评估流感疫苗和新冠疫苗的有效性：“检测阴性”设计

Estimating Effectiveness of Influenza and COVID-19 Vaccines: The “Test-Negative” Design

近期新闻报道显示，美国卫生与公众服务部（HHS）最初决定推迟发表，随后又决定不发表一项由美国疾病控制与预防中心（CDC）牵头开展的、旨在评估新冠疫苗在过去冬季有效性的研究。该研究此前已通过 CDC 科学和编辑团队的内部审查，而且据一份据称泄露的手稿显示，其研究方法被世界各地的研究人员广泛用于呼吸道病毒疫苗有效性的研究。就在几周前，CDC 刚刚发表了一项采用相同方法论的流感疫苗有效性研究，CDC 在过去几年开展的新冠疫苗有效性研究中也使用了该方法。美国国立卫生研究院院长兼 CDC 代理主任杰伊·巴塔查里亚（Jay Bhattacharya）在一篇评论文章中写道，不发表该研究的决定是出于对其研究方法的担忧，CDC 表示，通过在发表前对该研究进行额外审查，“履行其职责，确保其分享的每一条信息都经过严格验证、准确无误，并值得公众信赖”。为了给公众讨论这项尚未发表的研究提供背景，本政策简报概述了所讨论的方法论——检测阴性病例对照设计——并讨论了其在评估流感和 COVID-19 等呼吸道疾病疫苗有效性方面的一些优势和局限性。

疫苗的有效性是什么？科学家如何评估疫苗的有效性？

美国疾病控制与预防中心（CDC）将疫苗有效性（VE） 定义为“疫苗在真实世界条件下保护人们免受疾病症状、住院和死亡等健康后果影响的程度”。这与“ 疫苗功效 ”不同，后者指的是疫苗在理想的、受控的条件下（例如临床试验）的有效性。从根本上讲，疫苗有效性研究会比较不同人群的健康结果（例如疾病或住院）和疫苗接种情况，从而估算疫苗对这些健康后果的保护水平。研究人员通常以百分比的形式计算不同人群之间的差异幅度——即保护水平（例如，如果接种疫苗组的疾病发生率比未接种疫苗组低 50%，则该疫苗对该疾病的有效性为 50%）。开展此类研究有多种流行病学方法，包括“ 观察性 ”方法，例如队列研究，这类研究长期追踪已接种疫苗和未接种疫苗的人群，并测量各组人群中各种健康结果的发生频率；以及病例对照研究，这类研究识别具有特定健康结果的人群（病例组）和不具有该结果的人群（对照组），并确定各组的疫苗接种频率。一种常用于研究呼吸系统疾病疫苗有效性的观察性方法是病例对照研究，称为“检测阴性”设计。 对于已获 FDA 批准的现有疫苗，采用随机对照试验（参与者随机分为接种疫苗组和未接种疫苗组，并将疫苗与安慰剂进行比较）等“实验性”设计通常被认为是不道德的 ，这意味着在评估已广泛使用且证明安全有效的疫苗的疫苗效力时，观察性方法（例如检测阴性设计）是更可取的。

什么是检测阴性研究设计？

近年来，“检测阴性”设计已成为在“真实世界”情境下研究和监测新冠病毒和流感疫苗有效性的最常用方法。检测阴性设计是病例对照研究的一种变体，研究人员首先定义感兴趣的临床结局（例如流感样疾病或呼吸道疾病症状），然后识别出现这些症状并前来就诊的人员，并对他们进行目标病原体（例如流感病毒或新冠病毒）的检测。病原体检测呈阳性者为病例组，检测呈阴性者为对照组，研究人员随后可以比较两组中接种疫苗的人数。有了这些信息，研究人员就可以确定疫苗有效性，其计算公式为 1 减去比值比（病例组接种疫苗的几率与对照组接种疫苗的几率之比）。例如，在一个假设的 200 名参与者的研究中，100 人检测呈阳性（病例组），100 人检测呈阴性（对照组）。检查疫苗接种情况时，按表 1 所示分组进行分布。

在这种情况下，病例组的疫苗接种几率为 30/70 = 0.43，对照组的疫苗接种几率为 60/40 = 1.5。比值比为 0.43/1.5 = 0.29。因此，在本假设研究中，疫苗有效率 (VE) 为 (1 – 0.29) x 100% = 71%，表明与未接种疫苗者相比，接种疫苗者预防疾病结局的有效率约为 71%。

研究人员通常还会使用统计技术来控制各组在其他特征方面的差异，例如年龄、合并症和既往感染史。美国疾病控制与预防中心（CDC）尚未发表的关于新冠病毒疫苗有效性的研究以及近期发表的关于流感疫苗有效性的研究均采用了检测阴性法。这种方法也常用于英国 、 澳大利亚 、 加拿大和欧洲各地呼吸系统疾病研究网络中流感和新冠病毒疫苗有效性的评估。

这种方法的优点和缺点是什么？

检测阴性法依赖于就诊人群和医疗机构来识别病例和对照，由于多种原因，它已成为主流的研究设计。与其他方法相比，检测阴性法通常更容易实施，因为病例和对照均在同一地点出现相似症状，而其他方法可能需要从社区中寻找与病例相匹配的对照。该方法通常效率很高，因为它利用了医疗机构现有的监测和诊断检测基础设施。检测阴性法还降低了病例对照研究中常见的偏倚，即病例和对照在就医行为方面可能存在的差异。也就是说，接种疫苗的人群可能与未接种疫苗的人群在某些方面存在系统性差异，从而影响就医行为，这在使用社区对照时可能导致疫苗有效性估计出现偏差。

然而，采用检测阴性设计也存在方法学问题和潜在偏倚。必须谨慎定义并正确识别患有目标疾病或出现目标健康结果的人群，以确保研究结果在时间推移以及可能跨多个地点保持一致。根据预先设定的标准系统地识别研究参与者至关重要。所用检测的质量和一致性非常重要，因为某些类型的检测（例如快速诊断检测）的敏感性/特异性低于其他检测（例如 RT-PCR 或病毒培养）；低质量的检测可能导致病例与对照组的错误分类 。此外，在实施广泛或强制性检测的情况下（例如，疫情期间普遍存在的对所有入院患者进行 COVID-19 检测的情况），即使无症状感染者与其他有症状或病情更严重的病例存在显著差异，他们也可能被归类为病例。此外，如何处理既往感染和既往疫苗接种情况也存在潜在问题，因为如果各组在这些方面存在系统性差异，则可能给研究引入偏倚。尤其对于 COVID-19 研究而言，未经感染史调整的疫苗有效率 (VE) 估计值可能偏低。此外，阴性检测设计中还存在其他潜在偏差。表 2 总结了阴性检测设计在 COVID-19 和流感研究中的主要优势和劣势。

与所有流行病学研究一样，研究设计不佳、实施不一致以及未能考虑重要的偏倚和混杂因素都可能导致误导性结果。然而，如果设计良好、实施一致且注重细节，阴性检测研究设计可以得出准确的疫苗有效性估计值。事实上，研究表明，有效的阴性检测设计在直接比较时，其结果与随机对照试验（流行病学研究设计的“黄金标准”）高度一致 。据报道， 泄露的备受争议的新冠疫苗研究手稿显示，其方法与之前发表的流感疫苗和新冠疫苗有效性研究一致，这表明目前的争议可能是由于目前对新冠疫苗有效性研究的审查力度加大所致。

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