嵌合病毒感染恒河猴揭示广谱中和抗体制备策略
当前艾滋病治疗手段受用药成本、临床配套设施条件以及患者用药依从性限制，疗效存在局限。一款高效疫苗可成为控制艾滋病传播更经济、更具实操性的方案。此类疫苗的研发思路之一是激活免疫系统 B 细胞，使其产生靶向艾滋病病毒的广谱中和抗体。但艾滋病病毒包膜糖蛋白具有高度多样性，难以诱导出能够识别全部病毒变异株的广谱中和抗体；包膜糖蛋白外层由聚糖构成的防护屏障会遮蔽广谱中和抗体潜在结合位点，进一步加大该研发难题。本期杂志 1261 页中，斯凯利等人（参考文献 1）报道利用人工改造病毒感染恒河猴，该病毒经过设计可暴露一处特异性广谱中和抗体结合靶点。绝大多数受试动物在感染一年内即可产生广谱中和抗体。若能在人体内诱导出同类抗体，或可实现对艾滋病病毒感染的防护。
部分未经治疗的艾滋病感染者体内可产生广谱中和抗体，这类抗体能够识别包膜糖蛋白上保守（非可变）表位（参考文献 2–4）。天然产生的广谱中和抗体为科研人员提供模板，可模拟天然抗体成熟全过程开展疫苗研发（参考文献 5）。其中一种 “胚系靶向” 策略是设计特异性抗原，结合并激活稀有、具备分化为广谱中和抗体潜能的广谱中和抗体前体细胞；与之配套的 “表位聚焦” 策略，选用本身易诱导广谱中和抗体生成的艾滋病病毒包膜糖蛋白毒株及突变体，促进广谱中和抗体产生。定制化疫苗已在动物模型与 Ⅰ 期人体临床试验中完成广谱中和抗体前体细胞激活，实现该研发流程的第一步（参考文献 6、7）；第二步则通过携带改造抗原的加强免疫，诱导前体细胞分化为成熟广谱中和抗体。
上述研发策略存在诸多局限性。例如，仅约 25% 的艾滋病感染者体内可产生广谱中和抗体（参考文献 8），而抗病毒药物的普及进一步降低该比例；同时，难以按照完整还原广谱中和抗体成熟全过程的时间节点采集感染者血样，仅能依靠现有数据推测抗体前体细胞，其基因序列仍无法精准确定。此外，人体自然感染后，广谱中和抗体通常需要 2 至 4 年才能生成，而疫苗研发目标是大幅缩短该诱导周期。
利用人猴嵌合免疫缺陷病毒感染恒河猴，能够克服上述部分研究难点。人猴嵌合免疫缺陷病毒是将猴免疫缺陷病毒的包膜糖蛋白替换为艾滋病病毒包膜糖蛋白制备而成。由于恒河猴与人类的抗体库特征相近，人猴嵌合免疫缺陷病毒感染可诱导产生与人体内天然抗体相近的广谱中和抗体。初代人猴嵌合免疫缺陷病毒体内复制效率较差，而一处单点突变可提升艾滋病病毒包膜糖蛋白与恒河猴细胞 CD4 受体的结合亲和力，显著提高病毒复制水平（参考文献 9）。该技术突破后，任意艾滋病病毒包膜糖蛋白毒株均可用于构建人猴嵌合免疫缺陷病毒。当前疫苗研究重点选用携带易诱导广谱中和抗体包膜糖蛋白毒株的嵌合病毒，以促进广谱中和抗体生成（参考文献 10）。恒河猴感染该类嵌合病毒后，可产生靶向人体感染中天然优势表位的广谱中和抗体，如包膜糖蛋白 V2 环与 CD4 结合位点（参考文献 11、12）；其中 2 只动物产生靶向包膜糖蛋白 V3 环及其周边聚糖（V3 聚糖位点）的抗体，该位点也是人体艾滋病感染中最常被广谱中和抗体识别的表位（参考文献 13）。
斯凯利团队构建了一株人猴嵌合免疫缺陷病毒，其包膜糖蛋白 V1 环根部携带脯氨酸氨基酸突变（详见附图）。该突变会破坏包膜糖蛋白聚糖屏障，形成缺口，使 V1 环暴露于抗体（参考文献 14）。该突变蛋白命名为 5Mut，既往研究证实其可诱导 V3 聚糖广谱中和抗体前体细胞生成（参考文献 15）。研究人员采用 5Mut 嵌合病毒感染 22 只恒河猴，持续采集血样监测抗包膜糖蛋白抗体的生成动态，并追踪包膜糖蛋白基因序列突变。
广谱中和抗体两步诱导策略
恒河猴感染突变型（5Mut）人猴嵌合免疫缺陷病毒后，可产生靶向病毒的广谱中和抗体。动物首先生成靶向包膜糖蛋白 V1 环的抗体，后续分化出靶向 V3 聚糖的广谱中和抗体，V3 聚糖为病毒保守（不易突变）区域。
人猴嵌合免疫缺陷病毒包膜糖蛋白结构说明
gp120、gp41、N133 聚糖、N137 聚糖、V1 环、N332 聚糖、V3 聚糖、抗原表位、GDIR 序列
- 亲本型人猴嵌合免疫缺陷病毒
V3 聚糖抗原表位由 N332 聚糖与 GDIR 序列构成，该表位被 V1 环遮蔽保护。
- 5Mut 突变型人猴嵌合免疫缺陷病毒
多处突变清除 N133 聚糖并改造 V1 环结构，受感染恒河猴可产生靶向该区域的抗体；V3 聚糖抗体前体细胞、暴露的 V3 聚糖抗原表位同步显现。
- del8 突变型人猴嵌合免疫缺陷病毒
病毒发生逃逸突变以规避 V1 抗体识别，V1 环出现缺失突变（del4 或 del8），原本被遮蔽的 V3 聚糖抗原表位完全暴露。
- 逃逸突变株人猴嵌合免疫缺陷病毒
病毒通过扩大 V1 环、增加糖基化修饰实现免疫逃逸；病毒进化逃逸宿主免疫系统的过程与抗体亲和力筛选同步发生，最终形成成熟 V3 聚糖广谱中和抗体，图中标注参与广谱中和抗体成熟的关键氨基酸位点。
受试动物最先产生靶向 V1 环的首轮抗体，在此免疫压力下，人猴嵌合免疫缺陷病毒逐步产生逃逸突变，其中 del4、del8 等突变会删除 V1 环上多个氨基酸残基。此类突变使底层 V3 聚糖抗原表位暴露程度大幅提升。病毒与抗体之间持续快速的免疫刺激应答循环，最终诱导机体生成 V3 聚糖广谱中和抗体。
研究人员可定期采集感染动物血液样本，借此筛选出多组序列清晰、无歧义的 V3 聚糖抗体胚系前体。与识别其他位点的抗体前体不同，该类前体抗体在结构与免疫遗传层面具有高度多样性。丰富的多样性提升抗体库共有特征数量，有利于通过疫苗诱导产生对应抗体。值得关注的是，本次实验中 14 只动物（约 60%）成功产生广谱中和抗体，该比例远高于人类自然艾滋病感染人群。定期组织样本采集工作还筛选出 10 株人猴嵌合免疫缺陷病毒逃逸突变株；这类突变株可改造初始毒株特异性抗体前体细胞，使其获得识别多种艾滋病病毒毒株的能力。在成熟分化全过程中，抗体识别位点逐步聚焦于病毒保守区域，同时获得突破 V1 环与聚糖防护屏障的能力。该类广谱中和抗体可在感染一年内形成，提示通过一套精心设计的免疫原序贯免疫方案，有望在人体内快速诱导同类抗体。
斯凯利团队为疫苗研发人员提供一套完整研发框架：通过序贯使用包膜糖蛋白突变抗原，激活抗体前体细胞并诱导其分化为广谱中和抗体。未来可选用 del4 或 del8 突变型人猴嵌合免疫缺陷病毒感染实验动物，简化该诱导流程，同时提升 V3 聚糖广谱中和抗体的生成效率与稳定性。下一阶段核心挑战是在人体中复刻这套序贯包膜糖蛋白免疫方案，将动物实验成果转化为可投入使用的艾滋病疫苗。
An HIV vaccine blueprint.
SCIENCE.2026V392N6804:1241-1242(P42313978)
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