播散性鸟分枝杆菌复合群疾病

流行病学

鸟分枝杆菌复合群 (MAC) 广泛存在于环境中，是常见的非结核分枝杆菌 (NTM) 之一，NTM 通常被定义为除结核病和麻风病以外，引起感染和疾病的分枝杆菌。 ^1-6 在有效的抗逆转录病毒疗法 (ART) 出现之前， 鸟分枝杆菌是 3% 至 95% 的伴有严重免疫抑制的 HIV 感染者发生播散性 MAC 感染的病原体。 ^4,7-13 新的细菌分型技术表明，导致 HIV 感染者分枝杆菌血症的病原体包含多种菌种，包括人鸟分枝杆菌亚种 (M. hominissuis) 和哥伦比亚分枝杆菌 (M. colombiense) ，以及其他非 MAC 菌种，例如日内瓦分枝杆菌 (M. genavense)、堪萨斯分枝杆菌 (M. kansasii)、猿分枝杆菌 (M. simiae)、真菌分枝杆菌 (M. mycogenicum) 等。 ^14-17 这些构成了历史上所称的播散性 MAC。据估计，7%至 12%的 HIV 感染成人曾感染过鸟分枝杆菌复合群（MAC），但不同地区的发病率有所不同。 ^2,4,8,11,12 尤其值得注意的是，在美国和欧洲，HIV 感染者中播散性 MAC 的发生率高于资源匮乏地区。 ¹⁸

MAC 感染途径被认为是反复吸入或摄入呼吸道或消化道 MAC 细菌，很可能是通过环境暴露。 ^1,19 虽然一项研究表明，环境水蒸气暴露可能增加易感人群的患病风险，但目前尚无任何单一的环境暴露或行为与后续 MAC 疾病风险增加存在一致的关联。 ²⁰ MAC 疾病患者的家庭成员或密切接触者似乎并未增加患病风险，人际传播的可能性也很小。 ^21-23

MAC 病通常发生于 CD4 T 淋巴细胞 (CD4) 计数低于 3-50 个/mm³ 的 HIV 感染者中 ³ 。既往报道显示，在未接受有效抗逆转录病毒疗法 (ART) 或化学预防的情况下，HIV 感染者中播散性 MAC 病的发生率在 20% 至 40% 之间，且这些感染者存在严重的免疫抑制。 ^24,25 然而，在现代 ART 时代，HIV 感染者中 MAC 病的总体发生率已大幅下降，目前即使在未接受有效 ART 的患者中，MAC 作为首发机会性感染 (OI) 的病例数也仅为每 1000 人年 3-2 例。 ^26-31 除了 CD4 计数低于 3-50 个/mm³ 外 ³ ，与 MAC 病风险增加相关的因素还包括持续的 HIV 病毒复制、既往或当前的机会性感染、 体外对鸟分枝杆菌抗原的淋巴细胞增殖免疫反应降低（可能反映 T 细胞库缺陷）以及某些人群的遗传易感性。 ^28-30,32,33

虽然有效的抗逆转录病毒疗法（ART）已明确与 MAC 感染风险的显著降低相关，但 MAC 感染仍可能发生于接受抗逆转录病毒疗法且病毒载量得到抑制的 HIV 感染者中，具体情况包括：(1) 近期开始或重新开始 ART 治疗；(2) 病毒载量得到抑制且免疫功能已恢复的 HIV 感染者；或 (3) 尽管病毒载量得到抑制但免疫功能未能恢复的 HIV 感染者。其临床表现可能与未接受治疗的 HIV 感染者有所不同。在一项小型回顾性病例系列研究中，大多数 HIV 感染者在确诊时病毒载量得到抑制，其中 9 例发生非结核分枝杆菌（NTM）感染——7 例仅患有肺部 NTM 感染，2 例患有肺外 NTM 感染。MAC 是最常见的病原体，在 34 例病例中有 19 例分离出 MAC。 ¹⁴ 肺外 NTM 感染患者在确诊时年龄较小，病毒载量较高，CD4 计数较低。

临床表现

在未接受抗逆转录病毒治疗（ART）的 HIV 感染且免疫功能严重受损的患者中，鸟分枝杆菌复合群（MAC）感染通常表现为播散性多器官感染，但也可能出现局部感染。早期症状可能很轻微，甚至在分枝杆菌血症或组织培养阳性之前数周即可出现。全身症状无特异性，包括发热、盗汗、体重减轻、乏力、腹泻和腹痛；局部感染可能仅引起器官特异性症状。

与播散性鸟分枝杆菌复合群（MAC）感染相关的实验室异常包括贫血（通常与 HIV 感染阶段的预期贫血程度不成比例）和肝碱性磷酸酶水平升高。 ^{4,5,7-12,24,25,39,40} 体格检查或放射学或其他影像学检查可能发现肝肿大、脾肿大或淋巴结肿大（气管旁、腹膜后、主动脉旁，或较少见的周围淋巴结肿大）。局限性疾病可能出现其他局灶性体征或实验室异常。

局部 MAC 感染在接受抗逆转录病毒疗法（ART）且 CD4 计数升高的 HIV 感染者中比未接受 ART 的 HIV 感染者更常见，这表明免疫功能的改善或维持与疾病控制相关。局部 MAC 感染也可能出现在“免疫重建炎症综合征（IRIS）”的背景下（见下文讨论），其表现可能包括颈部、腹腔内或纵隔淋巴结炎；肺部病变或肺炎；心包炎；骨髓炎；皮肤或软组织脓肿；滑囊炎；生殖器溃疡；以及中枢神经系统感染，在 HIV 感染者中更常表现为局灶性病变和癫痫发作。 ^41,42 如下文所述，局部综合征也可能是 IRIS 的表现。

诊断

播散性鸟分枝杆菌复合群（MAC）感染的确诊依据是符合的临床体征和症状，以及从血液、淋巴液、骨髓或其他通常无菌的组织或体液培养中分离出 MAC。然而，数据显示，在这种情况下，骨髓培养对 MAC 的检出率较低，尤其是在血培养结果为阴性时。 ^{25,37,38,43-48} 在中国一项针对住院 HIV 感染者且 CD4 计数在 3-50 个/mm³之间的患者的研究中， ³ 非结核分枝杆菌（NTM）菌血症的患病率为 8.6%。血培养对培养证实的感染的诊断敏感性为 75%，并且在 25%的 MAC 确诊病例中，血培养是唯一的微生物学证据。 ⁴⁹ 菌种鉴定应采用分子技术（例如，基于聚合酶链式反应的检测、全基因组测序）、生化试验、高效液相色谱或质谱法，这些技术的详细信息将在最新的综述中进行更深入的讨论。 ⁵⁰ 除了确定 MAC 的种类或亚种外，分子检测还可以用于识别 rrs、 rrl 或 erm 基因/序列变异体中的突变，这些突变可能与组成型或诱导型大环内酯类耐药性相关。 ⁵⁰ 虽然表型药物敏感性试验是首选的检测方法，并且应在培养结果呈阳性时进行，以辅助选择抗菌治疗，但如果条件允许，用于识别赋予诱导型大环内酯类耐药性的突变的分子检测将是优化治疗的重要辅助手段，尤其是在使用大环内酯类药物进行 MAC 预防的情况下发生疾病时。

其他辅助检查可提供支持性诊断信息，包括抗酸杆菌涂片和组织培养、放射成像或其他旨在从局部感染部位分离病原体的研究。

虽然在晚期 HIV 相关免疫抑制患者中很少观察到孤立性肺部 MAC 感染，但在接受抗逆转录病毒治疗（ART）且病毒载量得到抑制的 HIV 感染者和/或存在其他易患 MAC 肺部疾病的基础疾病的患者中，MAC 感染有时可能仅限于肺部。在这种情况下，肺部 MAC 感染的诊断标准应遵循美国胸科协会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）以及美国传染病学会（IDSA）联合发布的《非结核分枝杆菌肺部疾病治疗指南  随后发布的针对不常见非结核分枝杆菌肺部疾病的共识管理建议 ⁵¹ 包括肺部临床体征和症状、排除其他替代诊断、肺部影像学检查显示结节或空洞性病变，以及至少两份痰标本或至少一份支气管肺泡灌洗液或活检标本的鸟分枝杆菌复合群（MAC）培养阳性。 ⁵²

在呼吸道或胃肠道中检测到鸟分枝杆菌复合群（MAC）病原体，但无 MAC 疾病的体征或症状，可能代表这些部位的定植，并可能是随后发生播散性 MAC 疾病的先兆。然而，目前尚无关于治疗这些部位无症状 MAC 定植疗效的数据。因此， 不建议对呼吸道或胃肠道标本进行常规筛查，也不建议进行 MAC 的预防性治疗。

预防接触

MAC 菌群通常会污染环境资源，例如食物、水和土壤。现有信息尚不足以支持关于避免接触的具体建议。

预防疾病

一级预防的适应症

对于立即开始抗逆转录病毒治疗（ART）的 HIV 感染者，无论 CD4 计数如何， 均不建议进行播散性鸟分枝杆菌复合群（MAC）疾病的一级预防 （AII）。 对于 CD4 计数在 3-50 个细胞/mm³以下且未接受 ART、ART 治疗期间仍存在病毒血症或无其他完全抑制病毒载量的 ART 方案的 HIV 感染者，应进行化学预防以预防播散性 MAC 疾病 （AI）。 在开始预防前，应通过临床评估排除播散性 MAC 疾病，并在评估结果允许的情况下进行 MAC 血培养 （AI）。 应在获得血培养结果后再进行 MAC 预防，以避免患者接受单药治疗及其带来的耐药风险 （AI）。

预防用药的首选药物和替代药物

对于接受有效抗逆转录病毒疗法（ART）的患者，不建议进行 MAC 一级预防；但对于符合预防标准的患者，阿奇霉素 ⁵³ 和克拉霉素 ^5,54 是首选的预防药物 （AI）。^1,55 克拉霉素联合利福布汀的化学预防效果并不优于单用克拉霉素，且不良反应发生率高于单药治疗，因此不应使用 （AI）。⁵ 阿奇霉素联合利福布汀在预防 MAC 感染方面比单用阿奇霉素更有效。 ⁵³ 然而，考虑到其额外的费用、不良反应发生率的增加、潜在的药物相互作用以及与单用阿奇霉素相比无显著的生存获益， 不建议使用阿奇霉素联合利福布汀方案 （AI）。 对于无法耐受阿奇霉素或克拉霉素的 HIV 感染者，利福布汀可作为鸟分枝杆菌复合群（MAC）感染的预防性药物 （BI）， 但药物相互作用可能会使该药的使用变得复杂。此外，如果计划或预期使用利福布汀，应排除结核病（TB）感染，以避免对活动性结核病进行单药治疗，从而导致获得性利福霉素耐药。

何时停止一级预防

对于正在接受完全抑制病毒载量的抗逆转录病毒疗法 （ART）的患者，如果之前已开始进行 MAC 一级预防，则应停止该预防。 两项随机、安慰剂对照试验和几项大型观察性队列研究表明，接受 ART 治疗的 HIV 感染者可以停止一级预防，发生 MAC 疾病的风险极低，尤其是在病毒学抑制的情况下。 ^56-61 这些研究的结论表明，在上述情况下，无论 CD4 计数如何，停止一级预防后 6 至 12 个月内播散性 MAC 的总体发病率都非常低，为每 100 人年 0.6 至 0.8 例。在每项研究中，血浆 HIV RNA 水平≥1000 拷贝/mL 是发生 MAC 疾病的主要危险因素，与是否进行 MAC 预防无关。然而，在 TREAT Asia HIV 观察数据库的一项研究中，评估了 MAC 预防对接受 ART 治疗的 HIV 感染者艾滋病定义性疾病和 HIV 相关死亡率的影响；参与者自 2003 年 9 月开始入组，数据收集采用回顾性和前瞻性相结合的方式，直至 2015 年 9 月。对于开始抗逆转录病毒治疗（ART）时 CD4 计数低于 3-50 个细胞/mm³的患者，在 ART 开始后 3 个月内使用大环内酯类抗生素与 HIV 相关死亡风险降低相关（风险比 0.10；95%置信区间 0.01-0.80； P =0.031），但与发生艾滋病定义性疾病或死亡的复合终点无关。尽管有此发现，但该队列中 1345 名符合 MAC 预防条件的参与者中，仅有 10.6%接受了 MAC 预防。 作者得出结论，即使亚洲 HIV 感染者 CD4 计数低于 3-50 个细胞/mm³，即使接受了有效的抗逆转录病毒疗法，大环内酯类药物预防仍可能对降低 HIV 相关死亡率产生额外的保护作用。

因此，尽管已发表的研究结果存在一些细微差别，但对于大多数人而言，尤其是在资源丰富的地区，现有数据表明，对于已开始接受有效抗逆转录病毒疗法（ART）并实现病毒抑制的患者，MAC 一级预防并不能带来额外益处。反对在优先使用有效 ART 以实现病毒抑制的同时进行 MAC 一级预防的其他理由包括：（1）预防用药可能增加额外成本和不良反应；（2）可能只有少数 HIV 感染者会出现“MAC 免疫重建炎症综合征（IRIS）的暴露”（即开始 ART 后出现活动性 MAC 感染）；（3）如果 MAC 预防单药治疗失败，则可能出现获得性耐药；以及（4）限制联合用药有助于提高 ART 依从性。

治疗疾病

MAC 感染的初始治疗应至少包含两种抗分枝杆菌药物，以预防或延缓耐药性的出现 (AI)。 ^{1,6,11,12,19,66-74} 克拉霉素 (AI) 或阿奇霉素 (AII) 是首选的一线药物；在晚期 HIV 感染患者中，克拉霉素的已发表数据比阿奇霉素更为丰富，且含克拉霉素的治疗方案与血液中 MAC 的清除速度更快、清除率可能更高相关 (1)。 ^{6,66,68,72,73,75,76} 然而，阿奇霉素的治疗效果与克拉霉素相当，当药物相互作用、不耐受或依从性问题导致无法使用克拉霉素时，阿奇霉素也是可接受的选择 (AII)。 每日 3-1 克克拉霉素用于治疗播散性 MAC 感染与死亡率增加相关，因此不应使用 (AI)。 ⁷⁷ 建议对所有 HIV 感染者进行 MAC 分离株对克拉霉素或阿奇霉素的敏感性检测，尤其是那些在接受克拉霉素或阿奇霉素预防治疗期间发生 MAC 感染的患者。 ^78,79 在三项随机临床试验中，29% 和 58% 的 HIV 感染者在接受克拉霉素预防治疗期间发生 MAC 菌血症后，分离株对克拉霉素耐药；11% 的 HIV 感染者在接受阿奇霉素预防治疗期间发生菌血症后，分离株对阿奇霉素耐药。 ^5,53,54 预防治疗开始时免疫抑制程度越严重，MAC 预防治疗持续时间越长，MAC 预防失败时克拉霉素耐药率越高。 ⁸⁰

根据 MAC 治疗的随机试验，乙胺丁醇是 MAC 疾病初始治疗的推荐二线药物 （AI）， 这些试验表明，在治疗方案中使用乙胺丁醇与较低的复发率相关。 ^67,69,75,81 对于重症患者（定义为高死亡风险）、可能出现耐药性（例如，MAC 预防失败后）、高分枝杆菌载量（血液中菌落形成单位数为 3E2 log CFU/mL）或患者未接受抗逆转录病毒治疗（ART）或 ART 未达到病毒抑制 （CIII），应使用第三种甚至第四种药物。 利福布汀被推荐为第三种药物 （CI）， 如果考虑使用第四种药物，则应使用氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星或莫西沙星） （CIII） 或注射用氨基糖苷类药物（阿米卡星） （CIII） 。

既往研究表明，在克拉霉素和乙胺丁醇联合用药的基础上加用利福布汀可提高晚期 HIV 感染合并播散性鸟分枝杆菌复合群（MAC）感染患者的生存率 ⁸² ，并降低耐药性的出现 ^6,68 。这些研究均在有效抗逆转录病毒疗法（ART）问世之前完成。目前尚不清楚对于接受有效 ART 治疗的 HIV 感染者，是否也能观察到类似的结果。

氟喹诺酮类药物左氧氟沙星和莫西沙星以及阿米卡星在体外和动物模型中均显示出对鸟分枝杆菌复合群（MAC）的活性，但尚未在 HIV 感染者中开展评估在多药联合治疗方案中加入氟喹诺酮类药物或注射用氨基糖苷类药物治疗 MAC 疗效的随机试验。一般情况下应避免使用注射用氨基糖苷类药物，除非在难治性疾病且无其他替代药物可用或患者无法耐受，且具备药物浓度监测条件时。

其他对临床分离的 MAC 菌株具有体外活性的药物包括贝达喹啉、替地唑利、利奈唑胺和奥马环素；对于难治性或耐药性 MAC 感染患者，也可考虑使用这些药物。 ^84-90 体外研究表明，双β-内酰胺类抗生素（例如，在美罗培南的基础上加用头孢洛林或头孢地尼）可提高 MAC 对美罗培南的敏感性。 ⁹¹ 尽管尚未在临床试验中进行研究，但这种方法可能对难治性或耐药性疾病也有效。

虽然该指南并不专门适用于 HIV 感染者（他们更常患有播散性 MAC 疾病而非孤立性肺部疾病），但在 2020 年，ATS/ERS/ESCMID/IDSA 更新了他们联合赞助的非结核分枝杆菌肺部疾病治疗临床指南  其中包括肺部 MAC 感染。 ⁵² 接受抗逆转录病毒疗法（ART）且病毒载量完全抑制、CD4 计数较高的 HIV 感染者可能出现局限性肺部或其他局部器官系统的 MAC 感染，其临床表现可能与非 HIV 感染者的 MAC 感染相似。在这种情况下，遵循 ATS/ERS/ESCMID/IDSA 指南是合理的。虽然 ATS/ERS/ESCMID/IDSA 指南中描述的间歇性（每周两次或三次）抗分枝杆菌药物给药方案不建议用于 HIV 感染者，但在这种情况下（即接受 ART 治疗且病毒载量完全抑制、CD4 计数高、且感染局限），这种方案也可能是合理的。

感染 HIV 并患有播散性 MAC 疾病的患者应接受至少 12 个月的治疗 （AII）。 根据开始抗逆转录病毒治疗 (ART) 和病毒抑制后的免疫恢复程度，可考虑缩短治疗疗程 （CIII）。 在停止 MAC 治疗前，应在 ART 治疗期间维持病毒抑制和 CD4 计数 ≥ 3E100 个细胞/mm³ 至少 6 个月 （CIII）。 ^92-94

关于启动抗逆转录病毒疗法的特殊注意事项

感染 HIV 且患有播散性鸟分枝杆菌复合群 (MAC) 感染但未接受有效抗逆转录病毒疗法 (ART) 的患者，应在确诊 MAC 后尽快开始 ART，最好与抗分枝杆菌治疗 (AIII) 同时进行，以降低发生其他艾滋病相关机会性感染的风险，并在免疫抑制严重的情况下进一步提高抗分枝杆菌治疗的疗效。如果已开始 ART，则应继续进行。当抗逆转录病毒药物 (ARV) 和抗分枝杆菌药物 (AIII) 之间存在任何潜在的药物相互作用时，应调整治疗方案。 请参阅利物浦 HIV 药物相互作用检查器  获取最新的药物相互作用信息。

治疗反应和不良事件的监测

对于初始治疗方案无临床疗效的 HIV 感染者，应在开始抗分枝杆菌治疗后 4 至 8 周再次进行 MAC 血培养。开始适当治疗后 2 至 4 周内，发热和其他全身症状有望改善，血液或组织中的分枝杆菌数量也会下降；然而，对于 MAC 感染范围更广或免疫抑制程度更严重的患者，临床疗效可能会延迟。 有关抗分枝杆菌药物相关不良反应的更多信息，请参见表 5：用于治疗或预防机会性感染的全身给药药物相关的严重和/或常见不良反应 。

克拉霉素和阿奇霉素的不良反应包括胃肠道不适、金属味、肝转氨酶升高和超敏反应。当克拉霉素与某些抗逆转录病毒药物发生相互作用，导致药物浓度升高时，其不良反应可能会加剧。每日克拉霉素剂量超过 3-1 克用于治疗播散性鸟分枝杆菌复合群（MAC）感染与死亡率升高相关，因此不应使用 （AI）。⁷⁷  蛋白酶抑制剂（PI）和艾维格拉韦/考比司他可升高克拉霉素的血药浓度；可能需要调整克拉霉素的剂量或将其换用阿奇霉素。阿奇霉素的代谢不受细胞色素 P450（CYP）系统的影响；因此，在存在蛋白酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂或整合酶抑制剂的情况下，可以安全使用阿奇霉素，无需担心药物相互作用。

利福布汀是 CYP3A4 同工酶的诱导剂和底物。不良反应与药物浓度相关。当与克拉霉素或其他 CYP3A4 抑制剂合用时，利福布汀会增加不良反应的风险，尤其是威胁视力的葡萄膜炎和中性粒细胞减少症。 ^95,96 接受利托那韦增强的蛋白酶抑制剂治疗的 HIV 感染者应减少利福布汀的剂量。 ^97,98 利福布汀不应与考比司他增强的蛋白酶抑制剂或艾维格拉韦/考比司他合用。 ⁹⁹ 接受依非韦伦治疗的 HIV 感染者应增加利福布汀的剂量。由于利福布汀可诱导 CYP3A4，因此不应与长效注射用卡博特韦/利匹韦林或来那卡帕韦合用，因为这可能导致抗逆转录病毒药物疗效降低和耐药性的产生。 ¹⁰⁰ 注射用卡博特韦可单独合用，但需调整起始和维持给药方案。如果与利福布汀合用口服利匹韦林或多拉韦林，则应增加口服利匹韦林或多拉韦林的剂量。目前不建议单独使用利福布汀或整合酶抑制剂多替拉韦或拉替拉韦时调整剂量，尽管至少有一项研究表明，与未患结核病或鸟分枝杆菌复合群感染的人相比，每日一次多替拉韦与利福布汀合用时，观察到谷浓度较低。 ^101-103 关于比克替拉韦与利福布汀联合使用的已发表信息很少，尽管一项关于比克替拉韦与利福平在结核病治疗期间联合使用的研究表明，比克替拉韦（与替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨联合配制）可以与利福平联合使用，剂量调整为每日两次，并密切监测病毒载量。 ¹⁰⁴ 请参阅利物浦 HIV 药物相互作用检查器  获取最新的药物相互作用信息。

在复杂的药物相互作用情况下，可考虑进行治疗药物监测，以降低不良反应的风险并优化药物剂量。 ¹⁰⁵

鸟分枝杆菌相关免疫重建炎症综合征

与鸟分枝杆菌复合群（MAC）感染相关的免疫重建炎症综合征（IRIS）被认为是一种全身性炎症综合征，其体征和症状（如发热、疲乏、局部或弥漫性淋巴结肿大、腹痛、腹泻和体重减轻）在临床上通常与活动性 MAC 感染难以区分。除“显性”IRIS 外，通常不会出现菌血症。与结核病类似，MAC 相关的 IRIS 可表现为两种形式：一种是 HIV 感染者在开始抗逆转录病毒治疗（ART）后出现亚临床（未确诊）MAC 感染的“显性”IRIS；另一种是先前已确诊 MAC 感染的患者在开始 MAC 治疗或 ART 后病情加重的“矛盾性”IRIS。 ^106-110 这两种类型主要发生于免疫抑制严重的患者，这些患者开始 ART 后血浆 HIV RNA 水平迅速显著下降。 ^110,111 碱性磷酸酶水平升高、血红蛋白水平降低以及 CD8 T 淋巴细胞活化标志物升高可能是 MAC 相关 IRIS 的预测因子。 ⁴² 该综合征可能是良性的，可自行缓解，也可能导致严重的、持续的症状，但可通过全身抗炎治疗或皮质类固醇治疗得到改善。

接受抗逆转录病毒疗法 (ART) 的 HIV 感染者若出现轻度或中度免疫重建炎症综合征 (IRIS) 的典型症状，应继续接受 ART 治疗，并接受非甾体类抗炎药 (NSAIDs) 的初始治疗 (BIII)。 如果 IRIS 症状更严重且持续不缓解，可使用短期（4-8 周）全身性糖皮质激素治疗，剂量相当于每日口服泼尼松 20 至 40 mg，以减轻症状和降低发病率 (BII)。 ^107,112 可能出现伴有噬血细胞性淋巴组织细胞增生症表型的重症 MAC IRIS；ART 治疗前血红蛋白水平低可能预示着这种更严重的 IRIS 类型。 ^42,113 患有这种更严重 IRIS 类型的患者可能具有遗传易感性。持续性重症 MAC IRIS 可能需要更长时间的糖皮质激素治疗或额外的免疫抑制治疗。 ^113,114

治疗失败的管理

MAC 治疗失败的定义为：治疗 4 至 8 周后，临床症状未缓解，且分枝杆菌血症持续存在（或来自其他部位的组织培养持续阳性）。对于 HIV 感染者，如果其 MAC 感染在初始治疗后出现复发，建议重复进行 MAC 分离株的抗分枝杆菌药物敏感性检测。由于目前已证实对 MAC 具有临床活性的药物数量有限，因此应利用药敏试验结果制定新的联合用药方案。该方案应至少包含两种新药（即之前未使用过的药物），且该药物对分离株完全敏感。与上述讨论类似，若之前未使用过其他药物，可考虑使用利福布汀、氟喹诺酮类药物（左氧氟沙星或莫西沙星）、注射用氨基糖苷类药物（阿米卡星或链霉素），或贝达喹啉、替地唑利、利奈唑胺、奥马环素或双β-内酰胺类药物（美罗培南和头孢洛林或头孢地尼），但支持添加后两种药物可提高生存率或改善微生物学疗效的数据有限。 ^{11,12,52,67-71,75,81,85-88,91,115-118} 不建议在出现耐药的情况下继续使用克拉霉素或阿奇霉素 （AIII）， 因为可能没有额外获益，反而会增加毒性。氯法齐明通常不应使用， 因为随机试验已证实其疗效不佳，且与死亡率增加相关 （AI）。 ^67,69,81 对于 HIV 感染者，如果初始治疗不成功或患有抗分枝杆菌药物耐药性疾病，优化 ART 是二线或挽救性 MAC 疾病的重要辅助治疗手段 (AIII)。

尽管轶事数据和个案报告提示免疫调节剂可能有效，但其辅助治疗 MAC 疾病的研究尚不充分。因此，除家族性免疫缺陷伴 MAC 疾病风险增加的情况外，现有数据不足以支持常规使用免疫调节剂。 ¹¹⁹ 一项研究报道，在感染 MAC 的 THP-1 单核细胞系中添加环状肽（R4W4）可增强巨噬细胞的杀伤作用，尤其是在与抗生素联合使用时；这或许是未来研究难治性 MAC 或 NTM 疾病治疗方法的一种思路。 ¹²⁰

预防复发

如上所述，HIV 感染合并播散性 MAC 感染的患者应接受至少 12 个月的治疗 （AII）。 根据开始抗逆转录病毒治疗（ART）后免疫恢复的程度，可考虑缩短治疗疗程 （CIII）。 在停止 MAC 治疗前，CD4 计数应维持在 3×10⁶个细胞/mm³以上，且病毒抑制应在 ART 治疗下维持至少 6 个月 （CIII）。 如果开始 ART 治疗后免疫功能未恢复，HIV 感染合并播散性 MAC 感染的患者应继续接受长期维持治疗（二级预防），如前所述 （AII） ^92-94 ， 使用与治疗方案相同的方案（对于完成三药或四药方案治疗的患者，可减少至两药维持治疗）。

何时停止慢性维持治疗（二级预防）

对于已完成至少 12 个月 MAC 治疗疗程、MAC 相关体征和症状持续无症状、CD4 计数持续升高至 3×100 个细胞/mm³ 以上且在开始抗逆转录病毒治疗 (ART) 后病毒抑制 ≥6 个月的 HIV 感染者，MAC 复发的风险较低。在这种情况下，根据 HIV 感染者研究数据以及更广泛的观察性研究数据推断出的停用其他机会性感染二级预防的安全性，可以合理地停止维持治疗 (AI)。 ^{58,71,92-94,121-123} 对于无法完全抑制病毒的 ART 方案且 CD4 计数持续下降至 3×100 个细胞/mm³ 以上的 HIV 感染者，可能需要重新引入长期维持治疗或二级预防 (BIII)。 3

怀孕期间的特殊注意事项

妊娠期间，如果立即启动抗逆转录病毒疗法（ART）， 则不 建议进行 MAC 疾病的一级预防（AIII）。 当因缺乏有效的 ART 而需要进行一级预防时，首选药物为阿奇霉素 （BIII）。 对于 MAC 疾病的治疗和二级预防（长期维持治疗），首选药物组合为阿奇霉素联合乙胺丁醇 （BIII）。 如前所述，如果 MAC 疾病较为严重，需要第三种药物进行治疗，则首选治疗组合为阿奇霉素联合乙胺丁醇和利福布汀 （BIII）。 由于某些动物研究的证据表明克拉霉素与出生缺陷风险增加相关，因此不建议将其作为妊娠期 MAC 预防或治疗的一线药物 （BIII）。 两项研究（每项研究均纳入略多于 100 名在妊娠早期接触克拉霉素的女性）未显示出生缺陷发生率增加或出现特定缺陷模式，尽管其中一项研究观察到自然流产风险增加。 ^124,125

动物研究表明阿奇霉素不会导致胎儿畸形，但其在人类妊娠早期使用的经验有限。一项在魁北克妊娠队列研究中开展的嵌套病例对照研究发现，阿奇霉素的使用与自然流产相关 ¹²⁶ ；然而，作者未能调整感染严重程度这一重要的混杂因素。多项研究，包括大型队列研究，均未发现妊娠早期使用阿奇霉素与重大先天性畸形（包括心脏缺陷）之间存在关联。 ^127-129 一项关于大环内酯类抗生素使用后妊娠结局的系统评价发现，妊娠早期使用所有大环内酯类抗生素均未显著增加重大先天性畸形或先天性心脏缺陷的风险，但阿奇霉素的使用与重大先天性畸形发生率的轻微但显著升高相关，尽管无法排除母体混杂因素的影响。 Cochrane 系统评价显示，在妊娠期沙眼衣原体感染治疗中，使用阿奇霉素治疗的患者与其他药物治疗的患者相比，疗效和妊娠并发症发生率并无差异。 ¹³⁰

参考