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Varicella zoster virus and the central nervous system
NAT REV MICROBIOL.2026V24N6:425-439(P41735628)
摘要
水痘 – 带状疱疹病毒（VZV）初次感染可引发水痘，此后病毒可长期潜伏于神经神经节内。病毒再激活会导致带状疱疹。除已知的周围神经系统损伤外，越来越多研究表明，水痘 – 带状疱疹病毒可对中枢神经系统（CNS） 造成严重损害。多项流行病学研究证实，VZV 再激活与脑卒中发病相关，其与痴呆的潜在关联也日益受到关注。近 5～6 年观察性研究发现，带状疱疹疫苗接种可降低心血管事件（含脑卒中）及痴呆发病风险，但相关研究受方法学缺陷制约，结果解读存在局限。本文从多学科视角综述 VZV 与中枢神经系统的关联，重点围绕病毒生物学特性、免疫机制展开；系统评述现有研究的优势与不足，指出当前仍需解决的关键科学问题，以明确 VZV 与中枢神经系统疾病间的因果关系及临床应用价值；最后整合现有研究结论，探讨二者关联对公共卫生及健康老龄化的潜在意义。
关键词：水痘 – 带状疱疹病毒；中枢神经系统；潜伏感染；再激活；脑卒中；痴呆；带状疱疹疫苗
1 引言
水痘 – 带状疱疹病毒（VZV，又称人类 3 型疱疹病毒）是一种普遍易感的人类疱疹病毒。原发感染主要在儿童期引发水痘，病毒潜伏后多在 60 岁以上人群再激活，诱发带状疱疹。水痘通常表现为轻症发热性疾病，以分批出现的斑丘疹、水疱及结痂皮疹为特征，部分个体可继发细菌感染、肺炎等严重并发症。
水痘痊愈后，VZV 可潜伏于周围神经系统（PNS） 感觉神经节内。当潜伏病毒成功再激活，并经轴索顺行运输至皮肤时，即引发节段性分布的疼痛性带状疱疹皮疹。目前已研发水痘减毒活疫苗与带状疱疹减毒活疫苗，其中重组带状疱疹疫苗（RZV） 以 VZV 包膜糖蛋白 E 为抗原并辅以佐剂，保护效力更高。
既往早已证实，水痘原发感染后 6 个月内，VZV 可诱发急性脑炎、急性小脑炎甚至脑卒中。近十年大量研究发现，带状疱疹与后续脑卒中风险升高存在关联。同时有学者提出，包括 VZV 在内的疱疹病毒可能参与痴呆的发生发展。观察性研究显示，接种带状疱疹减毒活疫苗或重组疫苗的成年人，脑卒中与痴呆风险均有所降低，提示成人接种带状疱疹疫苗或具有广泛健康获益。但此类疫苗观察性研究存在健康接种者偏倚等方法学难题，解读相关结论需审慎。
本综述聚焦 50 岁以上成人 VZV 感染与中枢神经系统的关联，从中枢神经视角阐述 VZV 生物学特征与致病规律，解析病毒侵入并损伤中枢神经系统的机制；批判性评估 VZV 与脑卒中、痴呆等中枢疾病关联的流行病学证据；总结天然免疫与适应性免疫在 VZV 相关中枢病变中的作用，阐述人类遗传性免疫缺陷对 VZV 中枢感染的易感机制；最后探讨带状疱疹疫苗对 VZV 特异性免疫格局的重塑作用。
2 VZV 生物学与发病机制
VZV 属于 α 疱疹病毒亚科水痘疱疹病毒属，病毒颗粒为二十面体衣壳，包裹线性双链 DNA 基因组，外部覆盖皮层蛋白层及宿主来源脂质包膜，包膜镶嵌多种病毒糖蛋白。VZV 基因组约 125 kb，编码至少 71 个开放阅读框，同时表达多种非编码 RNA 与环状 RNA，暂未发现微小 RNA。与所有疱疹病毒一致，VZV 生命周期分为裂解性感染与潜伏感染两种状态：上皮细胞裂解感染阶段病毒基因有序表达，产生子代病毒颗粒；潜伏感染阶段病毒不产生新病毒粒子，基因组持续存在且保留再激活能力。
VZV 为严格人类致病菌，仅可在人源化重症联合免疫缺陷（SCID）小鼠中开展部分生物学研究，无法在普通小动物体内建立稳定致病与潜伏再激活模型。因此目前对 VZV 致病机制、中枢神经并发症分子机制的认知，主要依赖临床观察、患者样本研究及体外神经元模型实验。
2.1 VZV 原发感染
VZV 可通过呼吸道飞沫或直接接触传播，病毒在呼吸道及咽部淋巴组织复制后感染淋巴细胞，受感染 T 细胞将病毒转运至皮肤，引发全身性皮疹。原发感染期间，病毒可侵入神经节，感染后约 13 天建立终身潜伏感染。病毒经血行播散可定植神经节，但主流观点认为：VZV 主要通过皮肤黏膜神经末梢感染，经轴索逆行运输至感觉神经节完成潜伏定植。带状疱疹好发于既往水痘皮损及疫苗接种部位，干细胞衍生神经元模型研究也进一步佐证该感染途径。
2.2 VZV 潜伏与再激活
VZV 主要潜伏于背根神经节、三叉神经节的感觉神经元，此类神经元虽解剖归属周围神经系统，但功能上是中枢与外周神经的功能交界区。三叉神经节神经元为假单极神经元，单一轴索分外周支与中枢支，分别投射至外周组织、脊髓及脑部。约 2%～5% 的三叉神经节神经元携带潜伏 VZV，每个细胞核内约含 5～7 个环状游离型病毒基因组，与宿主染色质结合并受组蛋白修饰抑制转录。潜伏状态以VZV 潜伏相关转录本（VLT） 选择性表达为特征，同时少量表达 VLT 与 ORF63 的两种剪接变异体。原位杂交显示，携带 VLT、VLT63 转录本的神经元比例低于携带 VZV DNA 的神经元，提示并非所有潜伏病毒基因组均具备转录活性。
除背根神经节与三叉神经节外，膝状神经节（拉姆齐亨特综合征）、舌咽神经及迷走神经感觉节是已被证实可发生 VZV 潜伏与再激活的位点。螺旋神经节、前庭神经节等颅感觉神经节，以及颅神经、胸段和肠自主神经节中可检出 VZV DNA，但确切潜伏与再激活能力尚未证实。目前无明确证据表明 VZV 可在中枢神经系统内建立潜伏感染。
干细胞衍生神经元模型为解析 VZV 潜伏再激活的宿主通路与病毒基因（尤其 VLT63）作用提供了重要工具。神经节内 VZV 再激活可起始于单个或多个神经元：单个带状疱疹水疱多由单一病毒颗粒引发，但同一患者不同水疱、脑炎患者脑脊液中可检出不同 VZV 基因型，提示再激活可起源于多个神经元。活动性带状疱疹患者的背根神经节病理显示，病毒在轴索顺行转运至皮节引发临床皮疹前，已在神经节内完成复制与扩散。
小型研究证实存在亚临床 VZV 再激活，但发生率及相关影响因素尚不明确。临床常通过血清 VZV-IgM/IgG 升高、IgG 滴度波动，以及无症状人群唾液和外周血检出病毒 DNA，判定亚临床再激活；该现象在老年、免疫低下、应激及妊娠期人群中更常见。但抗体波动源于内源性再激活还是外源性暴露仍无定论；轻症带状疱疹易漏诊或误诊，亚临床再激活对 VZV 相关中枢疾病的贡献仍有待明确。
3 VZV 中枢神经系统临床表现
VZV 无论是原发感染还是潜伏再激活，均可引发具有临床意义的中枢神经系统病变。VZV 再激活以周围神经系统并发症为主，但病毒可经背根神经节轴索中枢支扩散至脊髓、脑脊液及中枢神经组织，诱发中枢损伤。
3.1 急性中枢并发症
VZV 急性中枢病变包括脑炎、脑膜炎、小脑炎、脊髓炎，可继发于水痘原发感染或带状疱疹，多在皮肤皮疹出现数周内发病。目前对其病毒学机制认知有限，推测病毒经轴索向心扩散至脊髓与脑干，通过直接细胞损伤或免疫介导神经病理损伤致病。患者脑脊液常可检出 VZV DNA 及鞘内特异性抗体，证实病毒在中枢存在抗原表达。目前尚未发现具有特异嗜神经性的 VZV 毒株；脊髓炎、血管病变及脑炎患者中枢组织中，仅检出有限的病毒复制病理证据。病理证据匮乏源于脑组织活检及尸检样本稀缺、采样时间滞后：血管病变多滞后带状疱疹数周至数月，而 VZV 脑炎患者脑组织多经长期住院及抗病毒治疗后才得以采样。VZV 受累中枢组织以显著炎症反应为特征，病毒诱导自身抗体也可能参与多种并发症的发生。
3.2 VZV 中枢血管病变
VZV 相关中枢血管病变包括短暂性脑缺血发作、脑卒中，可作为急性并发症起病，也可在水痘或带状疱疹发病数月至数年后隐匿出现。研究推测 VZV 持续定植于脑血管并诱发局部炎症，但尚无确凿证据支持。VZV 感染脑血管的潜在途径包括：经血行直接播散，或更可能经三叉神经节支配脑血管的神经元间接轴索扩散。三叉神经节除支配皮肤、眼、口鼻黏膜外，还可支配硬脑膜及大脑大动脉，且支配脑血管与面部皮肤的神经元在三叉神经眼支内共定位。VZV 再激活可在神经节内扩散至血管支配神经元，进而侵入脑动脉。此外，带状疱疹诱发全身炎症、内皮功能紊乱、血液高凝状态，或病毒感染细胞释放胞外囊泡入脑循环，也可能参与血管病变进程。
3.3 慢性中枢并发症
VZV 与痴呆等慢性中枢疾病的关联备受关注。已知仅 45% 的痴呆病例可明确归因于可控危险因素，人口老龄化加剧痴呆疾病负担，探寻新型可预防危险因素已成为研究热点。但目前 VZV 与痴呆关联的可靠证据不足：痴呆患者脑组织及脑脊液中 VZV 核酸标志物检出结果不一致；体外实验显示 VZV 可促进 β 淀粉样蛋白聚集，但未显著升高 tau 蛋白磷酸化及 β 淀粉样蛋白沉积水平。VZV 高人类宿主特异性限制了阿尔茨海默病转基因小动物模型的应用。综上，VZV 潜伏再激活在背根神经节、三叉神经节已明确，但其他颅神经节潜伏及亚临床再激活证据仍存争议；原发与再激活 VZV 均可诱发急慢性中枢病变，但病毒侵入中枢的精确机制尚未阐明，仍需深入研究病毒及宿主易感因素。
4 流行病学研究视角
人群流行病学研究可揭示 VZV 原发感染与再激活对中枢健康的影响规律。
4.1 急性中枢并发症
全球 VZV 脑炎年发病率约 0.2～0.4/10 万人，多由病毒再激活而非原发水痘导致；丹麦队列研究显示 VZV 脑膜炎年发病率为 0.7/10 万人。英国一项纳入 178964 名免疫健全成人的匹配队列研究显示，带状疱疹发病 3 个月内，除带状疱疹后神经痛外，其他神经系统并发症发生率为 0.48%；美国 60 岁以上免疫健全未接种人群回顾性研究中，该比例达 0.77%。德国一项 44 万余带状疱疹患者队列显示，0.3% 合并脑炎 / 脊髓炎，0.7% 发生 VZV 血管病变，1.2% 出现偏瘫（脑卒中所致），而带状疱疹后神经痛发生率高达 27.0%。整体而言，相较于带状疱疹后神经痛，VZV 急性中枢并发症发生率更低，但免疫缺陷人群风险显著升高。
脑卒中是 VZV 再激活研究最广泛的并发症。18 项队列及自身对照病例系列合并分析显示，带状疱疹后脑卒中合并相对风险 RR=1.22（95% CI：1.12～1.34）。另一项纳入 112 万带状疱疹患者的系统综述显示，脑卒中风险随发病时间递减：发病 14 天内 RR=1.80，90 天 RR=1.45，1 年后 RR=1.27。儿童水痘后 6 个月脑卒中风险升高 4 倍，成人升高幅度相对温和。
4.2 慢性中枢并发症（痴呆）
VZV 与痴呆的流行病学研究结论存在显著争议：英、丹、美多项大型队列未发现带状疱疹与痴呆存在关联，部分孟德尔随机化研究甚至提示带状疱疹相关基因对阿尔茨海默病具有保护作用；而韩、台、德、意等地区队列则提示带状疱疹可轻度升高痴呆风险（RR 1.08～2.97）。差异原因主要在于研究病例定义：重症、合并中枢并发症、眼部带状疱疹患者更易检出痴呆关联。带状疱疹复发患者 6 年痴呆风险轻度升高。
此类研究存在健康接种者偏倚、协变量定义偏倚、分组匹配不合理等方法学缺陷；部分综述混杂单纯带状疱疹与合并脑炎 / 重症病例，高估关联强度。各类病因脑炎、重症感染本身会升高认知障碍与痴呆风险，VZV 诱发脑卒中也可继发痴呆。目前仍需按带状疱疹病情严重程度分层研究，规避时间偏倚与混杂因素，明确普通轻症带状疱疹与痴呆的真实关联。
5 疫苗预防价值
随机对照试验证实，水痘减毒活疫苗、重组带状疱疹疫苗均可有效预防带状疱疹及带状疱疹后神经痛，重组疫苗效力更优。50 岁以上人群已广泛开展带状疱疹疫苗接种，但原始临床试验未设计脑卒中、痴呆等远期非特异性结局的观察终点，且缺乏长期随访数据。真实世界观察性研究显示，50 岁以上接种人群脑卒中（HR 0.58～0.76）、痴呆（HR 0.65～0.90）风险显著下降。但流感、肺炎等多种疫苗也被报道可降低痴呆风险，提示该关联可能为非特异性效应，受健康人群偏倚、衰弱人群接种不足等混杂因素干扰。
部分研究通过倾向性匹配、不同疫苗组对照（重组疫苗 vs 减毒活疫苗）、回归断点设计规避偏倚，仍观察到带状疱疹疫苗可降低痴呆风险。其潜在机制包括：疫苗佐剂（MPL、QS21）调控天然免疫、诱导训练免疫、表观遗传修饰单核细胞及小胶质细胞活化，并非单纯通过预防 VZV 再激活起效。且疫苗免疫应答存在性别差异，女性神经退行性疾病易感及疫苗应答更强，或导致保护效应存在性别分层。
6 抗 VZV 免疫应答
天然免疫缺陷与遗传性免疫缺陷均可增加 VZV 重症中枢感染易感性。VZV 双链 DNA 及复制中间产物可激活 I/III 型干扰素应答，是机体核心抗病毒防线。干扰素受体基因纯合缺陷人群接种减毒活疫苗后，易发生播散性致命 VZV 感染。RNA 聚合酶 Ⅲ（Pol Ⅲ）基因突变可损伤胞内 DNA 识别及干扰素诱导通路，导致儿童及成人重症 VZV 脑炎、复发性中枢血管炎。自噬通路基因变异也可加剧神经元内 VZV 复制，诱发中枢损伤。除经典干扰素通路外，细胞凋亡、泛素化、NF-κB、自噬等通路均参与 VZV 中枢感染的免疫调控。
6.1 VZV 特异性适应性免疫
CD4+T 细胞减少（如 HIV 感染）人群 VZV 脑炎风险升高，提示适应性免疫具有保护作用。VZV 包膜糖蛋白是体液免疫主要靶点，中和抗体可阻断病毒侵染及细胞间扩散。神经节、病变血管及皮肤组织中存在 B 细胞浸润，但 VZV 特异性 B 细胞的作用尚不明确。脑脊液与血清 VZV 抗体检测的临床诊断价值仍需标准化。
T 细胞应答对预防带状疱疹及中枢并发症更为关键：VZV 与其他 α 疱疹病毒存在 T 细胞表位交叉反应；带状疱疹康复后皮肤可长期留存组织驻留记忆 T 细胞；VZV 特异性 T 细胞应答水平比抗体滴度更能预测发病风险。
7 疫苗保护效力与长期影响
儿童水痘减毒活疫苗可显著降低人群水痘流行及 VZV 脑炎发生率，但疫苗诱导免疫随时间衰减，可出现突破性水痘感染，且疫苗株也可在人体建立潜伏、偶发再激活。普遍水痘疫苗接种可能因天然免疫增强缺失，短期升高带状疱疹发病率，但该假说仍存争议。重组带状疱疹疫苗可持久提升 VZV 特异性抗体及 Th1 型 CD4+T 细胞应答，保护效力可维持十年以上，但免疫衰减与远期保护的因果关系尚未明确。
8 结论与未来展望
- 确凿证据证实：VZV 原发感染及带状疱疹再激活可诱发急性中枢炎症与血管病变，明确升高脑卒中风险；但其与痴呆的因果关联证据矛盾，仅重症 VZV 中枢并发症人群痴呆风险明确升高，普通轻症人群关联不特异。
- 带状疱疹疫苗观察性研究显示可降低脑卒中、痴呆风险，但受方法学偏倚制约，保护机制包括特异性抗病毒免疫与佐剂介导的非特异性免疫调控，仍需随机对照试验验证。
- VZV 侵入中枢的精确传播通路、潜伏再激活调控机制尚未完全阐明，诱导多能干细胞类器官模型是未来机制研究的重要工具。
- 先天性及适应性免疫缺陷明确增加 VZV 中枢感染风险，干扰素、Pol Ⅲ、自噬通路是核心调控靶点。
- 未来亟需开展大样本随机对照试验，明确重组带状疱疹疫苗对老年脑健康、痴呆预防的真实获益；深化 VZV 中枢致病分子机制及疫苗非特异性免疫调控机制研究，为公共卫生防控与健康老龄化策略提供依据。
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