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四价 HPV 疫苗接种后侵袭性宫颈癌风险的长期随访：一项基于全国登记数据的研究
Extended follow-up of invasive cervical cancer risk after quadrivalent HPV vaccination: nationwide, register based study
- 吴世强
，博士生 12 ， - 邓云阳 ，博士后研究员 1 ，
- Tiia Lepp，分析师 34 ，
- Lina Schollin Ask，分析师 35 ,
- Pär Sparen，名誉教授 1 ，
- 马克·克莱门茨 ，副教授 1 ，
- 乔金·迪尔纳 ，教授 6 ，
- 雷嘉耀 ，助理教授 16
- 通讯作者：吴思强 ( shiqiang.wu@ki.se )
- 2026 年 1 月 28 日接受
摘要
目标： 评估接种四价人乳头瘤病毒 (HPV) 疫苗后罹患浸润性宫颈癌的长期风险，评估接种疫苗后风险随时间的变化，并评估 HPV 疫苗接种计划对人群的影响。
设计基于全国登记数据的队列研究，随访时间长达 18 年。
设定瑞典，从 2006 年 1 月 1 日至 2023 年 12 月 31 日。
参与者 926 362 名女孩和妇女，她们于 2006 年至 2023 年间居住在瑞典，出生于 1985-88 年（机会性队列）、1989-92 年（补贴队列）、1993-98 年（补种队列）或 1999-2001 年（学校队列），并且在随访开始时没有接种过 HPV 疫苗或被诊断出患有浸润性宫颈癌。
主要结局指标： 采用泊松回归模型估算接种疫苗女性与未接种疫苗女性的浸润性宫颈癌发病率比值，并校正年龄、日历时间、社会人口学因素和既往病史。此外，还按接种疫苗后的时间（以三年为间隔分层，例如 1-3 年、4-6 年）和接种疫苗时的年龄评估了发病率比值，并按出生队列进行了额外分析。
结果： 随访期间，365,502 名（39.5%）女孩和妇女至少接种了一剂四价 HPV 疫苗。共发现 930 例浸润性宫颈癌，其中 97 例发生在接种疫苗者中，833 例发生在未接种疫苗者中。在 17 岁前接种疫苗的参与者中，与未接种疫苗组相比，完全调整后的总体发病率比为 0.21（95% 置信区间 (CI) 0.13 至 0.32），接种疫苗后 13-15 年内持续具有保护作用（发病率比为 0.23，95% CI 0.11 至 0.46）。对于 17 岁及以上接种疫苗的人群，与未接种疫苗组相比，总体完全调整后的发病率比为 0.63（95% CI 0.49 至 0.81）。接种疫苗后，10-12 岁（发病率比 0.54，95% CI 0.33 至 0.86）和 13-15 岁（发病率比 0.23，95% CI 0.08 至 0.60）的发病率均显著降低。与机会性感染人群相比，学校人群在调整协变量后，宫颈癌风险降低了 72%（95% CI 11%至 91%）（发病率比 0.28，95% CI 0.09 至 0.89）。
结论： 四价 HPV 疫苗接种后，浸润性宫颈癌的风险显著降低，且这种降低作用在长期随访中持续存在，未见保护作用减弱的迹象。与机会性感染人群相比，学校人群队列的宫颈癌发病率更低。
介绍
持续感染高危型人乳头瘤病毒 (HPV) 是侵袭性宫颈癌的主要病因。 1 HPV 疫苗接种是一种高效的策略，可通过预防致癌型 HPV 感染来降低高级别宫颈病变和宫颈癌的发病率。 2 作为全球消除宫颈癌努力的基石，HPV 疫苗接种已被纳入约 150 个国家的国家免疫规划。 3 在瑞典，四价 HPV 疫苗（针对 HPV 6、11、16 和 18 型）于 2006 年底首次获准用于预防。 2,4 最初，疫苗接种仅以机会性自费方式提供。 4 2007 年，政府开始为 1989 年至 1992 年出生的女孩提供补贴疫苗接种。 5 该计划一直持续到 2012 年，之后启动了一项以学校为基础的疫苗接种计划，为 1999 年及以后出生的女孩免费提供疫苗。 5 学校疫苗接种计划得到了完善的学校卫生基础设施的支持，这可能有助于提高疫苗覆盖率和有效接种 。5 同时，还为 1993 年至 1998 年出生的学生实施了补种计划。5 2015 年，学校疫苗接种计划中的国家免疫程序由三剂方案改为两剂方案。5 在此期间，几乎全部使用四价疫苗，直到 2019 年被九价疫苗取代，九价疫苗还可预防其他五种高危型 HPV 病毒（HPV 31、33、45、52 和 58） 。5
我们之前在瑞典开展的一项全国性队列研究，随访时间长达 12 年，结果表明，接种四价 HPV 疫苗后，浸润性宫颈癌的风险显著降低。 6 来自丹麦 7 、英格兰 8,9 、苏格兰 10 和荷兰 11 的研究也报告了 HPV 疫苗接种计划带来的类似浸润性宫颈癌风险降低。尽管 HPV 疫苗已证实对宫颈癌具有很高的有效性，但持续免疫的证据主要来自免疫学方面（例如抗体滴度） 12,13 ，而非临床方面（例如疾病发生率）。关于疫苗对 HPV 相关疾病（例如浸润性宫颈癌）的长期保护作用的证据仍然匮乏，而且，如果存在免疫力减弱，其程度是否会因接种年龄而异，目前尚不清楚。为了填补这些知识空白，我们在已发表的研究 6 的基础上，将四价 HPV 疫苗接种后浸润性宫颈癌风险的随访时间延长了 6 年，并分析了接种疫苗后不同时间点的风险降低情况。此外，我们还评估了自瑞典实施 HPV 疫苗接种计划以来，侵袭性宫颈癌发病率的人口水平变化。
方法
研究设计和研究人群
基于瑞典总人口登记册 14 ，我们开展了一项基于登记册的队列研究，纳入了所有出生于 1985 年至 2001 年间且在 2006 年至 2023 年间居住在瑞典的女性（ 图 1 ）。所有参与者均从 2006 年 1 月 1 日或 10 岁生日（以较晚者为准）开始随访。我们从研究人群中排除了已死亡、移居国外、失访、接种过任何类型的 HPV 疫苗或在随访开始前患有浸润性宫颈癌的女性。此外，我们还排除了所有在 2006 年后 10 岁以上移居瑞典的女孩和女性，因为无法获得她们在瑞典境外的 HPV 疫苗接种记录。符合条件的参与者被随访至以下情况发生为止：确诊浸润性宫颈癌、死亡、移居国外、失访、接种二价或九价 HPV 疫苗，或 2023 年 12 月 31 日（以较早者为准）。参与者随访至最长 38 岁，17 岁前接种疫苗者随访至最长 34 岁。本研究使用了多个瑞典国家人口和医疗保健登记系统，并通过瑞典唯一的个人身份号码（分配给所有计划在瑞典居住一年以上的人员）将参与者数据进行个体层面的关联。 14
HPV 疫苗接种
四价 HPV 疫苗接种情况被视为一个时变变量。如果参与者至少接种过一剂疫苗，则被视为已接种疫苗。我们从瑞典 HPV 疫苗接种登记册、国家疫苗接种登记册和处方药登记册中提取了疫苗接种记录。瑞典 HPV 疫苗接种登记册是一个自愿参与的国家登记册，收集了 2006 年至 2015 年间 HPV 疫苗接种的数据。 6 自 2013 年以来，国家疫苗接种登记册提供了国家学校疫苗接种计划中几乎所有疫苗接种记录。 15,16 处方药登记册包含自 2005 年以来在瑞典配发的所有处方药的记录，包括在正规计划之外提供的补贴 HPV 疫苗。 17 关于 HPV 疫苗接种计划数据收集的更多详细信息，请参阅我们之前的出版物。 6,18
浸润性宫颈癌
研究结果定义为随访期间首次诊断为浸润性宫颈癌，诊断代码为 ICD-10（国际疾病分类第十版）中的 C53。诊断日期取自瑞典癌症登记处，该登记处成立于 1958 年，是一个覆盖所有人口的强制性癌症报告系统，分类准确率高。 19 研究期间，所有 23 至 49 岁的女性均被邀请参加每三年一次的全国性宫颈癌筛查项目。 20
协变量
分析中考虑的协变量包括实际年龄、日历年份、居住县、母亲出生国、母亲既往宫颈高级别病变和非宫颈癌病史，以及父母最高学历和家庭年收入水平。除实际年龄和日历年份外，所有协变量均在入组前作为固定变量进行测量。协变量数据来源于瑞典健康保险和劳动力市场研究纵向整合数据库 21 、瑞典癌症登记处 19 和瑞典总人口登记处 14 。
统计分析
采用 Kaplan-Meier 法估算宫颈癌的累积发病率，并按 HPV 疫苗接种情况和出生队列进行分层，绘制随访年龄与发病率的关系图。在时变模型中，根据每位参与者达到的年龄以及首次 HPV 疫苗接种日期（如适用）和接种后时间（见补充文件，补充图 S1），将每位参与者的随访时间划分为多个较短的区间。每个区间同时反映了年龄（以一年为间隔）、日历时间（用于捕捉背景发病率和疫苗接种覆盖率的时间变化；计算方法为出生年份加上达到的年龄）以及接种后时间（如适用）的变化。根据接种日期，将人时分为未接种疫苗组和已接种疫苗组；已接种疫苗组的人时进一步按接种年龄和接种后年限进行分层。根据瑞典首次性交年龄的中位数（17 岁），最初将 22 名接种疫苗者分为 10-16 岁接种组和≥17 岁接种组。为了进行更细致的分层，我们采用了 15 年和 20 年作为额外的临界点，这与 HPV 疫苗接种研究中常用的阈值一致。6 7 我们还根据接种疫苗后的时间 ， 以三年为间隔（例如，1-3 年，4-6 年）对已接种疫苗者的随访时间进行了进一步分类。
使用泊松回归模型估计发病率比值和 95% 置信区间 (CI)，比较接种疫苗和未接种疫苗女性的发病率。接种疫苗者进一步按接种年龄和接种后年限进行分层。实际年龄作为基础时间尺度，并建模为具有 3 个自由度的自然样条项。完全调整后的模型还控制了日历年（分类变量，以一年为间隔）、居住县、母亲出生国、父母最高学历、家庭年收入水平、母亲高级别宫颈病变史和母亲非宫颈癌史。为了处理缺失数据，我们应用了缺失指示方法，为具有不完整值的协变量创建了一个单独的“缺失”类别：96.6% 的参与者没有缺失数据。
我们还按出生队列进行了分析，以评估 HPV 疫苗接种计划实施后人群宫颈癌发病率的变化。参与者根据出生年份被分为四个出生队列：1985-1988 年（机会性接种队列）、1989-1992 年（补贴队列）、1993-1998 年（补种队列）和 1999-2001 年（学校接种队列）。机会性接种队列被用作比较的参照组。我们拟合泊松回归模型来估计各出生队列宫颈癌的发病率比，并以实际年龄作为基础时间尺度。模型调整了年龄（作为具有 3 个自由度的样条项）、社会人口学协变量以及母亲的疾病史，与主要分析相同。
敏感性分析
我们使用基于多项式逻辑模型的链式方程多重插补法填补了缺失的协变量值。此外，我们还按出生队列和实际年龄对比较结果进行了分层，以评估我们的年龄调整是否充分考虑了较年轻出生队列对总体估计的影响。另外，我们在疫苗接种日期和病例确定开始日期之间分别设置了 2 年、4 年和 6 年的缓冲期，以排除 HPV 疫苗接种时可能存在的 HPV 感染。
所有数据管理程序均使用 SAS 9.4 版完成，统计分析使用 Stata 18 版（StataCorp）完成。所有检验均为双侧检验，显著性水平定义为 P<0.05。
患者和公众参与
患者和公众参与并未正式参与本研究。然而，我们的研究结果将通过更新瑞典国家宫颈癌预防指南进行讨论和分享。 23 指南更新的审查过程包括在指南最终定稿和实施之前，收集患者和专业组织的反馈意见。
结果
研究人群
本研究纳入了 926,362 名出生于 1985 年至 2001 年间的女性，并于 2006 年至 2023 年进行了随访，中位随访时间为 18 年（四分位间距（IQR）15.8-18.0 年； 图 1 、 表 1 和补充文件补充表 S1）。共有 365,502 名（39.5%）参与者在随访期间至少接种了一剂四价 HPV 疫苗，其中 74.2%在 17 岁之前开始接种，76.5%完成了全部三剂次的接种（补充文件补充表 S2）。较年轻的出生队列通常具有更高的 HPV 疫苗接种率和更早的接种年龄（补充文件补充表 S1）。 HPV 疫苗接种在母亲为瑞典人、父母受教育程度或收入较高以及母亲患有疾病的人群中更为常见（补充文件，补充表 S1）。研究期间，未接种疫苗组有 833 名参与者被诊断出患有浸润性宫颈癌，而接种疫苗组有 97 名参与者被诊断出患有浸润性宫颈癌。
浸润性宫颈癌的累积发病率
在所有年龄组中，23 岁时浸润性宫颈癌的累积发病率迅速上升（ 图 2 ），这与瑞典建议的宫颈癌筛查起始年龄相符。 20 总体而言，接种疫苗的女性发病率显著较低，尤其是 17 岁前接种疫苗的女性（ 图 2 ）。到 34 岁时，17 岁前接种疫苗、17 岁后接种疫苗和未接种疫苗的女性的累积发病率分别为每 10 万人约 30 例、100 例和 180 例。到 38 岁时，17 岁后接种疫苗和未接种疫苗的人群的累积发病率分别上升至每 10 万人 150 例和 260 例。浸润性宫颈癌的累积发病率随出生队列的增加而逐渐降低（ 图 2 ）。 1985-1988 年出生的女性宫颈癌发病率最高，到 38 岁时发病率约为每 10 万人 250 例。随后 1989-1992 年和 1993-1998 年出生的队列发病率逐渐降低。1999-2001 年出生的队列在随访期间的累积发病率为每 10 万人 4 例。
图 2 根据人乳头瘤病毒 (HPV) 疫苗接种情况（上图）和出生队列（下图）划分的浸润性宫颈癌累积发病率。由于未在 18 岁以下参与者中观察到宫颈癌病例，因此随访时的年龄数据被截断。在下图中，随访结束时的步骤适用于风险集中个体数量极少的事件。
HPV 疫苗接种状况与浸润性宫颈癌的关系
经全面调整后，接种过至少一剂四价 HPV 疫苗的女性与未接种疫苗的女性相比，宫颈癌发病率比为 0.44（95% CI，0.35 至 0.55； 表 2 ）。按接种年龄分层后发现，17 岁前接种疫苗的女性患宫颈癌的风险显著降低，其发病率比为 0.21（95% CI 0.13 至 0.32），而 17 岁及以上接种疫苗的女性的发病率比为 0.63（0.49 至 0.81）。在 17 岁前接种疫苗的女性中，10-14 岁接种疫苗的女性（发病率比为 0.20，95% CI 0.10 至 0.40）和 15-16 岁接种疫苗的女性（发病率比为 0.20，95% CI 0.12 至 0.35）的发病率比相当。对于 17-19 岁和 20 岁以后接种疫苗的女性，发病率比分别为 0.54（95% CI 0.39 至 0.76）和 0.76（0.54 至 1.08）。
接种疫苗后不同时间段的侵袭性宫颈癌
在 10 至 16 岁之间至少接种过一剂 HPV 疫苗的女孩中，我们观察到接种后 1 至 3 年内发生 811703 人年的感染，该感染随时间推移逐渐减少，在接种后 16 至 18 年期间降至 25741 人年（ 图 3 ）。接种后 7 至 9 年、10 至 12 年和 13 至 15 年期间，完全调整后的发病率比分别为 0.24（95% CI 0.10 至 0.58）、0.21（0.12 至 0.40）和 0.23（0.11 至 0.46）。在 17 岁以后开始接种疫苗的女性中，接种疫苗后 1-3 年、4-6 年、7-9 年、10-12 年和 13-15 年期间的完全调整发病率比分别为 0.65（95% CI 0.29 至 1.47）、0.84（0.51 至 1.38）、0.77（0.52 至 1.15）、0.54（0.33 至 0.86）和 0.23（0.08 至 0.60）。对于 17 岁之前或之后接种疫苗的女性，由于该时间段内的人年数和病例数有限，我们没有足够的统计效力来估计接种疫苗后 16 至 18 年的疫苗有效性。 13-18 岁人群的综合估计值为：10-16 岁接种疫苗者的 0.20（95% CI 0.10 至 0.40），17 岁或以上接种疫苗者的 0.34（0.16 至 0.72）（ 图 3 ）。
图 3 根据 HPV 疫苗接种年龄和首次接种 HPV 疫苗至今的年数，计算浸润性宫颈癌的发病率比。接种后 13-18 年的合并估计值：10-16 岁接种疫苗，发病率比为 0.20（0.10 至 0.40）；≥17 岁接种疫苗，发病率比为 0.34（0.16 至 0.72）。发病率比已根据以下因素进行调整：年龄（以自由度为 3 的样条项表示）、日历年、入组前一年的居住县、母亲出生国、父母最高学历、家庭年收入水平以及母亲既往宫颈高级别病变和非宫颈癌病史。CI=置信区间
按出生队列划分的浸润性宫颈癌
在 1985 年至 1988 年出生的女性中，疫苗接种率为 6.8%，首次接种时的中位年龄为 25.3 岁（四分位距 21.8-26.5）。在享受补贴的人群（1989-1992 年）、补种人群（1993-1998 年）和学校接种人群（1999-2001 年）中，接种时的中位年龄分别为 17.4 岁（四分位距 16.6-19.4）、15.4 岁（14.4-16.7）和 12.2 岁（11.6-12.8）。与机会性队列相比，补贴队列的总体完全调整发病率比为 0.84（95% CI 0.72 至 0.97），补习队列的总体完全调整发病率比为 0.67（95% CI 0.54 至 0.84），学校队列的总体完全调整发病率比为 0.28（95% CI 0.09 至 0.89）（ 表 3 ）。
敏感性分析
多重插补后的估计发病率比与主要分析的结果一致（补充文件，补充表 S3）。按实际年龄对出生队列进行比较，结果显示，在 22-24 岁女性中，学校队列的完全调整发病率比为 0.20（95% CI 0.05 至 0.84），与相应年龄组的机会性队列相比（补充文件，补充表 S4）。HPV 疫苗接种后，浸润性宫颈癌的发病率比（总体和年龄特异性）在 2 年、4 年和 6 年的缓冲期内保持一致（补充文件，补充表 S5）。在 17 岁之前接种疫苗的参与者中，引入缓冲期对估计的发病率比影响甚微。在 17 至 19 岁开始接种疫苗的女性中，随着缓冲期的延长，点估计值有所下降，当缓冲期为六年时，发病率比为 0.45（95% CI 0.31 至 0.66）。然而，在 20 岁以后接种疫苗的女性中，无论缓冲期长短，均未观察到显著的保护作用，尽管点估计值显示发病率比较低。
讨论
主要发现
这项全国性队列研究进行了长达 18 年的随访，发现四价 HPV 疫苗接种后，浸润性宫颈癌的风险显著降低。无论接种疫苗的起始年龄如何，均观察到这种风险降低，且未发现风险随时间推移而减弱或下降的迹象。据我们所知，这是首个基于最长随访时间评估 HPV 疫苗接种后风险降低随时间变化的研究。此外，得益于瑞典大力提高 HPV 疫苗接种率的努力，我们观察到人群宫颈癌发病率显著下降，尤其是在学校 HPV 疫苗接种计划覆盖的出生队列中。这些发现强化了当前优先在低龄人群中接种疫苗的策略，特别是通过针对幼女的学校接种计划。
在 17 岁之前接种疫苗的女性中，接种疫苗后最初六年和 16-18 年间未出现癌症病例，这凸显了在评估常规疫苗接种计划时进行足够长时间随访的必要性，以确保对风险降低的估计可靠。在 17 岁或以上接种疫苗的女性中，接种后 1-9 年未观察到显著的保护作用。这与英国一项早期的模型研究结果一致，该研究预测 HPV 疫苗的大部分益处将在十年随访后显现。 24 然而，我们观察到接种后 10-12 年和 13-15 年风险显著降低，这表明在年龄较大的女性中，人群层面的发病率降低存在延迟。这种延迟的风险降低可能反映了接种疫苗时 HPV 感染的早期暴露，因为该疫苗是预防性的，不能治疗已存在的感染。 25 鉴于从 HPV 感染到浸润性宫颈癌的进展过程漫长， 26 接种疫苗后早期风险的降低可能受到既往 HPV 感染的影响。这些发现强调了在评估老年女性接种 HPV 疫苗的有效性时，延长随访时间的重要性，并突出了考虑早期 HPV 感染的必要性（例如，在未来的分析中使用更长的缓冲期）。
与其他研究的比较
瑞典 6 、丹麦 7 、英格兰 8,9 、苏格兰 10 和荷兰 11 的既往研究表明，HPV 疫苗接种可有效降低人群宫颈癌的发病率。我们的研究结果进一步强化了这一证据，显示接种疫苗后，尤其是在 17 岁前接种疫苗的女性中，侵袭性宫颈癌的风险持续降低长达 15 年，且未见保护作用减弱的迹象。这一发现得到了长期临床和免疫学研究的支持 27,28 。印度一项大型前瞻性队列研究发现，四价 HPV 疫苗可对持续性 16 型和 18 型 HPV 感染提供长达 15 年的高保护作用 27 。同样，基于芬兰一项国际性、随机、双盲 3 期四价 HPV 疫苗试验（FUTURE II）数据的研究表明，接种疫苗后长达 12 年仍可检测到保护性抗体滴度 13 ，并且在长达 11 年的随访期内，该疫苗对 HPV 相关癌症具有极佳的疗效。 29 此外，我们的研究结果强调了以学校为基础的人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种计划对于消除宫颈癌的重要性，这与之前英国的证据一致，该证据表明，通过常规疫苗接种的人群宫颈癌发病率降低了约 84% 。9
对于 20 岁以后接种疫苗的人群，即使采用 2 至 6 年的缓冲期，风险降低的效果似乎也相对有限，这与丹麦一项基于登记研究的结果一致。 7 然而，免疫学研究表明，成年人接种 HPV 疫苗仍然可以诱导血清阳性和良好的体液免疫反应。 12,30 此外，我们之前的研究表明，与未接种疫苗的个体相比，21 至 35 岁之间接种疫苗的女性在接种两剂或三剂四价 HPV 疫苗后，发生高级别宫颈病变的风险显著降低。 18
本研究的优势和局限性
本研究的首要优势在于，利用高质量的瑞典全国性健康和人口登记数据，构建了一个随访时间长达 18 年的大型队列。这一研究设置提供了足够的统计效力，能够考察疫苗接种后不同时期浸润性宫颈癌风险的降低情况。其次，我们的分析调整了多种潜在的混杂因素，包括社会人口学特征和父母特征。此外，我们还在模型中谨慎地应用了多种时间尺度，例如实际年龄和日历年。第三，我们比较了不同 HPV 疫苗接种策略下出生队列的宫颈癌发病率，从而深入了解了国家免疫策略在人群层面的影响。这种方法能够高效地从国家登记数据中提取信息，便于进行长期随访，并有助于未来监测疫苗接种计划的效果，尤其是在存在显著群体免疫效应的情况下。
本研究存在一些局限性：一小部分接种过疫苗的女性可能被错误地归类为未接种疫苗，这可能会使我们的估计值偏向于无效假设。2006 年至 2015 年间，由于缺乏知情同意，瑞典 HPV 疫苗接种登记册中记录的约 8%的 HPV 疫苗剂量被匿名化。 6 此外，瑞典于 2021 年启动了一项新的疫苗接种计划，目标人群为 1994 年至 1999 年出生的女性，但该计划下的疫苗接种数据并未纳入我们的数据库。 31 然而，由于我们已对日历年进行了调整，且该队列的随访时间仅为一至两年，因此其对我们估计值的影响可能有限。 18 其次，我们无法评估新发病例中 HPV 病毒类型的分布，这限制了我们对特定类型 HPV 疫苗降低癌症风险的评估。然而，以总体浸润性宫颈癌作为结局指标可以反映疫苗接种在人群层面的真实效果。此外，由于本研究为观察性研究，可能存在残余混杂因素。健康志愿者偏差也可能存在，因为选择接种 HPV 疫苗的女性可能总体上比未接种疫苗的女性更健康。 6 此外，吸烟和性生活等生活方式因素无法进行调整，因为这些信息并未记录在国家登记册中。为了部分消除这些偏差，我们使用了父母的教育程度和家庭收入作为替代指标。 32 最后，由于接种疫苗的女性宫颈癌发病率显著降低，我们评估接种疫苗后每年剂量特异性风险降低的统计效力有限。 然而，据报道，不同剂量的疫苗对降低宫颈高级别病变的风险效果相当，尤其是在年轻时接种疫苗的女性中。18 这一局限性凸显了对 HPV 疫苗接种效果进行长期持续随访的必要性。
结论及政策启示
我们基于瑞典 1985 年至 2001 年间出生人群的登记研究，对接种 HPV 疫苗后长达 18 年的随访数据进行分析，发现四价 HPV 疫苗可持续降低浸润性宫颈癌的风险。在接种人群中未观察到保护作用减弱的迹象。这些发现进一步支持旨在通过提高疫苗接种覆盖率（尤其是在年轻人群中）来消除宫颈癌的全球战略，并强调了常规免疫规划的关键作用。
关于这个主题，我们目前已经了解了哪些内容？
人乳头瘤病毒 (HPV) 疫苗接种可显著降低瑞典 10 至 30 岁女孩和女性罹患浸润性宫颈癌的风险，且在较年轻时接种疫苗获益最大。
自 2006 年四价 HPV 疫苗问世以来，关于 HPV 疫苗接种后罹患浸润性宫颈癌的长期风险数据仍然有限。
长期随访研究对于评估 HPV 疫苗接种后风险降低的持久性至关重要。
这项研究的贡献
经过长达六年（至 2023 年）的随访，我们的数据证实，在瑞典接种四价 HPV 疫苗后，宫颈癌风险持续降低。
接种疫苗后长达 18 年内，浸润性宫颈癌的发病率一直很低，而且无论开始接种疫苗的年龄如何，都没有迹象表明保护作用会减弱。
研究表明，通过国家层面的疫苗接种计划接种疫苗的人群中，侵袭性宫颈癌的发病率有所下降，这凸显了有组织的疫苗接种在减轻宫颈癌负担方面的重要作用。
伦理声明
伦理审批
本研究已获得斯德哥尔摩地区伦理审查委员会的批准（02-556、2011/921-32 和 2023-06456-02），该委员会认定无需获得研究对象书面知情同意。
数据可用性声明
本研究中使用的登记数据由于欧盟和瑞典数据保护法规（包括《通用数据保护条例》(GDPR)）的法律和伦理限制而无法公开获取。瑞典国家健康和人口登记册中的个人数据访问权限受到法律的严格监管，只有在经过伦理审查并获得瑞典相关机构的批准后才能获得。如需了解更多详细信息，请联系瑞典国家卫生福利委员会（registerservice@socialstyrelsen.se）和瑞典统计局（scb@scb.se）。分析代码可在以下网址公开获取： https://doi.org/10.5281/zenodo.17571204 。
致谢
我们感谢 Pouran Almstedt 的数据管理工作，以及 Alexander Ploner 的统计讨论。我们感谢所有为本研究提供数据的参与者，并感谢所有审稿人提出的宝贵意见。
脚注
作者贡献：SW 负责数据整理、正式分析、调查研究、方法论设计、验证、可视化、撰写、审阅和编辑稿件。YD、MC、LSA、TL、JD 和 PS 参与了调查研究、监督指导、验证、审阅和编辑稿件。JL 负责概念构思、资金筹集、项目管理、监督指导、方法论设计、验证、审阅和编辑稿件。所有作者均已阅读并批准提交版本。SW 和 JL 为担保人。ChatGPT 4.1（OpenAI）仅用于提升稿件的清晰度和语言表达。所有内容均经作者审阅并批准。通讯作者声明所有列出的作者均符合署名标准，且无其他符合署名标准的人员被遗漏。
资助：本研究由瑞典健康、工作生活与福利研究理事会 (FORTE)（项目编号 2023-01221）、瑞典研究理事会 (Vetenskapsrådet)（项目编号 2023-01809、2022-00684）、瑞典癌症协会（项目编号 24 3862 Pj、24 3463 Pj 和 CAN 2016/840）、瑞典电子科学研究中心、欧盟 (HEAP 项目编号 874662) 以及卡罗林斯卡学院流行病学与生物统计学战略研究领域 (JL) 资助。所有作者均独立开展本研究，未接受任何资助。研究资助方未参与研究设计、数据收集、分析、数据解释、文章撰写或决定投稿发表。
利益冲突声明：所有作者均已填写 ICMJE 统一披露表格 （https://www.icmje.org/disclosure-of-interest/ ），并声明：本研究获得瑞典研究理事会、瑞典健康、工作生活与福利研究理事会、瑞典癌症协会、斯德哥尔摩地区 ALF、欧盟和卡罗林斯卡学院的资助。MC 在过去三年中曾获得斯德哥尔摩地区 ALF、瑞典癌症协会和瑞典研究理事会的资助。所有其他作者声明，在过去三年中，他们与任何可能对本研究感兴趣的机构均无任何经济关系；也不存在任何其他可能影响本研究的关系或活动。
透明度：主要作者（SW 和 JL）声明，该手稿是对所报告研究的真实、准确和透明的描述；研究的任何重要方面都没有遗漏；并且对与最初计划（以及，如果相关，已注册）的研究的任何差异都已作出解释。
向参与者及相关患者和公众群体传播：该研究成果将通过多种渠道传播给政策制定者、专业协会以及相关的患者和公众群体，包括新闻稿、有针对性的社交媒体宣传、在利益相关者会议上的演讲以及学术会议。
出处和同行评审：非委托撰写；经外部同行评审。
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