 1 年时为 97.5%（95% CI，95.1% 至 98.9%）。同样，YF-VAX 组中，到第 29 天时，99.5%（95% CI，97.0% 至 100%）的参与者中和抗体滴度至少为 1:10，无论其基线黄热病血清状态如何。在第 6 个月和第 1 年，分别有 99.4%（95% CI，96.8 至 100）和 97.5%（95% CI，93.8 至 99.3）的参与者的滴度至少为 1:10。
在两个疫苗组中，大多数（99.4%）既往无黄热病感染或接种史的参与者在第 29 天时抗体滴度至少达到 1:10，且大多数（≥97%）在第 6 个月和第 1 年时仍保持该滴度（ 图 2 ）。所有既往有黄热病感染或接种史的参与者在第 29 天时抗体滴度均至少达到 1:10。根据基线黄热病血清状态的抗体滴度结果汇总于表 S5。在第 11 天接受评估的既往无黄热病感染或接种史的参与者亚组中，vYF 组 56 名参与者中有 21 名（38%；95% CI，25%至 52%）和 YF-VAX 组 31 名参与者中有 19 名（61%；95% CI，42%至 78%）的中和抗体滴度达到了可能的保护阈值（ 图 2 ）。无论接种何种疫苗，所有有黄热病感染史或接种史的参与者，在第 29 天、第 6 个月和第 1 年，其中和抗体滴度均达到了可能的保护阈值。在有黄热病感染史或接种史的 3 名参与者亚组中，vYF 组的 2 名参与者（67%；95% CI，9% 至 99%）在第 11 天的中和抗体滴度达到了可能的保护阈值；由于评估的亚组中没有有黄热病感染史或接种史的参与者，因此无法计算 YF-VAX 组的相应数据。
安全
vYF 组中有 1 名受试者（0.3%）报告了即刻出现的非预期不良事件——呕吐，研究者评估该不良事件与试验疫苗无关。最常见的预期全身反应是头痛（vYF 组 367 名受试者中有 134 名[36.5%]，YF-VAX 组 185 名受试者中有 70 名[37.8%]），最常见的预期注射部位反应是疼痛（vYF 组 366 名受试者中有 105 名[28.7%]，YF-VAX 组 185 名受试者中有 58 名[31.4%]）（表 S7）；大多数反应程度较轻，并在接种疫苗后 1 至 3 天内自行消退。共有 22 名受试者报告了至少 1 次 3 级预期反应（vYF 组 13 名，YF-VAX 组 9 名）。
565 名受试者中共有 138 名（24.4%）在接种疫苗后 28 天内报告了至少一次非预期不良事件，两组疫苗组的发生率相近（vYF 组 379 名受试者中有 99 名[26.1%]，YF-VAX 组 186 名受试者中有 39 名[21.0%]）（表 S8）。另有 43 名受试者（7.6%）报告了至少一次非预期不良反应（vYF 组 32 名，YF-VAX 组 11 名）；所有这些反应均在 1 至 7 天内消退。
YF-VAX 组中有两名受试者（1.1%）在接种疫苗后 28 天内报告了至少一例严重不良事件（1 例为失血性贫血，1 例为阑尾炎）；研究中心的研究者评估这两例事件均与试验疫苗无关。两个疫苗组在接种疫苗后 28 天内均未报告死亡病例。截至第 29 天，共有 24 名受试者（4.2%）报告了至少一例需要就医的不良事件（vYF 组 14 名，YF-VAX 组 10 名）（表 S9）；除 vYF 组 1 名受试者报告的感染或寄生虫感染以及脓疱外，研究中心的研究者评估所有这些事件均与试验疫苗无关。
在为期 6 个月的随访期内，两种疫苗的安全性特征保持相似，未发生任何严重不良事件或经研究中心研究者评估为与疫苗相关的特殊关注不良事件。接种疫苗 28 天后，vYF 组有 6 名受试者（1.6%），YF-VAX 组有 2 名受试者（1.1%）报告了至少 1 例严重不良事件；所有这些事件均经研究中心研究者评估为与试验疫苗无关。在 vYF 组中，1 名受试者报告腹痛，1 名受试者报告蜂窝织炎，1 名受试者报告自杀意念，1 名受试者报告肺栓塞；2 名受试者因服用过量娱乐性药物而死亡。在 YF-VAX 组中，1 名受试者报告了 2 例严重不良事件（房颤和骨盆骨折）。6 个月随访期后，未报告严重不良事件或死亡病例。
在接受生物安全性评估的 90 名受试者中，两个疫苗组绝大多数受试者的生化和血液学指标均在正常范围内。观察到的实验室异常和毒性等级汇总于表 S10 和 S11；未发现随时间推移或疫苗组间存在明显趋势。
讨论
过去几年黄热病疫情的爆发以及由此导致的疫苗短缺凸显了研发更新型黄热病疫苗并改进供应和生产工艺的必要性。正在研发中的 vYF 疫苗是一种新一代减毒活疫苗，采用无血清 Vero 细胞培养，其研发的部分目的在于确保更可持续的全球供应。这项 II 期临床试验表明，在美国 18 至 60 岁的健康成年人中，vYF 疫苗在接种后 28 天（第 29 天）的血清转化率方面，其免疫反应不劣于已获许可的 YF-VAX 疫苗。
在两个疫苗组中，绝大多数既往无黄热病感染或接种史的受试者（99.4%）和所有既往有黄热病感染或接种史的受试者（100%）均在接种后 28 天内获得血清保护，其中 vYF 疫苗的免疫原性与 YF-VAX 疫苗相似。无论基线黄热病血清状态如何，接种后 28 天，中和抗体几何平均滴度（GMT）均高于被认为可能具有保护作用的阈值；然而，既往有黄热病感染或接种史的受试者的 GMT 往往较低。在整个随访期间，尽管黄热病中和抗体滴度随时间推移而下降，但在接种后 1 年，GMT 值仍高于被认为可能具有保护作用的阈值（即 1:10），并且两个疫苗组中至少 97%的受试者仍高于该阈值。受试者将继续接受 5 年的随访，以评估长期免疫持久性。
此外，在接种疫苗后10天（第11天），研究人员对部分受试者进行了早期免疫反应检测。结果显示，两个疫苗组中，第11天时中和抗体滴度至少达到1:10的受试者比例均低于预期；其他黄热病疫苗也观察到了类似的早期免疫反应趋势。 15,16 然而，本试验的样本量不足以证明疫苗在早期免疫反应方面不劣于其他疫苗；因此，应谨慎解读这些结果。需要对其他研究产生的数据进行进一步分析。
本试验主要纳入既往无黄热病或其他正黄病毒感染或接种史的受试者，以最大程度地降低交叉反应的可能性，因为交叉反应可能会干扰免疫原性数据。然而，由于接种黄热病疫苗前未检测正黄病毒血清状态，因此部分有黄热病感染或接种史的受试者也被纳入试验，从而可以与无黄热病感染或接种史的受试者进行比较。无论基线血清状态如何，两组疫苗的抗体滴度（≥1:10）和几何平均滴度（GMT）均相似。然而，接种疫苗 28 天后，有黄热病感染或接种史的受试者血清转化率低于无黄热病感染或接种史的受试者；这一结果并不意外，因为在接种疫苗前中和抗体滴度较高的情况下，抗体滴度很难至少提高 4 倍。 17 既往对黄热病的免疫力影响了第 29 天的抗体峰值反应，但并未干扰长期（第 6 个月和第 1 年）的抗体滴度。免疫力的持久性仍有待评估，目前的试验正在进行中，将在疫苗接种后长达 5 年的时间内每年评估其免疫原性。
总体而言，vYF 的安全性与 YF-VAX 相似。这些结果与先前比较 vYF 与其他已获许可的黄热病疫苗（YF-VAX 和 Stamaril）的研究结果一致。 12,18 由于样本量较小，这项 II 期试验不足以检测其他黄热病疫苗中报告的罕见不良事件，例如黄热病疫苗相关神经系统疾病 (YEL-AND)、黄热病疫苗相关内脏系统疾病 (YEL-AVD) 和过敏反应。 19,20 事实上，YEL-AND（每 10 万剂 0.8 例）、YEL-AVD（每 10 万剂 0.3 例）和过敏反应（每 10 万剂 1.8 例）的总体报告率表明，这些事件过于罕见，无法在临床试验中进行评估。 19 长期、大规模的上市后监测将有助于评估这些风险在总体人群中的表现。 19,21–25
值得注意的是，由于参与者年龄限制在 18 至 60 岁之间，且试验在黄热病非流行国家进行，因此试验人群具有代表性，能够反映前往黄热病流行地区的易感人群（表 S12）。然而，该试验的另一个局限性在于未纳入儿童和其他弱势群体（例如，孕妇或哺乳期妇女以及老年人或免疫功能低下者）。一项涉及婴幼儿的 3 期临床试验正在进行中，但上市后监测或真实世界数据可以提供通常被排除在临床试验之外的其他弱势群体的相关数据。 21-24 然而，尽管存在这些局限性，本试验中开发和使用的中和抗体检测方法在检测 1:10 滴度的中和抗体方面显示出可接受的精密度和准确度，根据以往的中和方法，该滴度与预防黄热病感染相关。
在 18 至 60 岁、无黄热病感染或接种史的健康成年人中，接种 vYF 疫苗后 28 天的血清转化率与接种 YF-VAX 疫苗相当。接种 vYF 疫苗后，中和抗体滴度至少维持 1 年。vYF 疫苗和 YF-VAX 疫苗均未发现安全性问题。目前正在进行免疫持久性的评估。
笔记
补充材料
Hits: 0