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New, and Some Not-so-New, Vaccines for Adolescents and Diseases They Prevent
作者：Daniel B. Fishbein 医学博士等
美国疾控中心免疫与呼吸疾病中心、艾滋 / 病毒性肝炎 / 性病与结核病预防中心
发表于《儿科学》2008 年 1 月第 121 卷增刊 1
摘要
当前美国青少年可接种新型疫苗，用于预防侵袭性脑膜炎球菌感染、百日咳及宫颈癌。这些感染除均可能引发重症外，差异显著：发病率从极低到极高不等，感染早期表现从无症状到危及生命各异。其中两款疫苗与现有疫苗相近，一款为全新疫苗。结合此前推荐青少年接种的 4 种疫苗（破伤风 – 白喉加强针、乙肝、麻疹 – 腮腺炎 – 风疹、水痘），3 款新型疫苗（脑膜炎球菌、人乳头瘤病毒、破伤风 – 白喉 – 百日咳联合加强针，替代原破伤风 – 白喉加强针） 使青少年常规推荐疫苗总数增至 6 种。本文阐述这 3 款新型疫苗及其预防疾病的核心特征，简要介绍其他青少年补种疫苗及在研新型疫苗。
前言
2005 年之前，完成全部儿童疫苗接种的健康青少年，常规仅需接种破伤风 – 白喉类毒素（Td）加强针。麻疹 – 腮腺炎 – 风疹（MMR）、乙肝、水痘 3 种疫苗，仅作为未在儿童期接种（水痘疫苗还适用于未患过水痘者）的青少年补种疫苗。美国儿科学会（AAP）1989 年首次推荐青少年接种第二剂 MMR；乙肝、水痘疫苗分别于 1995 年、1996 年纳入该年龄段推荐。1996 年，免疫实践咨询委员会（ACIP）、美国儿科学会、美国家庭医师学会、美国医学会统一建议：11~12 岁常规体检时，完成推荐疫苗接种及其他预防服务。
目前有 3 款主要面向青少年的新型疫苗上市：
- 预防脑膜炎奈瑟菌感染的疫苗，2005 年在美国获批，同年 5 月 ACIP 正式推荐使用；
- 两款预防百日咳、破伤风、白喉的青少年疫苗，2005 年 5~6 月获批，2006 年初发布使用建议；
- 预防人乳头瘤病毒（HPV，宫颈癌病因）的疫苗，2006 年 5 月获批，2007 年 3 月发布使用建议。
这些疫苗预防的疾病均可能致命，但临床病程截然不同：脑膜炎奈瑟菌感染常呈暴发性、危及生命；百日咳在青少年与成人中极少重症；HPV 感染则无致死性急性表现。百日咳在青少年中并发症少，但发病率高，且青少年可将其传播给婴儿，婴儿患病后有死亡风险。HPV 感染可导致青少年及成人生殖器疣、宫颈涂片异常，持续感染多年后可能引发宫颈癌。这些疾病的历史与当前发病率差异同样显著（见表 1）。
本文重点介绍上述新型疫苗、其预防疾病，以及疫苗间的异同；同时简要对比青少年补种的 MMR、乙肝、水痘疫苗，并介绍在研未来疫苗。美国近期获批及后期在研疫苗汇总，可查阅指定网址。
疾病与对应疫苗
一、侵袭性脑膜炎球菌感染
病原、发病机制与临床表现
脑膜炎奈瑟菌为革兰氏阴性双球菌，依据荚膜多糖抗原分为 13 个血清群，全球范围内A、B、C、Y、W-135 群占绝大多数，美国少见 A 群。感染危险因素包括家庭密切接触、人群拥挤、合并上呼吸道感染、主动 / 被动吸烟。5%~10% 的人群鼻咽部携带该菌，仅少数菌株致病，携带者中不足 1% 发病。传播途径为密切口对口接触、唾液交换；多数感染者源自无症状携带者，而非确诊患者。
该菌侵入血液可引发严重、快速进展、甚至致命的疾病：约 3/4 患者血液中可分离出病菌，5%~20% 发展为脑膜炎球菌败血症；约半数出现脑膜感染；5%~15% 表现为肺炎。疾病起病急、进展快，病死率 10%~14%，11%~19% 存活者遗留耳聋、神经损伤、肢体缺失等严重后遗症。
流行病学
美国每年发生 1400~2800 例侵袭性脑膜炎球菌病，近 5 年 B、C、Y 群各占约 1/3。疾病呈季节性，12 月至 1 月达高峰；97% 为散发病例，仅 3% 与暴发相关。1990~2002 年，美国发病率为 0.5~1.1 例 / 10 万人；1 岁以下婴儿发病率最高（9.2 例 / 10 万人），11~19 岁青少年（1.2 例 / 10 万人）高于普通人群。住宿舍的大学新生风险更高，即便病例罕见，每例均会触发高成本公共卫生应对。
疫苗
美国现有两款疫苗可预防 A、C、Y、W-135 群，均无法覆盖 B 群（无获批疫苗），两者对比见表 2。
- 旧款：脑膜炎球菌多糖疫苗（MPSV4，商品名 Menomune），1981 年获批；
- 新款：脑膜炎球菌多糖 – 蛋白结合疫苗（MCV4，商品名 Menactra），2005 年获批，原理与 b 型流感嗜血杆菌结合疫苗、肺炎球菌结合疫苗一致，将多糖与白喉蛋白结合，增强免疫原性、延长保护期，还可减少鼻咽部携带。
2005 年 1 月，ACIP 推荐11~12 岁常规接种 MCV4，未接种者高中入学时（15 岁）或大学住宿舍新生补种；同时推荐高风险人群（军人、疫区旅行者、实验室人员、无脾 / 补体缺陷者）接种。后续推荐扩展至11~18 岁所有未接种青少年。
疫苗推荐发布后 18 个月面临供应短缺，2005、2006 年夏季 CDC 建议暂缓 11~12 岁接种，优先保障高中入学新生与大学宿舍新生；2006 年 11 月供应恢复后恢复常规推荐。2005 年 10 月有报告提示 MCV4 与吉兰 – 巴雷综合征（GBS）可能相关，数据显示接种后风险小幅升高，但因被动监测系统局限，结论需谨慎。CDC 仍推荐目标人群常规接种，有 GBS 病史者除非极高风险，否则不接种。
二、百日咳
病原、发病机制与临床表现
百日咳鲍特菌为苛养革兰氏阴性球杆菌，无动物或环境宿主，无临床意义的携带状态，但传染性极强，卡他期与痉咳早期易感家庭接触者感染率达 80%~90%。6 个月以下婴儿发病率最高，最易出现住院、并发症与死亡；青少年与成人极少因百日咳住院或死亡。
临床表现受年龄、免疫力、早期抗菌药物使用影响。潜伏期 7~10 天，典型病程分三期：卡他期（类似感冒，流涕、轻咳）、痉咳期（阵发性痉挛性咳嗽、咳后呕吐、鸡鸣样回声）、恢复期。青少年百日咳常见严重表现：肺炎（2%）、肋骨骨折（1%）、意识丧失（1%），长期咳嗽为典型症状，鸡鸣样回声少见。多项研究显示，青少年患者咳嗽常持续 1~2 个月以上，导致大量缺课、家长误工。因青少年百日咳缺乏特异性临床与流行病学特征，诊断依赖培养、血清学检测，聚合酶链反应（PCR）联合培养可提升诊断效率，助力疫情控制。
流行病学
美国儿童期百日咳疫苗自 1940~50 年代起显著降低儿童病例与死亡数，1976 年降至历史最低（1010 例，0.5 例 / 10 万人）。此后病例数回升，2004~2005 年达 8.9 例 / 10 万人；2004 年美国报告 25827 例，34% 为 11~18 岁青少年。病例回升原因包括免疫保护衰减（儿童接种后 5~10 年易感性上升）、诊断与监测水平提升，实际发病数远高于报告数。马萨诸塞州因监测完善，青少年发病率显著高于全国其他地区。
疫苗
2005 年，美国获批两款青少年用破伤风 – 减量白喉 – 无细胞百日咳联合疫苗（TdaP），分别为 Boostrix（10~18 岁）、Adacel（11~64 岁），对比见表 3。两款疫苗含与儿童 DTaP 相近成分，部分抗原减量，破伤风、白喉类毒素含量与成人 Td 一致。
ACIP 推荐：TdaP 单剂替代原 Td 加强针，优先 11~12 岁接种；11~18 岁未接种 Td/TdaP 者均应补种。已接种 Td 者，建议间隔 5 年以上再接种 TdaP，降低不良反应风险；疫情高发时可缩短间隔（最短 2 年安全）。11~18 岁青少年可同时接种 TdaP 与 MCV4。
三、人乳头瘤病毒（HPV）感染
流行病学
HPV 是美国及全球最常见的性传播感染，首次性行为后数年内易感染。15~24 岁人群年均发病率 12000 例 / 10 万人，20 岁出头青年患病率达 25000 例 / 10 万人。美国 15~44 岁人群年均新增感染 620 万例，74%（460 万例）发生于 15~24 岁；预计 80% 女性 50 岁前会感染 HPV。
感染危险因素包括过早性行为、多性伴。HPV 初始感染至宫颈癌发病可长达数十年，宫颈癌曾是美国女性最常见癌症死因之一，目前在欠发达国家仍居女性癌症第二位。全球每年约 27.4 万人死于宫颈癌；美国因宫颈癌筛查普及，病死率显著下降，但不同种族、族裔发病率差异明显。
疫苗
美国已上市四价 HPV 疫苗，二价疫苗处于临床后期，对比见表 4。两款疫苗均采用非感染性 HPV 样颗粒（L1 主要衣壳蛋白）制备：
- 四价疫苗：覆盖 6、11、16、18 型，16、18 型导致 70% 宫颈癌，6、11 型导致 90% 生殖器疣；
- 二价疫苗：仅覆盖 16、18 型。
临床试验显示，无对应型别 HPV 感染的青少年女性与年轻女性接种后，对疫苗型别相关癌前病变保护效力 100%；四价疫苗可高效预防生殖器疣。两款疫苗均无法治疗已存在的 HPV 感染及相关病变。
ACIP 推荐：11~12 岁常规接种四价 HPV 疫苗，可早至 9 岁；13~26 岁未接种或未完成全程者补种。
四、乙肝
病原、发病机制、临床表现与流行病学
乙肝病毒为嗜肝 DNA 病毒，青少年急性感染可致短期失能，慢性感染是绝大多数发病、死亡与经济负担的根源，也是主要传染源。慢性感染者每年约 5000 人死于肝硬化与肝细胞癌。
美国儿童乙肝疫苗普及前，30%~40% 慢性感染源于围产期或幼儿期传播；2004 年，19~35 月龄儿童疫苗接种率超 92%，青少年接种率亦大幅提升。1990~2004 年，美国急性乙肝发病率下降 75%，青少年病例显著减少，降幅最大的群体即为儿童与青少年。但 1990 年代出生青少年的接种率，因各州儿童疫苗实施政策、中小学入学要求、医保考核要求不同而差异较大。
疫苗
1981 年获批血源疫苗，1982 年上市；当前重组乙肝疫苗安全有效，95% 以上婴幼儿、儿童、青少年可产生保护性免疫，保护期长，突破性感染极罕见且多为一过性、无症状。1982 年 ACIP 首次推荐高风险成人（医护、男男性行为者、静脉药瘾者）接种；1988 年推荐孕妇常规筛查乙肝表面抗原（HBsAg），阳性母亲新生儿及时免疫；1991 年实施全民婴儿接种策略，2005 年更新；1995 年推荐 11~12 岁青少年接种，1999 年扩展至所有青少年。接种率提升主要依赖中小学入学强制要求。
五、水痘
病原、发病机制与临床表现
水痘 – 带状疱疹病毒属疱疹病毒，原发感染为水痘，可潜伏体内、复发为带状疱疹。通过呼吸道与结膜传播，在入侵部位与淋巴结复制，经两次病毒血症后出现皮肤症状。水痘常被视为轻症，但可引发严重并发症、后遗症甚至死亡。
流行病学
疫苗普及前，美国几乎所有人成年前均会感染水痘，1~4 岁儿童发病率最高。1990~1994 年，年均约 400 万例、1.1 万例住院、100 例死亡。1996 年推荐 12~18 月龄儿童接种后，接种率从 2007 年 26% 升至 2004 年 87%。虽全国水痘监测不完善，但局部监测与死亡数据显示，各年龄组发病率、住院率、死亡率显著下降，病例减少 71%~84%，死亡率下降 66%。接种者病例有所增加，考虑与免疫保护衰减相关。
疫苗
1995 年获批，1996 年推荐儿童与 11~12 岁青少年接种；13 岁以上仅高风险人群补种，大龄青少年仍有暴发。ACIP 现已推荐儿童两剂接种，既往单剂接种的儿童、青少年、成人补种第二剂。
六、麻疹 – 腮腺炎 – 风疹（MMR）
美国自 1970 年代末致力于消除麻疹，1989 年儿童与青少年麻疹复燃后，1989 年推荐第二剂麻疹疫苗，配合入学强制要求，实现本土麻疹传播阻断，同时消除风疹与先天性风疹综合征。当前仍需严格执行两剂接种程序，防范境外输入病例引发传播。近期美国及其他发达国家出现腮腺炎暴发，凸显高接种率的重要性。
未来疫苗
已知 80 余种人类致病病原体中，现有 30 余款疫苗覆盖 26 种（以病毒、细菌为主）。多款有望用于青少年的重要疫苗仍在研发，部分需同时激活细胞免疫与体液免疫，研发难度较高，包括：单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、衣原体、B 族链球菌、结核、HIV 疫苗。
单纯疱疹病毒 2 型可致终身感染与严重身心损害，相关疫苗可降低感染率、疾病严重程度、新生儿疱疹及 HIV 传播风险。巨细胞病毒是美国最常见宫内感染，疫苗可降低先天感染所致发病与死亡。预计 2015 年前后，HIV 与结核疫苗可能上市，部分主要面向青少年。多数在研疫苗或需至 2020 年代中期才能临床应用。
结论
疫苗与接种计划是 20 世纪最伟大的公共卫生成就之一，历经数十年努力得以实现。新型疫苗的问世，让更多青少年疾病可防，相关疾病负担沉重。
疫苗推广面临诸多挑战：疫苗成本高昂、青少年接种触达困难。需向青少年、家长与公共卫生决策者阐明疫苗在临床预防服务中的独特价值 —— 其有效性毋庸置疑。同时，免疫推广者也需认可，其他临床与社区预防服务对降低青少年疾病与伤害负担同样重要。即便对于强推荐的预防服务，落地实施的挑战也不可低估。开展成熟疫苗接种计划的成本效益分析，并与其他预防服务对比，是指导公共卫生政策的关键。
. 2008 Jan:121 Suppl 1:S5-14.
doi: 10.1542/peds.2007-1115B.
New, and some not-so-new, vaccines for adolescents and diseases they prevent
Affiliations
- PMID: 18174321
- DOI: 10.1542/peds.2007-1115B
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