2025 年 4 月 ACIP 会议更新：流感、COVID-19、HPV、RSV 和其他免疫接种

人瘤病毒 （HPV） 工作组 （WG） 提交了信息，为即将到来的政策投票提出了 2 个问题：（1） 是否应该将 HPV 疫苗接种的建议开始年龄降低到 9 岁？（2） 是否应减少剂量？目前，常规 HPV 疫苗接种的推荐年龄从 11 岁开始，请注意最早可以在 9 岁时接种，如果在 15 岁生日之前开始，则 2 剂即可完成该系列。工作组认为，这种措辞变化的主要好处是通过删除“可选”措辞使建议更加清晰，并且这将为那些有兴趣从 9 岁开始的利益攸关方提供灵活性。工作组讨论的主要问题是，在11至12岁时，从推荐免疫接种的“青少年平台”中删除第一剂HPV，其中包括HPV;破伤风、白喉和百日咳;和五价脑膜炎球菌结合疫苗 （MenACWY） 可能会导致整体免疫接种率下降。工作组预计将向 6 月免疫实践咨询委员会 （ACIP） 会议提出一项建议以供表决。值得注意的是，自 2018 年以来，美国儿科学会 （AAP） 红皮书建议在 9 至 12 岁之间开始接种 HPV 系列，HPV 疫苗接种圆桌会议/美国癌症协会也鼓励提供者在 9 岁时接种疫苗。

工作组还提供了可以支持减少非免疫功能低下人群的HPV总剂量的数据。工作组的介绍重点是 2 项潜在的政策变更建议：针对 15 岁及以上儿童的 2 剂计划（从 3 剂减少）和针对 9 至 14 岁儿童的 1 剂计划（从 2 剂开始）。工作组介绍了哥斯达黎加、印度、肯尼亚和坦桑尼亚的临床试验数据，这些国家目前没有对HPV免疫的常规建议。来自哥斯达黎加、印度和坦桑尼亚的已发表试验普遍报告，与多剂量方案相比，接种 1 剂 HPV 疫苗后的疗效和血清阳性率相似，但略低。在IARC-India试验中，在中位随访12年时，1剂疫苗对HPV16/18感染的有效性（VE）为92%，2剂为94.8%，坦桑尼亚试验报告单次HPV给药后5年的血清阳性率为93%至100%。² 来自肯尼亚单剂量 HPV 试验 （KEN SHE） 的随机对照试验 （RCT） 数据报告称，在单剂后约 4.5 年，对 HPC 感染的 VE 为 98.9%。³ 使用针对 HPV16/18 感染的基本情况估计值 （VE 98%） 和最坏情况估计值 （VE 90%） 对单剂量 HPV 进行基于人群的健康建模，预测 HPV 感染和癌症发病率的降低与 2 剂相似。工作组预计将带着更多数据和具体语言返回 2025 年 6 月的会议，就改变建议的较低年龄和 HPV 总剂量数进行投票。

美国疾病控制与预防中心 （CDC） 建议，所有婴儿都应在妊娠 32 至 36 周之间接种母体 RSV 疫苗，或对所有 8 个月以下的婴儿进行单克隆抗体输注 nirsevimab，以预防严重的呼吸道合胞病毒 （RSV） 疾病。Clesrovimab （Merck） 是第二种长效抗 RSV 单克隆药物，预计 FDA 将于 2025 年 6 月 10 日决定许可，适用于所有 8 个月以下的婴儿。多种产品的可用性可能会提高供应链安全性，改善市场定价竞争，并降低短缺风险。RSV 工作组提出了证据到建议 （EtR） 框架，评估了以下问题：是否应该推荐所有在第一个 RSV 季节出生或进入第一个 RSV 季节的 8 个月以下婴儿使用 clesrovimab？与 nirsevimab 不同，clesrovimab 不适用于 8 至 19 个月大的儿童，这些儿童进入第二个 RSV 季节时患严重 RSV 的风险增加。工作组审查了针对RSV相关就医下呼吸道感染（LRTI）（VE = 60.4%）、住院的LRTI患者（VE = 90.5%）和入住重症监护病房（ICU）的LRTI患者（VE = 100%）的疫苗疗效估计;这些数据在 2024 年 10 月的 ACIP 更新中进行了更详细的报道。⁴ 尽管clesrovimab的半衰期比nirsevimab短（42 vs 71天），但对重症RSV的疗效持续超过150天。Clesrovimab 具有良好的安全性，未观察到严重不良事件 （AE） 或局部或全身反应增加，包括 3.7% 的受者发烧。

Clesrovimab 作为单剂量、制造商填充的肌肉注射注射器提供，剂量为 105 mg/0.7 mL，无论体重如何，所有婴儿的剂量都相同。Clesrovimab 可以与常规疫苗同时给药，在美国大陆大部分地区从 10 月到 3 月（尽可能早地在本季节）给药。

在获得 FDA 许可之前，工作组预计将在 2025 年 6 月的 ACIP 会议上进行投票，建议所有 8 个月以下婴儿在第一个 RSV 季节使用氯氏威单抗。在审查临床考虑时，工作组指出，在某些情况下，可以考虑对接种疫苗的母亲所生的婴儿使用RSV抗体：母亲所生的婴儿可能对疫苗接种没有足够的免疫反应（例如，免疫功能低下）;母亲患有与经胎盘抗体转移减少相关的疾病（例如，HIV 感染）;接受过导致母体抗体丧失的手术（如体外循环、体外膜肺氧合、换血）的婴儿;以及严重 RSV 疾病风险显着增加的婴儿（例如，血流动力学显着的先天性心脏病、出院时需要氧气入住 ICU）。

最后，虽然本次会议没有就 clesrovimab 在儿科人群中的使用进行投票，但值得注意的是，ACIP 单独投票通过了一项建议，即所有 50 至 59 岁的严重 RSV 疾病风险增加的成年人接种单剂 RSV 疫苗（表 1）。

脑膜炎球菌工作组的演讲重点关注 1 个主题：（1） EtR 和对 FDA 批准的额外五价 ABCWY 脑膜炎球菌疫苗的建议，以及 （2） 对 MenQuadFi（一种四价脑膜炎球菌疫苗）数据的审查，用于 2 岁以下儿童。Penmenvy（葛兰素史克 [GSK]）是一种五价脑膜炎球菌疫苗，于 2025 年 2 月获得 FDA 许可，可用于 10 至 25 岁的个体。该疫苗是 2 种先前许可的葛兰素史克脑膜炎球菌疫苗 Menveo （MenACWY-CRM） 和 Bexsero （MenB-4C） 的组合。没有比较 2 种五价疫苗（Penmenvy 和辉瑞的 Penbraya）的数据，因此，工作组的目标是尽可能协调产品之间的建议。工作组赞成一项建议：当在同一次就诊时同时需要 MenACWY 和 MenB 时，可以使用 GSK 的 MenABCWY 疫苗。

工作组提供了比较葛兰素史克五价疫苗与 Bexsero （MenB-4C） 在 2 剂 0.6 个月计划下的免疫原性和安全性的数据，这是最近（从 0.1 个月）根据新的免疫原性数据，截至 2024 年 8 月的 MenB 疫苗接种计划。⁵ 根据新的免疫原性数据，通过 hSBA（人血清杀菌测定）在 4 种参考菌株中升高测量，发现 4 种参考菌株中有 3 种在五价参考菌株中的 4 种中不劣效于五价参考菌株中的 4 种，而 4 种参考菌株中的 4 种则为 0.6 个月。值得注意的是，hSBA 对参考菌株 PorA 的反应并未证明是五价疫苗的非劣效性，这很重要，因为 PorA 代表外膜并与其他毒株的交叉保护有关。与单独使用 MenB 或 MenACWY 相比，接种 MenABCWY 疫苗后，包括针对 ACWY 血清型的抗体滴度总体较低，但没有确定相关的保护水平。五价疫苗的安全性与 MenB 和 MenACWY 相似，五价疫苗的 AE 发生率略高。工作组提供的其他数据包括更新的成本效益分析，该分析表明，在同一次访问中使用 MenABCWY 代替 MenACWY + MenB 可以节省成本。

与之前的五价疫苗建议相一致，ACIP 投票允许在 MenACWY-CRM 和 MenB-4C 同时出现 MenACWY-CRM 和 MenB-4C 时（通常为 16 至 23 岁）以及 ≥10 岁及以上脑膜炎球菌病风险增加的个体使用 GSK 的 MenABCWY（表 1）。该政策建议以及相应的儿童疫苗决议获得委员会一致批准 （15-0）。

在 2022 年 6 月停用 Menactra 后，只有 1 种四价 MCV 可用于脑膜炎球菌病风险增加的 2 岁以下儿童（Menveo、GSK）。为了为这一患者群体提供更多选择，赛诺菲-巴斯德正在寻求扩大 MenQuadFi （ACWY-TT） 适应症，特别是将最低年龄从 2 岁更改为 6 周。FDA 目前正在审查临床试验数据。工作组介绍了3项针对2岁以下婴儿的临床试验的安全性和免疫原性数据，并回顾了其临床考虑因素。MenQuadFi 的建议剂量将基于开始时的年龄：

• – 6 周至 5 个月：在 2、4、6 和 12 至 18 个月时接种 4 剂
• – 6 个月至 23 个月：2 剂，第二剂在 12 个月后接种，第一剂后 3 个月或更长时间接种
• – 24 个月或以上：单剂量

工作组介绍了在健康婴幼儿中进行的3项不同3期临床试验的安全性和免疫原性数据，其中不包括被认为患有脑膜炎球菌病高风险的儿童（目标人群）。其中两项 3 期试验评估了 6 周至 11 个月大婴儿在 2、4、6 和 12 至 18 个月时接受 MenQuadFi 与常规免疫联合给药的安全性和/或免疫原性，第三项试验评估了 6 个月至 23 个月大的婴幼儿的 2 剂系列。在免疫原性方面，所有研究都观察到相似的免疫反应，并且与比较相比，MenQuadFi组的免疫反应相似或更高。尽管各组之间AE的发生率相似，每组约10%发生3级（严重）局部和全身AE，但热性惊厥和非热性惊厥存在不平衡，MenQuadFi组有19例患者（0.9%），而对照组有1例（0.1%）报告癫痫发作。经回顾，87.5%的病例存在混杂因素（即热性惊厥病史），只有8%的病例符合布莱顿标准为真正的惊厥（发热或其他）。还有 4 例死亡发生在 MenQuadFi 免疫接种后 7 天以上（心脏骤停、非意外创伤、不明原因婴儿猝死并发现无反应），这些死亡被认为与疫苗接种无关。总体而言，MenQuadFi 接受者的癫痫发作（发热和非发热）、SAE 和死亡比例较高，其中大多数被认为与疫苗无关。工作组仍然认为，另一种疫苗选择的益处可能大于潜在风险，但额外的评估以及完整的 EtR 和建议分级评估、开发和评估分析将在即将举行的 ACIP 会议上提出。

流感会议有两个主要目标：审查 2024-2025 年流感季节的初步 VE 估计值，并提供 2025-2026 年流感季节自我或护理人员给药的减毒活流感疫苗 （LAIV） （FluMist） 的最新信息。

对于 2024-2025 年流感季节，CDC 流感监测网络和加州公共卫生部 （DPH） 提供了初步的 VE 估计值。在 2024-2025 年季节，甲型流感 （H3N2） 是最常见的亚型，其次是甲型流感 （H1N1）pdm09。接种 2024-2025 年流感疫苗可降低儿童、青少年和成人就医流感门诊就诊和住院的风险。据报道，CDC 网络的儿科 VE（6 个月至 17 岁）预防门诊就诊的有效性为 32% 至 60%，对住院治疗的有效性为 63% 至 78%。⁶ VE 对 A（H1N1）pdm09 相关住院率略高于 A（H2N3），分别为 63% 和 55%。加州 DPH 估计 VE 针对就医（门诊和住院）事件，并发现 18 岁以下儿童的 VE = 50%。一项子分析评估了一小部分接受 LAIV 的儿科患者 （N = 455） 与接种灭活疫苗的患者 （N = 21， 980） 的 VE，疫苗对 LAIV 的有效性为 61%，而灭活疫苗的有效性为 48%。

2024 年 9 月 20 日，FDA 批准 LAIV 用于自我或护理人员给药。预计 FluMist 将在 2025-2026 年流感季节可供自我或护理人员管理。讨论了几个问题，包括支持符合条件的患者的系统和各州法规的差异。在推出当年，疫苗将通过医疗保险获得，无需自付费用。“FluMist Home”是阿斯利康赞助的一项新的基于网络的计划，将是一项在线药房服务，支持自我/护理人员管理的订购、交付和记录。此外，他们还将提供退货计划，提供材料和说明，以便在使用后安全处置 FluMist 分配器。ACIP 将对 2025-2026 年季节（可能在 6 月）同时使用 FluMist 和其他季节性流感疫苗的建议进行投票。

COVID-19 会议的重点是审查 Moderna 下一代 COVID-19 疫苗的数据，预计 FDA 将于 2025 年 5 月获得许可，COVID 流行病学和成人 VE 的更新，以及工作组关于继续普遍免疫建议与转向基于风险的建议的考虑因素。

工作组提供了将 Moderna 的下一代 COVID-19 疫苗 （mRNA-1283） 与原始 mRNA-1273 疫苗 （Spikevax） 进行比较的数据。研究中的 mRNA-1283 疫苗没有编码全长刺突蛋白，而是通过 7 个氨基酸连接子仅编码刺突蛋白 N 端结构域和受体结合结构域，这允许减少 mRNA 的数量，与当前版本相比，减少 10 mcg 对 50 mcg。⁷ 一项盲法随机对照试验（包括约11,000名12岁及以上受试者）的结果表明，与目前可用的mRNA-1273相比，没有安全问题，反应原性相似，免疫原性相当。在 12 至 17 岁的儿童中，研究性 mRNA-1283 疫苗征求的中和抗体几何平均浓度与原始 mRNA-1273 疫苗相似，分别为 3561 和 3388。使用CDC对有症状的COVID-19病例（聚合酶链反应阳性且至少1种症状）的定义，两种疫苗的12至17岁患者的相对VE相似，尽管由于该人群中观察到的COVID-19病例数量较少，CI非常宽。对所有 12 岁及以上参与者的事后分析发现，对严重 COVID-19 的相对 VE 为 38%。

会议的其余部分重点讨论了工作组对 COVID-19 疫苗建议未来的考虑。具体来说，该小组权衡了继续对 6 个月及以上的每个人提供通用 COVID-19 疫苗建议与对重症 COVID-19 风险增加的群体过渡到基于风险的建议的益处、风险和流行病学考虑。工作组还审查了其他国家（英国、加拿大、澳大利亚）和世界卫生组织的建议，指出美国是目前唯一一个为儿童提供通用 COVID-19 疫苗建议的国家。

尽管 COVID-19 是 2021-2022 年美国 17 岁及以下儿童的十大死因之一，但所有年龄组的 COVID-19 相关住院率和死亡率都在下降。在 2023-2024 年季节，1 岁及以下儿童因 COVID-19 死亡的人数多于流感（53 vs 18）;然而，年龄较大的儿童则相反。学龄前儿童（1至4岁）和学龄儿童（5至17岁）因流感而死亡的人数均高于因新冠肺炎而死亡的人数。2024-2025 年，自大流行爆发以来，0 至 17 岁儿童中流感和呼吸道合胞病毒相关住院的发生率首次高于 COVID-19。在 2024-2025 年 COVID 季节，儿科患者约占住院人数的 4%，在儿科中，6 个月以下的婴儿发病率最高。因 COVID 导致的 6 个月以下婴儿住院人数在 8 月达到顶峰，每 10 万人中约有 12 人住院。超过 一半 （59%） 因 COVID-19 住院的 6 个月至 17 岁儿童患有 1 种或多种基础疾病，五分之一的儿童入住 ICU。2023-2024 年期间，因 COVID-19 住院的儿科患者中，只有不到 5% 接种了最近推荐的 COVID-19 疫苗。

与 COVID-19 疾病相关的急性并发症也有所下降。自 2021 年以来，儿童多系统炎症综合征的发病率显着下降，2024 年报告了 79 例。值得注意的是，在这 79 例病例中，74% 未接种疫苗，其余 26% 的病例距离上一次接种 COVID-19 疫苗都已超过 12 个月。

长期 COVID 也仍然是一个重大的公共卫生威胁。2023 年全国健康访谈调查的数据显示，至少有 1.4% 的美国儿童经历过长期 COVID;其他研究，包括结构化观察性试验和电子病历数据表明，这一数字可能高达 SARS-CoV-2 感染儿童的 10% 至 20%。 ^8,9 在 5 至 17 岁的儿童中，在感染前接种 COVID-19 疫苗可降低出现长期 COVID 症状的可能性，长期 COVID 呼吸道症状降低 72%。¹⁰ 截至 2025 年 3 月，18 岁以下儿童的 COVID-19 免疫接种率仍然很低，覆盖率仅为 12.8%。

根据 COVID-19 工作组的一项内部民意调查，大多数人支持 2025-2026 年 COVID-19 疫苗接种的非普遍（基于风险）建议。会议结束时的下一步措施包括预计在 6 月的 ACIP 会议期间就 2025-2026 年的建议用途进行投票。值得注意的是，在 4 月份的 ACIP 会议大约 1 个月后，FDA 专员发布了关于 COVID-19 疫苗批准的新立场，指出 FDA 预计将做出有利的决定并推定批准仅用于 65 岁以上成年人和 6 个月以上有严重 COVID 危险因素的个人的 COVID 疫苗。¹¹

在美国，每年有超过16 000名儿童出生时患有先天性巨细胞病毒（congenital cytomegalovirus， cCMV），即每1000名活产婴儿中约有4.5名，目前尚无可用的CMV疫苗。Moderna 展示了其 CMV 疫苗 （mRNA-1647） 的成人 1 期和 2 期临床试验数据。这种 3 剂 mRNA CMV 疫苗编码 6 种总 CMV 蛋白，包括 CMV 细胞进入所需的五聚体和糖蛋白 B 的 5 种成分，后者介导宿主-病毒细胞融合，是感染性所必需的。1 期和 2 期结果报告了一种总体耐受性良好的疫苗，没有发现安全问题，该疫苗具有高度免疫原性，在 CMV 血清阴性和血清阳性患者中，中和抗体在接种疫苗后持续长达 3 年。该疫苗的目标人群正在等待一项完全入组的 3 期试验的结果，其中包括 16 至 40 岁的未怀孕女性患者，以预防 CMV 血清阴性女性患者的原发感染，并可能增强血清阳性女性患者的保护。工作组承认存在许多悬而未决的问题，包括对垂直传播、cCMV 感染和/或疾病的疗效。

自 2022 年 5 月以来，猴痘分支 II 疫情一直在美国持续爆发，但已显着减弱，目前 7 天移动平均病例数为每天 1 至 3 例猴痘病例。自 2024 年年中以来，刚果民主共和国及周边国家也爆发了新的 1 分支疫情。目前，ACIP 建议 18 岁及以上在疫情期间有 Mpox 风险的成年人使用 JYNNEOS （MVA-BN） 疫苗，这些成年人被认定为“同性恋、双性恋或其他 MSM 或与 MSM 发生性关系的人在过去 6 个月内具有以下情况之一：新诊断为 STI，超过 1 个性伴侣，在商业场所发生性行为， 与已知猴痘正在传播的大型公共活动相关的性行为;任何经历过上述任何情况的人以及任何预期接触上述任何情况的人的性伴侣。2022 年 5 月至 2025 年 3 月期间，美国儿童和青少年中有 147 例 Mpox 病例，其中大部分发生在 12 至 17 岁的青少年中 （N = 92， 63%）。由于之前没有数据评估 JYNNEOS 在 18 岁以下儿童中的免疫原性，美国国立卫生研究院去年完成了一项针对 12 至 17 岁青少年的试验（DMID 22-0020，“DoSES”）与成人参考数据相比。工作组计划在 2025 年 6 月的会议上就 2 项政策建议进行投票：

• 1） ACIP 建议在 Mpox 爆发期间有 Mpox 风险的 12 至 17 岁人群接种 2 剂 JYNNEOS 疫苗系列
• 2） ACIP 建议 12 至 17 岁有猴痘风险的人常规接种 2 剂 JYNNEOS 疫苗系列

DoSES 研究是一项 2 期随机、开放标签、多中心试验，旨在评估 MVA-BN 疫苗治疗猴痘的安全性和免疫原性。这项研究包括对 315 名 12 至 17 岁青少年与 18 至 50 岁成人的 2 剂皮下疫苗方案的非劣效性评估。参与者总体上是健康的，但如果他们知道心肌炎或心脏病病史，则被排除在外。注射部位反应与成人相当，疼痛最常见（60%）。65% 报告了全身性 AE，最常见的反应是头痛和疲劳。分别有 37% 和 17% 的青少年报告了注射部位结节和变色;这些也是成年人的常见发现，分别有 59% 和 28% 的病例。8 名青少年报告免疫接种后头晕 （3%），比成人更常见。未观察到SAE或特别关注的不良事件（AESI），包括心肌炎。

免疫原性数据表明，与成人相比，青少年的中和抗体滴度更高，明显符合非劣效性标准。总体而言，JYNNEOS （MVA-BN） 在 12 至 17 岁的青少年中似乎是安全且具有免疫原性的。

工作组审查了高危人群的疫情和常规免疫接种的 EtR。除了 DoSES 研究安全数据外，还审查了 2022-2023 年美国疫情期间根据紧急使用授权接受 JYNNEOS 的所有 18 岁以下个体的疫苗安全监测系统信息。疫苗不良事件报告系统报告了 1245 名疫苗接种者，其中 1 例报告晕厥和 3 例未明确的轻度局部和全身反应;疫苗安全数据链报告称，88 种疫苗没有 AESI，57 种疫苗是通过单患者扩大获取研究性新药方案接种的，没有 SAE。工作组认为，根据监测和研究安全数据，在疫情期间预防猴痘病的益处大于风险。总体而言，工作组认为，在大多数情况下，在猴痘爆发期间，在高危青少年中接种 JYNNEOS 疫苗的预期后果明显超过不良后果。

关于非疫情环境中高危青少年常规免疫的问题，建模研究表明，超过50%的高危人群需要免疫/免疫，才能显著降低大规模疫情的风险。考虑到这一点，工作组认为，针对高危人群的常规疫苗接种策略可能是预防未来疫情爆发的有力工具。该疫苗已被证明在该人群中具有良好的耐受性和免疫原性，因此工作组认为，在大多数情况下，对高危青少年常规 JYNNEOS 疫苗接种的理想后果可能超过不良后果，但普遍缺乏关于在疫情环境之外使用 JYNNEOS 的数据增加了不确定性水平。非洲正在进行关于 JYNNEOS 疫苗接种的研究，这可能会在未来提供信息。

FDA 许可的基孔肯雅热疫苗有 2 种：2023 年 11 月获得许可的减毒活 （LA） 疫苗（Valneva）和 2025 年 2 月 14 日获得许可的病毒样颗粒 （VLP） 疫苗（巴伐利亚北欧）。这两种疫苗均基于中和抗体反应估计保护和安全性获得许可，临床疗效和许可后研究扩大。CHIK-VLP 是一种适用于 12 岁及以上人群的单剂疫苗，LA 疫苗已获准用于 18 岁及以上的成年人。工作组在本次会议上提出了 2 个政策问题供表决。第一个政策问题是：是否应该建议将 CHIK-VLP 用于前往基孔肯雅病毒传播风险地区的 12 岁及以上人群？2项随机对照试验的数据表明，VLP疫苗的总体血清反应率为97%;12至64岁为98%，65岁及以上为87%。疫苗组和安慰剂组的AE发生率相似，包括7%的CHIK-VLP与6%安慰剂组的接种后关节痛。工作组还建议，对于12岁及以上在没有疫情爆发的国家或地区旅行或居住的人，可以考虑接种CHIK-VLP疫苗，但如果计划长期旅行（例如，6个月或更长时间），美国旅行者的风险较高。

第二个政策问题是：是否应该推荐有基孔肯雅病毒感染风险的实验室工作人员接种CHIK-VLP疫苗？ACIP批准了与CHIK-VLP相关的所有政策问题（表1）。最后，虽然与儿科人群没有直接关系，但重要的是要注意，根据多名60岁以上成年人在接种基孔肯雅病毒减毒活疫苗（CHK-LA或“Ixchiq”）后需要住院治疗的新安全性报告，ACIP/CDC和FDA建议在60岁及以上的成年人中暂停使用CHIK-LA，等待进一步调查。