IDSA 2018 年季节性流感诊断、治疗、化学预防和机构暴发管理临床实践指南更新

摘要

本临床实践指南是对美国传染病学会 (IDSA) 于 2009 年发布的指南的更新，该指南发布于 2009 年 H1N1 流感大流行之前。本文件涵盖了有关诊断检测、治疗和抗病毒药物化学预防以及季节性流感机构暴发管理相关问题的最新信息。本指南适用于初级保健医生、产科医生、急诊科医生、住院医师、检验科医生、传染病专科医生以及其他管理疑似或实验室确诊流感患者的临床医生。指南涵盖了儿童和成人的诊疗，包括孕妇、产后妇女和免疫功能低下患者等特殊人群。

关键词： 季节性流感、诊断检测、治疗、化学预防、机构暴发

主题： 流感、抗菌药物化学预防、化学预防、抗病毒药物、疾病暴发

证据概要

每年，甲型和乙型流感病毒的季节性流行都会在美国乃至全球造成显著的发病率和死亡率。一项研究估计，在2010年至2016年期间，美国各年龄段人群中出现症状性流感的季节性发病率约为8%，范围在3%至11%之间[1]。大多数人可以从非复杂性流感中康复，但流感也可能导致并发症，进而引发重症甚至死亡，尤其是在幼儿、老年人、孕妇和产后2周内的妇女、神经系统疾病患者、患有某些慢性疾病（包括慢性肺病、心脏病和代谢性疾病）的患者以及免疫功能低下者中[2-8]。 2010 年至 2018 年期间，美国每年因季节性流感疫情导致的就医人数估计为 430 万至 2300 万，住院人数估计为 14 万至 96 万，呼吸系统和循环系统死亡人数估计为 1.2 万至 7.9 万 [9]。最近的一项建模研究估计，全球每年有 291243 至 645832 例与季节性流感相关的呼吸系统死亡 [10]。

利用现有诊断方法并正确解读结果，可以准确识别流感患者。及时诊断可以减少不必要的其他病因实验室检查和抗生素使用，提高感染预防和控制措施的有效性，并增加抗病毒药物的合理使用[11, 12]。早期使用抗病毒药物治疗可以缩短症状持续时间，降低某些并发症（支气管炎、中耳炎和肺炎）和住院的风险，并可能降低高危人群的死亡率[13-16]。年度疫苗接种是预防或减轻流感影响的最佳方法，但在某些情况下，可以使用抗病毒药物进行化学预防，以预防暴露前或暴露后感染，并有助于控制特定人群的流感暴发。

这些临床实践指南是对美国传染病学会 (IDSA) 于 2009 年发布的指南 [17] 的更新。指南涵盖儿童、孕妇和产后妇女以及非孕期成人的护理，并特别考虑了严重免疫功能低下患者（例如造血干细胞和实体器官移植受者）的护理。目标受众包括初级保健医生、产科医生、急诊科医生、住院医师和传染病专科医生。该指南也可能对职业健康医生和长期护理机构的临床医生有所帮助。指南新增了关于诊断检测、抗病毒药物使用、何时使用抗生素以及何时进行抗病毒耐药性检测等方面的信息，并提供了常规使用皮质类固醇相关危害的证据。

专家组遵循了之前 IDSA 指南制定过​​程中采用的流程，其中包括根据美国公共卫生服务分级系统（该系统用于对临床指南中的建议进行分级，也用于 2009 年版指南）对建议强度和证据质量进行系统加权（ 表 1） 。 [17] 以下概述了各项建议。完整文档中包含对每项建议的背景、方法、证据总结和理由的详细描述，以及研究需求。

建议（节选）

诊断

一、哪些患者应该接受流感检测？

门诊病人（包括急诊病人）

1. 在流感活动期间（定义为季节性甲型和乙型流感病毒在当地社区人群中传播）（见图 1 ） ）：
   • 如果检测结果会影响临床治疗，临床医生应为高危患者（包括出现流感样疾病、肺炎或非特异性呼吸道疾病（例如，无发热的咳嗽）的免疫功能低下者）进行流感检测 （A-III） 。
   • 临床医生应为出现急性呼吸道症状（伴或不伴发热）的患者进行流感检测，并应考虑慢性疾病（例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病[COPD]、心力衰竭）加重或已知流感并发症（例如肺炎）的情况，前提是检测结果会影响临床治疗 （A-III） （ 见表 3） 。 ）。
   • 对于出现流感样疾病、肺炎或非特异性呼吸道疾病（例如，无发热的咳嗽）且可能出院回家的患者，如果检测结果可能影响抗病毒治疗决策或减少不必要的抗生素使用、进一步诊断检测和急诊室停留时间，或者如果检测结果可能影响高危家庭接触者的抗病毒治疗或化学预防决策（参见建议 40-42） （C-III） ，临床医生可以考虑对非流感并发症高风险患者进行流感检测。
2. 在流感活动水平较低且与流感暴发没有任何关联的时期：
   • 临床医生可以考虑对出现急性呼吸道症状（伴或不伴发热）的患者进行流感检测，特别是对免疫功能低下和高危患者 （B-III） 。

住院病人

3. 流感流行期间：
   • 临床医生应在所有因急性呼吸道疾病（包括肺炎，无论是否发热）需要住院治疗的患者入院时进行流感检测 （A-II） 。
   • 临床医生应在所有慢性心肺疾病（如 COPD、哮喘、冠状动脉疾病或心力衰竭）急性恶化的患者入院时进行流感检测，因为流感可能与基础疾病的加重有关 （A-III） 。
   • 临床医生应在所有免疫功能低下或有较高并发症风险的患者入院时进行流感检测，这些患者出现急性呼吸道症状，伴或不伴发热，因为此类患者的流感表现通常不如免疫功能正常的个体 （A-III） 那样典型。
   • 临床医生应对所有住院期间出现急性呼吸道症状（伴或不伴发热）或呼吸窘迫，且无明确其他诊断的患者进行流感检测 （A-III） 。

4. 在流感活动较低的时期：
   • 临床医生应在所有因急性呼吸道疾病（无论是否发热）需要住院治疗的患者中，对流感进行检测。这些患者应与已确诊流感的人、流感暴发或病因不明的急性发热性呼吸道疾病暴发有流行病学联系，或近期曾到过已知流感活动地区 （A-II） 。
   • 临床医生可以考虑对患有急性发热性呼吸道疾病的患者进行流感检测，特别是免疫功能低下或有较高并发症风险的儿童和成人，或者如果检测结果可能影响高风险家庭接触者的抗病毒治疗或化学预防决策（参见建议 41-43） （B-III） 。

二、对患者进行流感检测时应采集哪些标本？

5. 临床医生应在疾病发作后尽快采集门诊患者的上呼吸道标本进行流感检测，最好在症状出现后 4 天内进行 （A-II） 。
   • 应优先采集鼻咽标本，而不是其他上呼吸道标本，以提高流感病毒 （A-II） 的检出率。
   • 如果无法获得鼻咽标本，则应收集鼻咽拭子标本并混合在一起进行流感检测，而不是从任一部位单独采集标本（特别是咽拭子），以提高对流感病毒 （A-II） 的检出率。
   • 应采集鼻中甲拭子标本，而不是咽拭子标本，以提高流感病毒 （A-II） 的检出率。
   • 应优先采集植绒拭子样本，而非非植绒拭子样本，以提高对流感病毒 （A-II） 的检测率。

6. 临床医生应尽快从没有严重下呼吸道疾病的住院患者身上采集鼻咽（最好像门诊病人一样）、中鼻甲鼻或鼻咽联合标本，以进行流感检测 （A-II） 。
7. 临床医生应尽快从接受机械通气的呼吸衰竭住院患者（包括上呼吸道标本流感检测结果为阴性的患者）采集气管吸出物或支气管肺泡灌洗液标本，以进行流感检测 （A-II） 。
8. 临床医生不应从非呼吸道部位（如血液、血浆、血清、脑脊液、尿液和粪便）采集或常规检测流感标本 （A-III） 。
9. 临床医生不应采集血清标本，包括单份或配对血清，用于季节性流感病毒感染的血清学诊断以进行临床管理 （A-III） 。

三、应使用哪些检测方法来诊断流感？

10. 临床医生应在门诊患者中使用快速分子检测（例如核酸扩增检测）而非快速流感诊断检测（RIDT），以提高流感病毒感染 （A-II 型） 的检出率（见表 6） 。 ）。
11. 临床医生应优先对住院患者使用逆转录聚合酶链式反应 (RT-PCR) 或其他分子检测方法，而非其他流感检测方法，以提高流感病毒感染 （A-II 型） 的检出率（ 见表 6） 。 ）。
12. 临床医生应在住院的免疫功能低下患者 （A-III） 中使用针对一组呼吸道病原体（包括流感病毒）的多重 RT-PCR 检测。
13. 如果多重 RT-PCR 检测可能影响治疗（例如，帮助进行分组决策、减少检测或减少抗生素的使用），则临床医生可以考虑对非免疫功能低下的住院患者使用针对一组呼吸道病原体（包括流感病毒）的多重 RT-PCR 检测 （B-III） 。
14. 临床医生不应在住院患者中使用免疫荧光检测流感病毒抗原，除非没有更灵敏的分子检测方法 （A-II） ，并且应进行 RT-PCR 或其他分子检测以确认免疫荧光检测结果为阴性 （A-III） 。
15. 临床医生不应在住院患者中使用快速免疫诊断检测 (RIDT)，除非没有更灵敏的分子检测方法可用 (A-II) ，并且应进行 RT-PCR 或其他分子检测以确认 RIDT 结果为阴性 (A-II) 。
16. 临床医生不应使用病毒培养进行流感的初步或主要诊断，因为无法及时获得结果以指导临床管理 （A-III） ，但可以考虑使用病毒培养来确认快速诊断检测和免疫荧光检测的阴性结果，例如在机构暴发期间，并提供分离株以进行进一步表征 （C-II） 。
17. 临床医生不应使用血清学检测来诊断流感，因为单个血清样本的结果无法可靠地解释，血清学检测需要间隔 2-3 周收集成对（急性期/恢复期）血清 （A-III） 。

治疗

IV. 哪些疑似或确诊流感的患者应该接受抗病毒治疗？

18. 对于符合以下标准的已确诊或疑似流感的成人和儿童，无论其流感疫苗接种史如何，临床医生都应尽快开始抗病毒治疗：
    • 任何年龄因流感住院的人，无论住院前患病时间长短 （A-II） 。
    • 任何年龄患有严重或进行性疾病的门诊患者，无论病程长短 （A-III） 。
    • 患有慢性疾病和免疫功能低下 （A-II） 的门诊患者，尤其是那些有流感并发症风险较高的患者。
    • 2 岁以下儿童和 65 岁及以上成人 （A-III） 。
    • 孕妇和产后 2 周内的妇女 （A-III） 。

19. 对于非流感并发症高风险人群，临床医生可以考虑对已确诊或疑似流感的成人和儿童进行抗病毒治疗，无论其流感疫苗接种史如何，只要符合以下任一条件：
    • 门诊患者发病时间≤2 天 （CI） 。
    • 有症状的门诊患者，尤其是那些与流感并发症高风险人群（特别是严重免疫功能低下者 (C-III)） 有家庭接触的门诊患者。
    • 出现症状的医护人员，他们照顾那些患流感并发症风险较高的患者，特别是那些严重免疫功能低下 （C-III） 的患者。

V. 对于疑似或确诊流感并建议接受抗病毒治疗的患者，应处方哪种抗病毒药物，剂量是多少，疗程是多少？

20. 临床医生应尽快开始使用单一神经氨酸酶抑制剂 (NAI)（口服奥司他韦、吸入扎那米韦或静脉注射帕拉米韦）进行抗病毒治疗，而不要使用多种 NAI (AI) 联合治疗。
21. 临床医生不应常规使用较高剂量的美国食品药品监督管理局批准的神经氨酸酶抑制剂 (NAI) 药物来治疗季节性流感 (A-II) 。
22. 对于身体健康的门诊患者，临床医生应使用口服奥司他韦或吸入扎那米韦治疗非复杂性流感 5 天，或使用单剂量静脉注射帕拉米韦 (AI) 。
23. 对于有记录或疑似免疫功能低下的患者，或因严重下呼吸道疾病（尤其是肺炎或急性呼吸窘迫综合征 [ARDS]）需要住院治疗的患者，临床医生可以考虑延长抗病毒治疗的持续时间，因为流感病毒复制通常会持续很长时间 （C-III） 。

VI. 对于疑似或确诊流感的患者，何时应考虑、检查和治疗上呼吸道或下呼吸道细菌合并感染？

24. 对于疑似或实验室确诊流感且最初表现为重症（广泛性肺炎、呼吸衰竭、低血压和发热）的患者，临床医生除了对流感 （A-II） 进行抗病毒治疗外，还应调查并经验性地治疗细菌合并感染。
25. 临床医生应调查并经验性地治疗病情在最初好转后恶化的患者，特别是接受抗病毒药物治疗的患者，是否存在细菌合并感染 （A-III） 。
26. 对于接受抗病毒治疗 3-5 天后病情仍未好转的患者，临床医生可以考虑调查是否存在细菌合并感染 （C-III） 。

VII. 如果流感患者接受抗病毒治疗后未表现出临床改善，或者在治疗期间或治疗后出现临床恶化，应考虑进行哪些额外的检查和治疗？

27. 对于接受抗病毒治疗后病情没有好转或恶化的流感患者，临床医生应调查除流感病毒感染以外的其他病因 （A-III） 。

八、何时应进行抗病毒药物耐药性流感病毒感染检测？

28. 对于以下情况，可考虑进行流感神经氨酸酶抑制剂（NAI）耐药性检测：
    • 在接受 NAI 化学预防治疗期间或治疗结束后立即出现实验室确诊流感的患者 （C-III） 。
    • 免疫功能低下且有持续性流感病毒复制证据（例如，7-10 天后，RT-PCR 或病毒培养结果持续呈阳性）的患者，在 NAI 治疗期间或治疗后仍患病 （B-III） 。
    • 实验室确诊流感患者，意外接受了亚治疗剂量的 NAI （C-III） 。
    • 对于接受 NAI 治疗后病情没有改善且有持续流感病毒复制证据（例如，7-10 天后）的重症流感患者 （C-II） 。

29. 临床医生应随时了解美国疾病控制与预防中心和世界卫生组织关于流感季节期间 NAI 耐药流感病毒的频率和地理分布的最新监测数据，以及美国疾病控制与预防中心最新的抗病毒治疗建议 （A-III） 。

九、对于疑似或确诊流感的患者，是否应给予辅助治疗？

30. 临床医生不应给疑似或确诊季节性流感、流感相关肺炎、呼吸衰竭或 A​​RDS 的成人或儿童使用皮质类固醇辅助治疗，除非临床上因其他原因需要 （A-III） 。
31. 临床医生不应常规使用免疫球蛋白制剂（如静脉注射免疫球蛋白）对疑似或确诊季节性流感 （A-III） 的成人或儿童进行免疫调节治疗。

社区环境中的抗病毒化学预防

X. 在没有接触流感病毒或机构内爆发流感的情况下，哪些人应该考虑接受抗病毒化学预防（暴露前化学预防）？

除机构内暴发疫情外，不应将抗病毒药物用于常规或广泛的化学预防；在某些情况下可以考虑使用抗病毒化学预防：

32. 对于因流感并发症风险极高且不适合接种流感疫苗、无法接种流感疫苗或预计流感疫苗效果不佳的成人和 ≥3 个月龄儿童（例如，严重免疫功能低下者），临床医生可以考虑在流感季节期间使用抗病毒化学预防 （C-II） 。
33. 对于发生流感相关并发症风险最高的成人和 3 个月及以上儿童，例如造血干细胞移植后 6-12 个月内的受者和肺移植受者 （B-II） ，临床医生可以考虑在流感季节期间进行抗病毒化学预防。
34. 临床医生可以考虑对未接种流感疫苗的成人和 ≥3 个月大的儿童进行短期抗病毒化学预防，同时及时接种灭活流感疫苗，这些儿童患流感并发症的风险较高，预计流感疫苗接种对他们有效（但尚未接种），当社区中检测到流感活动时 （C-II） 。
35. 临床医生可以考虑对未接种疫苗的成年人（包括医务人员）以及在流感活动期间与有患流感并发症高风险的人密切接触的 3 个月及以上的儿童进行短期抗病毒化学预防，前提是流感疫苗接种不适用或不可用，并且这些高风险人群无法接受抗病毒化学预防 （C-III） 。
36. 临床医生可以考虑教育患者和患者的父母，安排尽早开始经验性抗病毒治疗，作为抗病毒化学预防的替代方案 （C-III） 。

XI. 哪些抗病毒药物应用于流感暴露前化学预防？

37. 如果对流感进行暴露前化学预防，临床医生应使用神经氨酸酶抑制剂（口服奥司他韦或吸入扎那米韦），而不是金刚烷类抗病毒药物 （A-II） 。

十二、预防流感的暴露前抗病毒化学预防疗程是多久？

38. 临床医生应为有极高流感并发症风险的成人和 ≥3 个月大的儿童（例如，严重免疫功能低下的人，如造血干细胞移植受者）在社区中检测到流感活动后立即给予暴露前抗病毒化学预防，并持续至社区流感活动结束 （A-II） 。
39. 临床医生应检测流感，并对接受暴露前抗病毒化学预防治疗且出现症状的患者改用抗病毒治疗剂量，如果无禁忌症，最好使用具有不同耐药谱的抗病毒药物 （A-II） 。

XIII. 在非医疗机构环境中，哪些无症状流感暴露者应考虑进行暴露后抗病毒化学预防？

40. 对于无症状的成人和 ≥3 个月大的儿童，如果他们有很高的流感并发症风险（例如，严重免疫功能低下的人），并且流感疫苗接种有禁忌症、不可用或预计效果较差，则在家庭接触流感病毒后，临床医生可以考虑进行暴露后抗病毒化学预防 （C-II） 。
41. 对于未接种疫苗且与流感并发症高风险人群（例如，严重免疫功能低下的人）有密切接触的成人和 3 个月及以上儿童，临床医生可以考虑在接触流感病毒后进行暴露后抗病毒化学预防（与流感疫苗接种同时进行） （C-II） 。
42. 临床医生可以考虑对患者进行教育，并安排尽早开始经验性抗病毒治疗，作为暴露后抗病毒化学预防的替代方案 （C-III） 。

十四、何时应开始暴露后抗病毒化学预防？

43. 如果给予化学预防，临床医生应在暴露后尽快给予暴露后抗病毒化学预防，理想情况下不应晚于暴露后 48 小时 （A-III） 。
44. 如果暴露后已超过 3-48 小时，临床医生不应给予每日一次的暴露后抗病毒化学预防。如果治疗指征明确 （A-III） ，则应在出现症状后立即开始全剂量经验性抗病毒治疗。

十五、暴露后抗病毒化学预防应持续多久？

45. 在非疫情爆发期间，临床医生应在最近一次与流感 （A-III） 密切接触后 7 天内给予暴露后抗病毒化学预防。
46. 临床医生应检测流感，并对接受暴露后抗病毒化学预防治疗且出现症状的人员改用抗病毒治疗剂量，如果无禁忌症，最好使用具有不同耐药谱的抗病毒药物 （A-III） 。

十六、暴露后化学预防应使用哪些抗病毒药物？

47. 如果对流感进行暴露后化学预防，临床医生应给予神经氨酸酶抑制剂（吸入扎那米韦或口服奥司他韦），而不是金刚烷类抗病毒药物 （A-II） 。

机构疫情控制

十七、何时有足够的证据表明长期护理机构或医院发生流感疫情，从而触发对接触过流感病毒的居民或患者以及医务人员实施控制措施，以防止出现更多流感病例？

48. 当医院中发现一例与医疗保健相关的实验室确诊流感病例，或在长期护理机构中发现一例实验室确诊流感病例时，应尽快实施对其他病例的主动监测 （A-III） 。
49. 当在同一病房或单元的居民或患者中，在 72 小时内发现 2 例经实验室确诊的医疗保健相关流感病例时，应尽快实施疫情控制措施，包括对居民/患者进行抗病毒化学预防，以及对新病例进行主动监测 （A-III） 。
50. 如果一名或多名居民或患者疑似患有医疗保健相关流感，且在标本采集当天无法获得流感分子检测结果，则可考虑尽快实施疫情控制措施 （B-III） 。

十八、在长期护理机构或医院发生流感疫情期间，哪些居民/患者应被视为患有流感并接受抗病毒治疗？

51. 当长期护理机构或医院发现流感暴发时，应为任何出现一种或多种急性呼吸道症状（伴或不伴发烧）的居民/患者进行流感检测，或为出现以下任何症状（不伴呼吸道症状）的居民/患者进行流感检测：体温升高或降低，或行为改变 （A-III） 。
52. 在流感爆发期间，应尽快对任何疑似流感的居民或患者进行经验性抗病毒治疗，无需等待流感诊断测试的结果 （A-III） 。

十九、为控制长期护理机构或医院的流感疫情，是否应向接触过流感病毒的居民/患者施用抗病毒化学预防药物？

53. 当长期护理机构或医院发现流感疫情时，应尽快对所有接触过流感病毒的居民或患者（无论其流感疫苗接种史如何）进行抗病毒化学预防，并实施所有其他推荐的流感疫情控制措施 （A-III） 。

XX. 在长期护理机构发生流感疫情期间，是否应该只对受影响单元的居民进行抗病毒化学预防，还是应该对机构内的所有居民进行预防？

54. 除了在整个机构实施每日主动监测新流感病例外，还应向受疫情影响的病房居民施用抗病毒化学预防药物 （A-II） 。

二十一、在医疗机构暴发疫情期间，哪些医护人员应该接受抗病毒化学预防？

55. 临床医生可以考虑对未接种疫苗的工作人员进行抗病毒化学预防，包括那些根据工作人员或其家庭成员的潜在疾病可能需要进行化学预防的工作人员（参见建议 41-43），直至疫情结束 （C-III） 。
56. 在机构流感爆发期间，对于接种灭活流感疫苗的工作人员，临床医生可以考虑在接种疫苗后 14 天内进行抗病毒化学预防 （C-III） 。
57. 临床医生可以考虑对工作人员进行抗病毒化学预防，无论其流感疫苗接种情况如何，以降低临床人员有限的设施和病房人员短缺的风险，并减少工作人员不愿照顾疑似流感患者的意愿 （C-III） 。

二十二、在长期护理机构发生流感疫情期间，应给居民服用多长时间的抗病毒化学预防药物？

58. 临床医生应给予抗病毒化学预防治疗 14 天，并在机构流感暴发期间发现的最后一例病例出现症状后至少继续治疗 7 天 （A-III） 。

介绍

这些临床实践指南是对美国传染病学会 (IDSA) 于 2009 年发布的指南的更新 [17]，当时正值甲型 H1N1 流感病毒 pdm09 被确认为 2009 年 H1N1 流感大流行病原体之前。此后，新的快速分子诊断检测方法问世，新的重症风险因素被发现，并且一种肠外神经氨酸酶抑制剂 (NAI)——帕拉米韦——在美国获准使用。此外，针对住院的季节性甲型或乙型流感病毒感染患者开展了许多观察性研究，包括甲型 H1N1 流感病毒 pdm09 感染的研究，这些研究探讨了抗病毒治疗和辅助疗法的有效性。关于抗病毒耐药性的出现，也有了更多信息。然而，这些新数据中只有一小部分来自随机对照临床试验。

本指南旨在为临床医生提供基于循证医学的季节性流感诊断和治疗建议，包括使用市售流感诊断试剂盒、使用已获批准的抗病毒药物治疗和预防流感，以及使用抗生素或其他辅助措施治疗流感并发症。本指南还涉及使用诊断试剂盒和抗病毒药物控制机构内流感暴发。指南重点关注特定患者群体的护理，包括儿童、孕妇和产后妇女，以及免疫功能严重受损者，例如造血干细胞和实体器官移植受者。目标受众包括初级保健医生、产科医生、急诊科医生、住院医师和传染病专科医生。

该指南并未就所有医疗机构的季节性流感感染预防和控制 (IPC) 措施提供建议；相关信息可在美国疾病控制与预防中心 (CDC) 网站 [18] 上查阅。指南未涉及医疗机构以外的流感暴发（例如，托儿所、学校和工作场所）；对于这些场所的流感暴发，应咨询公共卫生部门。该指南未就接触家禽或猪后感染新型动物源性甲型流感病毒（例如，禽流感病毒或猪源性[变异]病毒）的人类感染的诊断或治疗提供建议；目前关于新型甲型流感病毒感染的感染预防和控制、标本采集、诊断和治疗的建议可在美国疾病控制与预防中心 (CDC) 网站 [19, 20] 上查阅。该指南也未就流感病毒感染并发症引起的危重疾病的支持性临床管理提供具体建议。流感疫苗接种问题未予讨论，因为每年的流感疫苗接种建议均由免疫实践咨询委员会（可在疾控中心网站上查阅，并在 《发病率和死亡率周报》 上发表）和美国儿科学会传染病委员会发布。

方法论

指导委员会组成

为了此次更新，IDSA 指定了两位联合主席领导这项工作，并召集了一个由 16 位传染病和流感患者管理专家组成的多学科小组。此外，儿科传染病学会、美国儿科学会、美国急诊医师学会、美国医疗保健流行病学会以及美国妇产科医师学会也派出了在儿科、急诊医学、医疗保健流行病学以及妇产科方面具有专长的代表。

披露和管理潜在利益冲突

所有候选专家组成员在加入专家组之前均须披露任何实际的、潜在的或被认为存在的利益冲突（COI）。披露的信息用于将专家组成员分为三类：（i）获准全权参与；（ii）获准参与但需回避指南制定中的某些方面；或（iii）被取消参与资格。在整个指南制定过​​程中，联合主席始终保持无任何经济利益冲突，这意味着他们必须避免与正在研发或已上市流感或肺炎相关产品的制药或医疗器械公司存在任何关系。此外，所有专家组成员均不得参与任何与市场营销相关的活动（例如，由与指南主题相关的制药或医疗器械公司直接资助的讲座或咨询委员会）。专家组成员必须在参与任何可能被视为利益冲突的新活动之前，向美国传染病学会（IDSA）和主席披露相关信息。专家组成员被分配到特定的临床问题，以最大程度地减少任何利益冲突的担忧。每次会议开始时，无论是面对面会议还是电话会议，小组成员都必须披露任何新的潜在利益冲突或与要讨论的主题相关的先前利益冲突。

临床问题与证据审查

经美国传染病学会（IDSA）标准与实践指南委员会（SPGC）批准后，专家组根据 2009 年指南和需要指导的临床问题，制定了一份初步的临床问题清单。专家组对这些临床问题进行了优先级排序，并根据诊断、治疗以及预防和控制将其分为若干亚组。每个亚组均由其专门的下属委员会负责处理。

两位健康科学图书馆员设计了文献检索方案，以解答每个问题。检索范围限定为 2009 年 1 月至 2014 年 3 月期间发表的英文文献。检索的数据库包括 PubMed/Medline、Embase 和 Cochrane 系统评价数据库。检索重点关注人体研究，检索词包括“流感”或“流感与病毒”、“流感与感染”、“流感与治疗”、“流感与预防”、“流感与化学预防”以及“流感与暴发”（尽管并非详尽无遗）。随后，我们制定并更新了文献检索策略，直至 2017 年 7 月。为了补充图书馆员的电子检索工作，专家组成员还联系了相关专家，进行了更新的文献检索，查阅了会议论文集的评论，人工核查了参考文献列表，并访问了监管机构网站，查找截至 2018 年 1 月发表的相关文章。虽然最佳的“黄金标准”随机对照试验证据往往难以获得，但我们的目标是确保指南制定小组能够参考最新的证据来解答其范围内的临床问题。在初始和更新的证据检索中，我们都筛选了已识别文献的标题和摘要，并使用预先设定的纳入和排除标准对可能相关的文献进行了全文审查。必要时，我们对检索到的文章进行了重复且独立的筛选。指南制定过​​程中，专家组的所有判断均基于共识。

临床建议的制定

专家组成员针对特定治疗和化学预防问题编写了正式的证据摘要。目前的指南制定过​​程包括根据美国公共卫生服务分级系统（ 表 1） 对证据质量和推荐等级进行系统加权。 ）用于对临床指南中的建议进行排序，如之前的 2009 年指南 [17] 中所述。采用的分级系统如表 1 所示。 推荐等级从最佳的“AI”（表示专家组认为有充分证据支持推荐使用[应始终推荐]或反对使用[不应推荐]，且证据来自一项符合规范的随机对照试验）到最低的“C-III”（表示缺乏充分证据支持推荐，判断依据是权威人士的意见、临床经验、描述性研究或专家委员会的报告）。研究证据的摘要由专家组成员讨论和审查，并根据新出现的证据以及临床专业知识和经验做出判断。分析与更新推荐意见的起草同步进行。分析完成后，专家组对推荐意见进行审查，并酌情修订。

该专家组在五年内举行了四次面对面会议和多次电话会议。所有专家组成员均参与了指南的制定，并批准了最终建议。指南还征求了外部同行评审员的反馈意见。儿科传染病学会、美国医疗保健流行病学会和美国妇产科医师学会对该指南进行了审查并予以认可。美国传染病学会儿科专家组和美国传染病学会理事会在指南发布前对其进行了审查和批准。

修订日期

SPGC 将每年根据对现有文献证据的审查以及任何新数据对指南建议可能产生的影响，来确定是否需要对指南进行修订。如有必要，将再次召集所有专家讨论潜在的修改。任何指南修订都将提交 IDSA SPGC 和董事会审查和批准。

背景

定义

“流感季”是指流感活动通常发生的监测期，例如在美国的 10 月至次年 5 月。“流感活动”是指甲型和乙型流感病毒在当地社区人群中的传播。“高流感活动”是指甲型和乙型流感病毒传播增加，例如在美国较冷的秋季、冬季和春季，甲型和乙型流感病毒传播的高峰期。“低流感活动”是指甲型和乙型流感病毒传播较少或没有传播，例如在美国温暖的夏季。“急性呼吸道疾病”是指上呼吸道或下呼吸道感染，伴有呼吸道症状，可伴有或不伴有发热。“流感样疾病”（ILI）是指伴有发热和咳嗽或咽喉痛的急性呼吸道疾病。“流感”是指由甲型或乙型流感病毒感染引起的有症状疾病。 “呼吸窘迫”定义为呼吸困难，通常伴有呼吸频率加快和辅助呼吸肌参与。“实验室确诊流感”定义为急性呼吸道疾病，且实验室检测证实存在流感病毒感染。

范围

本指南适用于季节性流感流行期间在人群中传播的甲型和乙型流感病毒感染所致疾病的诊断检测和治疗，但不包括无症状感染。指南还涉及机构内流感暴发的诊断检测和抗病毒药物的使用。下一节将介绍流感的体征和症状、并发症、并发症高危人群以及流感检测的相关背景信息。本指南不涉及散发性丙型流感病毒感染，也不涉及散发性人感染新型动物源性甲型流感病毒。

季节性流感背景信息

流感是由甲型、乙型或丙型流感病毒感染呼吸道引起的。在美国，甲型和乙型流感病毒每年秋、冬、春季都会出现季节性流行，而丙型流感病毒感染则呈散发性。季节性甲型或乙型流感病毒感染可引起多种临床表现，从无症状感染到伴或不伴发热的非复杂性疾病（ 表 2）。 ），以及可能导致严重疾病的并发症（ 表 3）。 一项研究估计，2010 年至 2016 年期间，美国各年龄段人群中出现症状性流感的季节性发病率约为 8%，范围在 3%至 11%之间[1]。大多数人感染流感后可康复且无后遗症，但部分人群被认为罹患重症甚至致命性流感的风险较高，包括 3-5 岁儿童（尤其是 3-2 岁儿童）、65 岁及以上成人、孕妇和产后妇女、患有某些慢性疾病（包括肺部疾病、心脏疾病和代谢性疾病）的人、免疫功能低下者、极度肥胖者、养老院居民以及美国印第安人和阿拉斯加原住民[2-8]（ 表 4） 。 老年人因流感导致的死亡率最高[8]。在高危人群中，被认为极易发生流感并发症的人群包括严重免疫功能低下者（例如，造血干细胞移植[HSCT]受者）。

在2010年至2016年的流感季期间，美国每年因季节性流感疫情导致的就诊量估计为430万至1670万人次，住院人数为14万至71万人次，呼吸系统和循环系统死亡人数为1.2万至5.6万人[9]。一项近期建模研究估计，全球每年与季节性流感相关的呼吸系统死亡人数在291243至645832人之间[10]。流感的诊断和治疗实践存在显著差异[21-23]。对流感进行恰当的诊断并及时使用抗病毒药物可以减少不必要的其他病因检测和相关的经验性抗生素使用[11, 12]，缩短症状持续时间，减少住院、重症监护需求和死亡率[13-16]。

流感疫苗的有效性因年龄、宿主免疫状态以及流行病毒株与疫苗病毒株的匹配程度而异[24]。由于流感疫苗的有效性差异很大，从非常低到在匹配良好的流行季节中约为 40%–60%不等（ http://templatelab.com/flu-vaccination-effectiveness-studies/ ）。 [25]，既往接种过本季流感疫苗并不能排除流感的诊断。

表 2 列出了单纯性流感的典型体征和症状。 然而，除了患者的基础健康状况和免疫功能外，还应考虑流感病毒感染的非典型表现，无论是否伴有发热（例如，婴儿不明原因发热；新发神经系统体征和症状[癫痫发作、精神状态改变]，常见于婴幼儿，但也可能发生于成人；成人新发心血管事件[心力衰竭、心肌梗死或缺血、脑血管意外]；以及慢性疾病加重，伴或不伴发热[特别是心脏、肺部或神经系统疾病]，这种情况在成人中比儿童中更常见）（ 表 5 ）。 对于患有肺炎的儿童和成人，以及患有严重、复杂或进行性（恶化）急性呼吸道疾病但无其他明确诊断的患者，以及与流感病例或全年流感暴发有流行病学联系的患者，也应考虑流感的可能性（ 表 5） 。 ）。

流感可伴有多种体征和症状，这些体征和症状可能因年龄、基础慢性疾病、并发症、宿主免疫状态以及流感病毒类型或甲型流感病毒亚型而异。在成人门诊患者中，突发发热伴咳嗽是预测单纯性流感的最重要指标，在流感流行季节的敏感性超过 70% [26-29]。一项在美国某城市急诊科开展的回顾性横断面研究发现，所有年龄段流感的最佳预测模型包括咳嗽（诊断比值比[DOR]为 5.87）、发热（DOR 为 4.49）、流涕（DOR 为 1.98）和肌痛（DOR 为 1.44）[30]。在一项前瞻性系统抽样研究中，发热（体温≥38°C）和咳嗽与逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）确诊的流感显著相关 [29]。台湾一项针对 28 至 50 岁成年人在两个流感季进行的前瞻性研究报告称，发烧和咳嗽对流感的敏感性最高（86%），而发烧、咳嗽和打喷嚏对流感的特异性最高（77%）[31]。

虽然突发发热伴咳嗽是流感的良好指标，但不同基础疾病患者的体征和症状可能有所不同。一项针对住院患者流感临床预测因素的回顾性研究显示，发热伴咳嗽或咽喉痛对非哮喘患者的敏感性为 43%，而对哮喘患者的敏感性仅为 21% [32]。北卡罗来纳州一项纳入 500 多名流感患者的前瞻性研究报告称，急诊患者常见症状包括咳嗽、鼻塞、发热、乏力/不适、头痛、食欲不振、咽喉痛和肌痛/肌肉酸痛，而住院患者则主要表现为呼吸困难和喘息 [33]。

婴幼儿流感患者并非总是发热，且可能出现多种体征和症状[34]，这使得流感的诊断更加困难[29]。婴幼儿可能出现发热和疑似败血症[35, 36]。高达 28%的婴幼儿流感患者会出现腹泻[37-39]。一项前瞻性研究发现，在 15 岁以下儿童中，体温高于 38°C、畏寒、头痛、乏力和眼痛与流感病毒 RT-PCR 检测阳性结果显著相关[29]。在儿科患者中，体温≥38°C、头痛、咳嗽和无呼吸音的阳性预测值为 57.1%[29]。在一项回顾性横断面研究中，将流涕纳入发热和咳嗽的病例定义中，在 5 岁以下儿童中实现了敏感性（85%）和特异性（47%）之间更好的平衡[30]。在另一项针对 13 岁及以下呼吸道感染儿科门诊患者的前瞻性研究中，发热是培养确诊的流感病毒感染的唯一可靠预测指标[40]。

流感是成人社区获得性肺炎的重要病因[41]。可能发生侵袭性细菌合并感染（ 金黄色葡萄球菌 、 肺炎链球菌 、 化脓性链球菌 [A 组链球菌]等）[42-45]。由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 （MRSA）引起的继发性细菌性肺炎日益普遍，并且在近期儿童流感相关死亡病例中更为常见[42, 46-48]。

流感病毒感染呼吸道可导致严重的肺外并发症（例如，心肌炎[42, 49]、横纹肌溶解[50–61]、脑炎[53–57]以及伴有高热或低体温的低血容量性休克[46, 58–62]）。在近期一项综合综述中，心肌炎和脑炎是成人流感相关肺外并发症中最常见的两种[63]。流感病毒感染可加重慢性疾病（例如，冠状动脉疾病、慢性肺病、哮喘、心力衰竭），导致重症[49, 63–69]。流感可诱发急性心肌梗死[70]。

老年流感患者可能不发热，全身症状也较年轻患者轻微，但出现精神状态改变的发生率更高[71-75]。一项前瞻性监测研究的数据表明，在因急性心肺疾病住院的≥65 岁患者中，咳嗽和/或咽喉痛等临床症状，结合较低的口腔温度阈值（≥37.3°C 或 99.0°F），可提高流感诊断的敏感性和特异性[76]。另一项前瞻性研究发现，在 6 家医院急诊科就诊的≥60 岁成人患者中，咳嗽（比值比[OR]为 6.4；95%置信区间[CI]为 3.2-13.0）和发热和/或分诊体温≥37.2°C（OR 为 3.0；95% CI 为 2.0-4.7）是流感的最强预测指标[77]。

免疫功能低下的患者也可能没有典型的流感症状。一项针对成年移植患者的研究表明，美国疾病控制与预防中心（CDC）定义的流感样疾病（ILI）标准（发热并伴有咳嗽或咽喉痛）对 RT-PCR 检测阳性病例的预测能力较差[78]。在一份关于门诊干细胞移植中心流感暴发的报告中，仅有 7%的患者出现符合 CDC ILI 定义的体征和症状；其中仅有少数患者出现发热[79]。

在流感流行季节，对于入院48小时或更长时间后才出现发热症状的患者，应考虑院内感染流感的可能性[80-84]。然而，任何住院患者在入院时都可能处于流感病毒感染的潜伏期，并在因其他疾病或损伤住院的最初几天内出现症状。在流感流行季节，即使没有发热，住院患者出现新发咳嗽、咳嗽加重或不明原因咳嗽也应进行流感检测[32]。

2015 年一项针对 504 名经实验室确诊流感的住院或急诊患者的前瞻性研究发现，仅有 29% 的患者被临床诊断为流感 [33]。某些因素会增加流感诊断的可能性，包括存在高危因素、住院治疗以及未确诊细菌感染。在同一项针对实验室确诊流感患者的研究中，确诊细菌感染会使流感诊断的可能性降低 3 倍 [33]。

在流感低发期（例如美国的夏季），对于患病的国际旅行者或其密切接触者，应考虑流感诊断[85-88]，因为流感病毒在热带地区全年传播，并在南半球温带地区的冬季传播[89, 90]。此外，对于近期曾到过流感暴发相关场所，且出现急性发热性呼吸道症状的患者，也应考虑流感。这些场所可能包括旅行团[91]、国际大型集会[92-94]、夏令营[95, 96]、游轮[87, 91, 97-101]和军舰[102]。

对于近期从禽流感疫情爆发国家返回且出现发热性呼吸道症状，并有近期直接或密切接触禽类（包括健康、患病或死亡的禽类，或曾到访活禽市场[103, 104]）史的旅行者，临床医生应将新型甲型流感病毒感染纳入鉴别诊断。如果怀疑感染新型甲型流感病毒，临床医生应立即咨询当地和州卫生部门，以便进行新型甲型流感病毒检测，并由美国疾病控制与预防中心（CDC）进行实验室确诊。有关禽流感的最新信息可访问 CDC 禽流感网站[19]和世界卫生组织（WHO）禽流感网站[105]。对于出现发热性呼吸道疾病且有近期直接或密切接触猪（例如在农业展览会的动物展区接触猪）史的患者，也应怀疑感染新型甲型流感病毒[106, 107]。猪流感 A 病毒在包括美国在内的世界各地猪群中呈地方性流行。人类感染猪流感 A 病毒被称为“变异病毒感染”。有关变异流感病毒感染的最新信息可在美国疾病控制与预防中心（CDC）的变异流感病毒网站上获取[20]。

当预期检测结果会影响临床管理（例如，影响启动抗病毒治疗、其他诊断检测、抗生素使用或感染预防与控制措施的决策）或公共卫生应对（例如，疫情识别和干预）时，应进行流感检测。是否进行检测取决于对流感的怀疑程度、当地流感活动情况以及现有流感检测的敏感性和特异性。应采集的呼吸道标本取决于所用特定流感检测的批准标本、患者的接受程度以及疾病的严重程度。流感检测的选择取决于临床环境和检测性能（ 表 6） 。 临床医生应了解受检患者人群中流感病毒的流行情况，以帮助评估流感的预检概率，了解流感检测的局限性，并正确解读检测结果，尤其是阴性结果（ 表 7 ）。 检测流感病毒核酸的分子检测方法具有最佳的性能特征。通过分子检测方法在呼吸道标本中检测到流感病毒只能提示存在感染性病毒，但不能确诊；只有通过病毒培养分离出流感病毒才能确诊是否存在活病毒。目前有多种流感检测方法可用于诊断：

1. 快速流感分子检测是一种相对较新的高灵敏度分子即时流感诊断测试，可在 15-30 分钟内快速检测呼吸道标本中的甲型和乙型流感病毒 RNA，其灵敏度高于检测流感病毒抗原的快速流感诊断测试 (RIDT)。
2. RT-PCR 是一种高灵敏度和高特异性的检测方法，可用于检测呼吸道标本中的甲型和乙型流感病毒 RNA，但一旦开始检测，可能需要 4-6 小时或更长时间才能获得结果，而且并非所有临床机构都能提供 RT-PCR 检测。一些新型的基于试剂盒的 RT-PCR 检测可在 60-80 分钟内得出结果。RT-PCR 可用作确诊试验，并用于鉴定流感病毒类型和甲型流感病毒亚型。
3. 多重 RT-PCR 检测利用多重 RT-PCR 技术检测多种微生物。呼吸道病原体多重检测的范围很广，从仅检测甲型和乙型流感病毒以及呼吸道合胞病毒 RNA 的窄谱检测，到可检测十几种呼吸道病毒和其他病原体的广谱检测。检测结果的周转时间为 1 至 8 小时。这些检测方法适用于免疫功能低下的患者，也可能对其他住院患者有所帮助。
4. 免疫荧光检测包括直接荧光抗体染色或间接荧光抗体染色，用于检测流感病毒抗原。其灵敏度高于快速免疫诊断试剂盒（RIDT），但灵敏度和特异性低于细胞培养病毒分离或 RT-PCR。样本提交后 2-4 小时内即可获得结果。这些检测的性能很大程度上取决于实验室的专业水平和所采集样本的质量（例如，样本必须包含呼吸道上皮细胞；需要荧光显微镜和经验丰富的实验室技术人员）。
5. 快速流感诊断试剂盒（RIDT）能够快速（<15分钟）检测呼吸道标本中的甲型和乙型流感病毒核蛋白抗原，并提供检测结果。大多数RIDT获准用于床旁和诊室检测。与其他类型的检测（例如RT-PCR）相比，RIDT的灵敏度显著低于其他方法（假阴性结果并不少见）。使用分析仪的RIDT通常比不使用分析仪的RIDT具有更高的流感病毒抗原检测灵敏度，但低于快速分子检测。

还有其他一些检测方法，在某些情况下（例如，机构内暴发疫情）可能有用，但通常不适用于临床诊断。这些方法包括：

1. 利用标准细胞培养和壳瓶培养法对呼吸道标本进行病毒培养，可以提供有关季节性甲型流感病毒和乙型流感病毒流行毒株及亚型的具体信息，用于公共卫生目的，尤其有助于流感疫苗毒株的选择，在流感活动低谷期和高峰期都至关重要。然而，由于病毒培养结果无法及时获得，因此无法直接指导流感患者的临床治疗，但可以验证快速诊断检测（RIDT）和免疫荧光检测的阴性结果，例如在机构暴发期间，并可提供流感病毒分离株用于进一步的鉴定。
2. 单份血清样本的血清学检测结果无法可靠解读，需要采集间隔2-3周的急性期/恢复期配对血清样本进行血清学检测。因此，血清学检测不能指导流感患者的临床治疗，但可用于血清流行病学研究。

近期，美国食品药品监督管理局 (FDA) 将快速流感诊断试剂 (RIDT) 从 I 类医疗器械重新分类为 II 类医疗器械，这意味着获批的检测产品必须满足更高的临床敏感性和特异性标准。大多数 RIDT 和部分快速分子检测方法均已获得《临床实验室改进修正案》(CLIA) 的“豁免”认证，可在临床机构或任何持有 CLIA 豁免证书的临床实验室进行检测。由于获批的流感诊断方法种类繁多且不断更新，临床医生应访问美国疾病控制与预防中心 (CDC) 网站，了解 FDA 批准的检测方法信息（ https://www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/index.htm）。 ）。

为了正确解读检测结果，临床医生应了解灵敏度较低的诊断检测方法（例如免疫荧光检测、快速抗原检测）在检测流感病毒方面的局限性，以及受检人群的流感活动情况。对于并发症高风险人群、病情进展者或住院患者，如有指征，不应等到诊断检测结果出来才开始抗病毒治疗。检测结果的解读取决于多种因素，包括受检人群的流感活动水平、检测前概率、流感病毒是否正在复制或近期是否感染过受检者、从发病到采集标本的时间、呼吸道标本的来源和质量、检测方法的特性，以及标本采集、运输和检测是否遵循了正确的操作流程[108]。检测结果的解读依赖于检测的阳性预测值和阴性预测值，而这主要受受检人群中流感病毒的流行程度以及检测流感病毒感染的敏感性和特异性（相对于 RT-PCR 检测等“金标准”检测结果而言）的影响[108, 109]。流感检测的敏感性和特异性是固定参数，而流感病毒的流行程度（流感活动水平）会随着流感活动水平的变化而变化（例如，在美国，流感活动高峰期可能出现在秋季、冬季和春季，而夏季流感活动低谷期）。

多项研究报告显示，快速流感诊断检测（抗原检测）的敏感性较低至中等。一项针对呼吸道标本（主要是上呼吸道标本）快速流感抗原检测与分子检测或病毒培养的观察性研究进行的荟萃分析显示，快速流感抗原检测在所有年龄段均具有中等敏感性（62%）和高特异性（98%）[110]。这些研究主要针对门诊非复杂性流感患者。快速流感抗原检测在成人中的敏感性（约 54%）低于儿童（约 67%），且对乙型流感病毒的检测敏感性低于对甲型流感病毒的检测敏感性[110]。一项更新的快速流感抗原检测观察性研究荟萃分析报告称，与 RT-PCR 相比，其检测甲型流感病毒和乙型流感病毒抗原的汇总敏感性分别为 54%和 53%，汇总特异性为 99%[111]。一些快速抗原检测方法对甲型 H1N1 流感病毒（A(H1N1)pdm09）的检测敏感性较低[112]。其他研究报告称，与 RT-PCR 相比，这些方法对甲型 H3N2 流感病毒的检测敏感性高于甲型 H1N1 流感病毒（A(H1N1)pdm09）和乙型流感病毒[113, 114]。一项针对快速流感抗原检测方法检测甲型 H1N1 流感病毒（A(H1N1)pdm09）的观察性研究荟萃分析报告称，与 RT-PCR 相比，其敏感性为 51%，特异性为 98%[115]。一项比较研究报告称，不同快速流感抗原检测方法在检测流感病毒稀释液方面的分析灵敏度存在差异[116]。 使用分析仪设备进行快速流感诊断测试来检测流感病毒抗原（免疫测定或免疫荧光测定）与 RT-PCR 相比，具有中等偏高的合并灵敏度（80% 和 77%）[111]。 据报道，一种快速分子检测方法（等温核酸扩增）对呼吸道标本中流感病毒的检测灵敏度高于快速抗原检测方法[117-119]，一项快速分子检测方法的荟萃分析报告称，其对甲型和乙型流感病毒的检测灵敏度分别为92%和95%。合并特异性为 99% [111]。

呼吸道标本采集的时间和部位会影响流感检测结果。由于流感病毒脱落在发病后 48-72 小时内减少，因此在发病后 48-72 小时内采集呼吸道标本时，流感筛查检测（例如快速诊断检测）的敏感性略高[120]。RT-PCR 检测在疾病后期仍可能呈阳性。婴幼儿和免疫功能低下患者的病毒脱落时间更长。对于呼吸衰竭的危重患者，与上呼吸道标本相比，RT-PCR 检测下呼吸道标本可获得更高的流感病毒检出率[121, 122]。

大多数流感筛查试验和分子检测方法具有较高的特异性，表明假阳性结果的发生率通常很低，尤其是在受检人群流感活动较高的情况下。当流感活动非常低时（例如，在夏季等流感病毒未在受检人群中传播的时期），对于没有已知流感流行病学关联（例如，在流感活动高发地区[如对面半球或热带/亚热带地区]接触过流感患者，或经历过流感暴发）的患者，假阳性结果的可能性较高。在流感低发期（阳性预测值低），对于没有已知流感接触史的人，流感检测结果呈阳性可能是假阳性。对于流感并发症高风险的门诊患者和疑似流感的住院患者，应考虑采集额外的呼吸道标本进行流感病毒分子检测，并在分子检测结果出来之前立即开始抗病毒治疗。

接受鼻内接种减毒活流感疫苗的人员，在接种后长达7天内，其上呼吸道可能排出流感疫苗病毒株，并且在此期间检测结果可能呈阳性[123-125]。临床医生还应考虑到，流感检测结果呈阳性并不能排除细菌合并感染，因此应评估患者是否需要使用抗生素，尤其是在合并肺炎的患者中。

选择抗病毒药物进行治疗或化学预防时，应基于已批准和推荐的年龄、给药途径、特定产品是否存在禁忌症以及对抗病毒耐药模式的了解。抗病毒耐药信息可在疾病控制与预防中心 (CDC) 每周发布的流感监测报告（ https://www.cdc.gov/flu/weekly/index.htm） 中获取。 有关已批准抗病毒药物的最新信息，请访问美国疾病控制与预防中心网站（ http://www.cdc.gov/flu/professionals/index.htm ）。 ）。

并非所有高危人群发生流感相关并发症的风险都相同，抗病毒药物预防可能对流感并发症和死亡风险最高的人群获益最大，尤其是在流感疫苗接种禁忌或预期无效的情况下（例如，严重免疫功能低下者）。如果在等待流感疫苗免疫应答期间，对高危人群的密切接触者进行抗病毒药物预防，则应在接种疫苗后持续用药2周，直至预期产生免疫应答（对于6个月至9岁以下未接种过流感疫苗且需要接种2剂的儿童，则需持续用药6周）。接种减毒活流感疫苗后2周内不应进行抗病毒药物预防。如果进行暴露后抗病毒药物预防，则应在接触流感患者后48小时内进行。

完整建议

诊断

一、哪些患者应该接受流感检测？

建议

门诊病人（包括急诊病人）

1. 在流感活动期间（定义为季节性甲型和乙型流感病毒在当地社区人群中传播）（见图 1 ） ）：
   • 如果检测结果会影响临床治疗，临床医生应为高危患者（包括出现流感样疾病、肺炎或非特异性呼吸道疾病（例如，无发热的咳嗽）的免疫功能低下者）进行流感检测 （A-III） 。
   • 临床医生应为出现急性呼吸道症状（伴或不伴发热）的患者进行流感检测，并应考虑慢性疾病（例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病[COPD]、心力衰竭）加重或已知流感并发症（例如肺炎）的情况，前提是检测结果会影响临床治疗 （A-III） （ 见表 3） 。 ）。
   • 对于出现流感样疾病、肺炎或非特异性呼吸道疾病（例如，无发热的咳嗽）且可能出院回家的患者，如果检测结果可能影响抗病毒治疗决策或减少不必要的抗生素使用、进一步诊断检测和急诊室停留时间，或者如果检测结果可能影响高危家庭接触者的抗病毒治疗或化学预防决策（参见建议 40-42） （C-III） ，临床医生可以考虑对非流感并发症高风险患者进行流感检测。
2. 在流感活动水平较低且与流感暴发没有任何关联的时期：
   • 临床医生可以考虑对出现急性呼吸道症状（伴或不伴发热）的患者进行流感检测，特别是对免疫功能低下和高危患者 （B-III） 。

住院病人

3. 流感流行期间：
   • 临床医生应在所有因急性呼吸道疾病（包括肺炎，无论是否发热）需要住院治疗的患者入院时进行流感检测 （A-II） 。
   • 临床医生应在所有慢性心肺疾病（如 COPD、哮喘、冠状动脉疾病或心力衰竭）急性恶化的患者入院时进行流感检测，因为流感可能与基础疾病的加重有关 （A-III） 。
   • 临床医生应在所有免疫功能低下或有较高并发症风险的患者入院时进行流感检测，这些患者出现急性呼吸道症状，伴或不伴发热，因为此类患者的流感表现通常不如免疫功能正常的个体 （A-III） 那样典型。
   • 临床医生应对所有住院期间出现急性呼吸道症状（伴或不伴发热）或呼吸窘迫，且无明确其他诊断的患者进行流感检测 （A-III） 。

4. 在流感活动较低的时期：
   • 临床医生应在所有因急性呼吸道疾病（无论是否发热）需要住院治疗的患者中，对流感进行检测。这些患者应与已确诊流感的人、流感暴发或病因不明的急性发热性呼吸道疾病暴发有流行病学联系，或近期曾到过已知流感活动地区 （A-II） 。
   • 临床医生可以考虑对患有急性发热性呼吸道疾病的患者进行流感检测，特别是免疫功能低下或有较高并发症风险的儿童和成人，或者如果检测结果可能影响高风险家庭接触者的抗病毒治疗或化学预防决策（参见建议 41-43） （B-III） 。

证据概要

尽管流感暴发期间的临床诊断具有合理的敏感性和特异性，但当检测结果可能影响临床治疗或感染预防控制决策时，仍应进行实验室检测。在流感高发期，流感通常根据患者出现的疾病体征和症状进行诊断。当流感病毒在社区传播时，咳嗽和发热是最具预测性的体征和症状[126]。然而，流感在临床上可能与其他感染病原体（包括细菌和其他病毒感染，例如呼吸道合胞病毒、副流感病毒、人偏肺病毒和腺病毒）引起的疾病难以区分[127]。各种旨在预测流感可能性的病例定义和评分系统特异性和预测性均较低[30, 128–133]。

采用算法方法可能有助于优化流感检测的使用（ 图 1）。 如果对疑似流感的高危门诊患者进行流感检测以确诊流感不可行，或者检测结果不会改变临床治疗决策，则无需检测即可根据临床诊断做出流感诊断，从而支持经验性抗病毒治疗决策。建议在流感流行季节，所有住院患者，包括出现急性呼吸道疾病（如肺炎、呼吸衰竭或慢性疾病急性加重，例如哮喘、冠状动脉疾病、慢性阻塞性肺疾病）的患者，均应进行流感检测[65-67]；免疫功能低下且出现上述任何症状或非特异性呼吸道症状或不明原因发热的患者也应进行流感检测[134]。流感检测有助于指导住院患者的治疗和感染预防与控制措施。确诊流感的检测结果可以减少不必要的抗生素使用（尤其是在降钙素原水平较低，提示细菌感染可能性较小的情况下），并有助于改善抗生素管理。此外，如果高灵敏度的流感检测（例如分子检测）未能确诊流感（尤其是在确定了其他微生物病因的情况下），则对住院患者进行流感检测有助于减少不必要的抗病毒治疗。

一项在英国两家教学医院内科病房进行的随机对照试验（RCT）发现，流感 RT-PCR 检测并未影响成人患者的抗生素处方或临床结局；然而，研究中 RT-PCR 确诊流感的患者中，接受抗病毒治疗的患者寥寥无几[135]。作者认为，部分原因是患者入院前病程较长（>48 小时）或医生对 RT-PCR 检测不熟悉。相比之下，多项观察性研究报告了流感检测的益处。一项回顾性研究分析了英国国家医院门诊医疗保健调查的数据，结果显示，流感检测减少了辅助检查和其他诊断性检查（例如胸部 X 光检查、血培养、尿液分析、全血细胞计数），并提高了抗病毒药物的使用频率[136]。另一项研究报告称，与仅依赖危险因素相比，快速流感诊断检测可使患者更早接受抗病毒治疗[137]。一项回顾性研究表明，快速流感检测显著减少了住院成人的抗生素使用[12]。比利时两家医院在 2015 年流感季进行的一项研究报告称，急诊科使用快速分子检测有助于避免 10.7%的住院治疗、46.4%的抗生素处方和 42.9%的流感阳性患者的额外检查，并有助于奥司他韦的处方和患者隔离[138]。 在英国的一项前瞻性试验中，对因急性呼吸道疾病住院的患者使用快速多重聚合酶链反应 (PCR) 检测，使实验室确诊流感患者的抗病毒药物合理使用率从 65% 提高到 91%，并将住院时间缩短了 1 天 [139]。对因急性呼吸道感染住院且流感检测结果为阴性的成年患者，使用基于快速 RT-PCR 的流感检测方法减少了不必要的抗病毒药物使用 [140]。

一项在儿科急诊科进行的随机对照试验表明，对于发热性急性呼吸道疾病的幼儿，快速检测可减少诊断性检查、抗生素处方和急诊科停留时间[11]。对因急性呼吸道疾病入院的儿童进行呼吸道病毒检测，可缩短诊断时间、抗生素使用时间和住院时间[141]。一项研究采用决策分析模型，比较了四种不同的儿童流感检测策略（快速多重 PCR、传统 RT-PCR、直接荧光抗体染色和快速抗原检测）的医疗成本和结果。尽管成本较高，但考虑到其可减少不必要的抗生素使用和其他医疗成本，快速多重 PCR 是最有效的检测方法[142]。其他研究也报道，流感确诊检测结果可减少门诊和急诊科不必要的抗生素使用和患者等待时间[136, 143-145]。

对于免疫功能低下的患者来说，实验室检测非常重要，因为这类患者感染流感病毒的症状通常不如免疫功能正常的患者那样典型。

二、对患者进行流感检测时应采集哪些标本？

建议

5. 临床医生应在疾病发作后尽快采集门诊患者的上呼吸道标本进行流感检测，最好在症状出现后 4 天内进行 （A-II） 。
   • 应优先采集鼻咽标本，而不是其他上呼吸道标本，以提高流感病毒 （A-II） 的检出率。
   • 如果无法获得鼻咽标本，则应收集鼻咽拭子标本并混合在一起进行流感检测，而不是从任一部位单独采集标本（特别是咽拭子），以提高对流感病毒 （A-II） 的检出率。
   • 应采集鼻中甲拭子标本，而不是咽拭子标本，以提高流感病毒 （A-II） 的检出率。
   • 应优先采集植绒拭子样本，而非非植绒拭子样本，以提高对流感病毒 （A-II） 的检测率。

6. 临床医生应尽快从没有严重下呼吸道疾病的住院患者身上采集鼻咽（最好像门诊病人一样）、中鼻甲鼻或鼻咽联合标本，以进行流感检测 （A-II） 。
7. 临床医生应尽快从接受机械通气的呼吸衰竭住院患者（包括上呼吸道标本流感检测结果为阴性的患者）采集气管吸出物或支气管肺泡灌洗液标本，以进行流感检测 （A-II） 。
8. 临床医生不应从非呼吸道部位（如血液、血浆、血清、脑脊液、尿液和粪便）采集或常规检测流感标本 （A-III） 。
9. 临床医生不应采集血清标本，包括单份或配对血清，用于季节性流感病毒感染的血清学诊断以进行临床管理 （A-III） 。

证据概要

在大多数人中，无并发症流感患者上呼吸道内的传染性流感病毒水平在发病后1-2天内达到峰值，并在1周内降至无法检测的水平[146, 147]。对于免疫功能正常的流感门诊患者，在发病3-4天后采集上呼吸道标本可能出现阴性结果，这是由于流感病毒脱落显著减少所致，尤其是在年龄较大的儿童和成人中。在某些患者中，特别是使用分子检测方法时，上呼吸道标本中可能检测到流感病毒的时间更长。因严重下呼吸道疾病住院的婴幼儿和成人通常会排出流感病毒至少1周。免疫功能低下的患者可能出现流感病毒复制延长，并排出具有传染性的流感病毒长达数周至数月，即使他们没有症状或没有发热[134, 148]。

采集合适的呼吸道标本取决于所使用的流感检测方法和患者的接受程度。对甲型 H1N1 流感病毒（A(H1N1)pdm09）、甲型 H1N1 流感病毒（A(H1N1)）或甲型 H3N2 流感病毒（A(H3N2)）感染患者的临床标本进行的前瞻性评估表明，鼻咽抽吸物可获得最高的病毒载量和最佳的检测灵敏度，其次是鼻拭子或鼻咽拭子，最后是咽拭子[149]。鼻咽抽吸物标本适用于多种流感检测[150]，但采集过程较为繁琐，患者耐受性也较差。中鼻甲拭子标本在检测呼吸道病毒方面与鼻咽拭子标本具有相似的灵敏度[151]。对于分子检测，鼻咽拭子或中鼻甲拭子标本是首选的上呼吸道标本。然而，并非所有检测方法都认可中鼻甲拭子，也并非所有实验室都接受中鼻甲拭子。口咽标本（例如咽拭子）对季节性流感病毒的检出率通常较低[152]，但仍可能产生阳性结果，尤其是在使用分子检测方法时。与鼻咽拭子联合检测相比，使用 RT-PCR 检测痰液标本可以提高流感病毒 RNA 的检出率[153-155]。

一些流感诊断检测方法已通过测试并获得 FDA 批准，可用于检测从特定部位采集的呼吸道标本，但已发表的研究也使用了其他呼吸道标本，例如混合标本或下呼吸道标本。临床医生在采集标本前，应查看特定检测方法的适用临床标本范围以及临床实验室可接受的标本类型。某些检测方法（例如，一些快速流感诊断测试）需要使用随附的专用拭子。使用植绒鼻拭子（纤维向外突出）可能比使用非植绒拭子更能提高流感病毒的检出率，且其检出率与鼻咽抽吸物相似[156]。

将鼻拭子和咽拭子混合在一起进行检测，可以提高检测灵敏度，优于分别检测每个拭子。对来自三个部位的混合样本（鼻拭子、咽拭子和鼻腔抽吸物）进行检测，其对甲型 H1N1 流感病毒（H1N1）pdm09 的检出灵敏度高于任何单一样本[157]。在儿童中，采用分子检测方法评估时，鼻咽拭子混合样本的灵敏度与鼻腔抽吸物相似，且耐受性更好[158]。一些研究表明，在鼻拭子样本中加入咽拭子进行分子检测，可以略微提高儿科患者流感病毒的检出率[159]，但另一些研究则未发现这种效果[160]。对于非分子检测流感病毒，应考虑使用混合样本或鼻腔抽吸物。对于住院病人，建议使用植绒鼻中甲拭子、鼻咽​​联合拭子或鼻咽抽吸物。

对于接受机械通气的呼吸衰竭危重患者，应采集下呼吸道标本（气管吸出物或支气管肺泡灌洗液）进行流感检测。下呼吸道标本对检测危重患者流感病毒的敏感性更高，因为流感病毒在上呼吸道的脱落可能较低或已停止，而流感病毒在下呼吸道的复制可能较高且持续时间更长[121, 122, 161–163]。

季节性流感病毒感染呼吸道，通常不会引起病毒血症。虽然在严重免疫抑制患者和危重流感患者中检测到流感病毒 RNA 的报道较少，但尚不清楚这是否代表病毒血症[164-166]。一项包含 100 例死亡病例的大型尸检系列研究未发现肺外甲型 H1N1 流感病毒（A(H1N1) pdm09）感染的证据[167]。因此，除研究目的或特殊患者群体外，常规采集全血、血浆或血清样本进行任何季节性流感病毒检测并无诊断价值。

流感相关神经系统并发症（包括脑病、脑炎、急性播散性脑脊髓炎、脑血管意外、格林-巴利综合征）的发病机制复杂，可能与呼吸道流感病毒感染引发的细胞因子失调导致的神经系统炎症有关[168, 169]。因此，对于疑似季节性流感相关中枢神经系统疾病，不建议常规进行脑脊液流感病毒检测。临床医生应在怀疑存在流感相关神经系统并发症时，对呼吸道标本进行流感病毒检测。

肾衰竭可能发生在重症流感患者中[63, 170, 171]，但这并不代表肾脏感染，而且尿液中很少报告季节性流感病毒的证据[172]；因此，不建议收集尿液进行流感检测。

很少在粪便中检测到流感病毒 RNA 或感染性病毒，而且这种检测的临床意义尚不明确 [38, 173–175]；因此，不建议对粪便进行流感病毒检测。

季节性流感病毒感染的血清学诊断需要同时采集急性期和恢复期血清样本进行检测，且不能用于指导临床诊疗。目前尚无经验证的免疫球蛋白 M 检测或其他血清学检测方法可用于单份血清样本诊断季节性流感病毒感染。因此，除科研目的外，不应采集单份或配对血清样本进行流感血清学检测。

三、应使用哪些检测方法来诊断流感？

建议

10. 临床医生应在门诊患者中使用快速分子检测（例如核酸扩增检测）而非快速流感诊断检测（RIDT），以提高流感病毒感染 （A-II 型） 的检出率（见表 6） 。 ）。
11. 临床医生应优先对住院患者使用逆转录聚合酶链式反应 (RT-PCR) 或其他分子检测方法，而非其他流感检测方法，以提高流感病毒感染 （A-II 型） 的检出率（ 见表 6） 。 ）。
12. 临床医生应在住院的免疫功能低下患者 （A-III） 中使用针对一组呼吸道病原体（包括流感病毒）的多重 RT-PCR 检测。
13. 如果多重 RT-PCR 检测可能影响治疗（例如，帮助进行分组决策、减少检测或减少抗生素的使用），则临床医生可以考虑对非免疫功能低下的住院患者使用针对一组呼吸道病原体（包括流感病毒）的多重 RT-PCR 检测 （B-III） 。
14. 临床医生不应在住院患者中使用免疫荧光检测流感病毒抗原，除非没有更灵敏的分子检测方法 （A-II） ，并且应进行 RT-PCR 或其他分子检测以确认免疫荧光检测结果为阴性 （A-III） 。
15. 临床医生不应在住院患者中使用快速免疫诊断检测 (RIDT)，除非没有更灵敏的分子检测方法可用 (A-II) ，并且应进行 RT-PCR 或其他分子检测以确认 RIDT 结果为阴性 (A-II) 。
16. 临床医生不应使用病毒培养进行流感的初步或主要诊断，因为无法及时获得结果以指导临床管理 （A-III） ，但可以考虑使用病毒培养来确认快速诊断检测和免疫荧光检测的阴性结果，例如在机构暴发期间，并提供分离株以进行进一步表征 （C-II） 。
17. 临床医生不应使用血清学检测来诊断流感，因为单个血清样本的结果无法可靠地解释，血清学检测需要间隔 2-3 周收集成对（急性期/恢复期）血清 （A-III） 。

证据概要

流感诊断和确诊检测有多种选择[108]。理想的诊断检测应具备快速、准确、高灵敏度和高特异性，能够以合理的成本检测呼吸道标本中的流感病毒。每种检测方法都有其优势和不足，因此制定周全的诊断方案至关重要（有关流感检测和临床流程的信息，请参阅美国疾病控制与预防中心网站上的相关内容： https://www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/index.htm） 。 ）。

近期，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了多种利用不同核酸扩增技术检测流感病毒 RNA 的快速流感分子检测方法。与 RT-PCR 检测相比，这些快速分子检测方法通常具有中等至较高的灵敏度（66%–99%）和较高的特异性（55%–99%），具体数值取决于病毒类型[111, 117, 176–184]。一些研究报告称，快速分子检测方法对 B 型流感病毒的灵敏度和特异性略低于对 A 型流感病毒的灵敏度和特异性。

实时或多重 RT-PCR 检测是一种高灵敏度和高特异性的核酸扩增检测方法，用于检测流感病毒 RNA。RT-PCR 检测所需时间显著短于病毒培养，常被用作确诊试验[126]。目前已有多种 RT-PCR 检测方法获得 FDA 批准。这些检测方法也适用于流感低发期疑似流感患者的检测。一些市售的分子检测方法可以区分甲型流感病毒亚型。流感诊断的分子技术仍在不断发展；更多最新信息可访问美国疾病控制与预防中心（CDC）的流感网站（ http://www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/index.htm ）。 ）。

免疫荧光检测需要实验室专业知识和荧光显微镜，且出结果所需时间比快速诊断检测（RIDT）、快速分子检测和某些 RT-PCR 检测更长，但通常比 RIDT 具有更高的灵敏度和特异性[185, 186]。然而，某些免疫荧光检测可作为呼吸道病毒检测组合的一部分，因此可用于鉴定其他呼吸道病毒。

快速流感诊断检测 (RIDT) 主要为即时免疫分析；其中一种检测方法是免疫荧光分析。由于其检测速度快，RIDT 在社区和医院门诊环境中具有实用价值。一些 RIDT 使用分析仪来标准化结果并提高检测流感病毒抗原的灵敏度 [111]。然而，与 RT-PCR 或病毒培养相比，RIDT 的灵敏度范围很低至中等（即约 10%–70%），经常出现假阴性结果，而特异性较高（即约 90%–99%） [110, 111, 115, 116, 187]。因此，不建议在疑似流感的住院患者中使用 RIDT，在门诊环境中，快速流感分子检测可能是更好的选择。

治疗

IV. 哪些疑似或确诊流感的患者应该接受抗病毒治疗？

建议

18. 对于符合以下标准的已确诊或疑似流感的成人和儿童，无论其流感疫苗接种史如何，临床医生都应尽快开始抗病毒治疗：
    • 任何年龄因流感住院的人，无论住院前患病时间长短 （A-II） 。
    • 任何年龄患有严重或进行性疾病的门诊患者，无论病程长短 （A-III） 。
    • 患有慢性疾病和免疫功能低下 （A-II） 的门诊患者，尤其是那些有流感并发症风险较高的患者。
    • 2 岁以下儿童和 65 岁及以上成人 （A-III） 。
    • 孕妇和产后 2 周内的妇女 （A-III） 。

19. 对于非流感并发症高风险人群，临床医生可以考虑对已确诊或疑似流感的成人和儿童进行抗病毒治疗，无论其流感疫苗接种史如何，只要符合以下任一条件：
    • 门诊患者发病时间≤2 天 （CI） 。
    • 有症状的门诊患者，尤其是那些与流感并发症高风险人群（特别是严重免疫功能低下者 (C-III)） 有家庭接触的门诊患者。
    • 有症状的医疗保健提供者，他们照顾那些有较高流感并发症风险的患者，特别是那些严重免疫功能低下 （C-III） 的患者。

证据概要

流感可导致一系列临床体征、症状和并发症，严重程度不一，从自限性上呼吸道感染到危及生命的呼吸衰竭和持续性呼吸道流感病毒复制。神经氨酸酶抑制剂（NAI）抗病毒治疗流感的临床和病毒学疗效取决于多种因素：宿主的免疫状态、基础疾病、年龄、病毒类型或甲型流感病毒亚型，以及开始抗病毒治疗时的病程和严重程度[13, 16, 188–199]。评估 NAI 治疗临床获益的相关研究人群是实验室确诊的流感患者（意向治疗感染者）。目前尚无证据表明 NAI 对未感染流感病毒的患病患者有益。因此，在对未记录流感病毒感染的非特异性 ILI 患者进行 NAI 治疗的研究中（意向治疗），临床结果与实验室确诊流感的治疗研究相比，疗效或有效性存在偏倚 [14]。

大多数针对季节性流感门诊患者的神经氨酸酶抑制剂（NAI）治疗的随机对照试验（RCT）是在 2009 年之前进行的，而大多数 NAI 治疗的观察性研究则是在 2009 年 H1N1 流感大流行期间或之后进行的。针对一般健康、经实验室确诊的非复杂性流感门诊患者的早期 NAI 治疗 RCT 的系统评价和荟萃分析表明，NAI 治疗可缩短儿童和成人的病程，并降低成人的住院风险[194, 200]。一项针对高危儿科和成人经实验室确诊流感门诊患者的观察性数据荟萃分析表明，NAI 治疗可降低任何原因导致的住院风险[201]。一项对已发表的观察性研究系统评价的系统评价[202]和两项观察性研究的荟萃分析[13, 16]报告称，NAI 治疗对实验室确诊流感的住院成年患者有生存获益，但另一项荟萃分析[203]却没有得出这样的结论。

随机安慰剂对照临床试验证实，神经氨酸酶抑制剂（NAIs）可使发热和症状持续时间缩短约 1-2 天。这些试验主要针对非高危成人和儿童门诊患者，这些患者均患有经实验室确诊的单纯性流感，并在发病后 36-48 小时内入组[188-191, 204-206]。研究发现，NAI 治疗越早开始，临床获益越大；在成人和儿童中，发病后 6 小时内开始 NAI 治疗可使症状持续时间缩短约 4 天[26, 197, 207]。系统评价和荟萃分析表明，早期（发病后 2 天内）开始抗病毒治疗可以缩短发热和症状持续时间，尤其是在非哮喘儿童中；并降低儿童中耳炎的风险；并降低成人下呼吸道并发症需要使用抗生素和住院治疗的风险[14, 194, 200]。

由于建议疑似或确诊流感的高危门诊患者立即接受抗病毒治疗，因此在许多国家通常无法开展安慰剂对照研究，而且已完成的前瞻性、随机、安慰剂对照试验尚未报告抗病毒治疗在不同高危人群中降低并发症的益处。然而，一项纳入 3000 多名经实验室确诊流感且并发症风险较高的门诊患者的个体患者数据荟萃分析表明，神经氨酸酶抑制剂（NAI）治疗显著降低了住院的可能性[201]。

目前尚无针对住院流感患者口服奥司他韦或吸入扎那米韦的完全纳入的前瞻性、随机、安慰剂对照试验。一项汇总了超过 29000 例住院患者（86%经实验室确诊流感，14%临床诊断为流感）个体水平数据的观察性研究荟萃分析显示，与不治疗相比，神经氨酸酶抑制剂（NAI，主要为奥司他韦）治疗可提高成人患者的生存率，且早期（发病后 2 天内）开始 NAI 治疗的生存获益显著高于晚期（发病后 2 天以上）开始 NAI 治疗[16]。该研究还报告称，对于危重成人患者以及流感孕妇和产后妇女，NAI 治疗（包括发病后 2 天以上开始治疗）与不治疗相比，可显著提高生存率[16]。相比之下，当以死亡率作为终点分析 16 岁以下因流感住院的儿童时，荟萃分析报告称，早期启动神经氨酸酶抑制剂（NAI）治疗与延迟启动治疗，以及早期启动治疗与不治疗相比，均未显示出显著的生存获益，尽管死亡人数较少限制了统计效力[16, 195]。其他针对流感住院患者的观察性研究报告称，NAI 治疗可缩短儿童的住院时间并降低机械通气的风险[196, 208]，并提高成人的生存率[199]。

大多数观察性研究、个体患者水平汇总分析和荟萃分析均报告，对于实验室确诊的流感患者，神经氨酸酶抑制剂（NAI）治疗（主要是口服奥司他韦）具有临床获益，包括流感并发症高危人群（ 表 4） 。 包括在发病后 3-48 小时内开始 NAI 治疗的情况[13, 15, 16, 192-196, 198, 199, 209, 210]。然而，少数观察性研究和一项针对住院流感患者的观察性研究的荟萃分析报告称，NAI 治疗并未带来生存获益[203, 211, 212]。在显示获益的研究中，发病后 2 天内开始抗病毒治疗的临床获益最大，但即使在大多数患者发病后 4-5 天甚至 7 天才开始治疗，也观察到了获益[15, 16, 193, 199, 209]。

尽管对于疑似或确诊流感的高危门诊患者，建议及时进行抗病毒治疗，但一项针对 2011 年至 2016 年间高危人群的研究报告显示，在出现急性呼吸道疾病症状后 2 天内就诊的患者中，仅有 15%接受了抗病毒治疗，其中 37%经 RT-PCR 检测确诊为流感[213]。该研究中，40%的高危人群在发病后 2 天内就诊。另一项研究报告称，虽然 2010-2011 年至 2014-2015 年间接受抗病毒治疗的住院流感患者比例有所增加，但成人患者的比例高于儿童患者，且仅有 56%的患者在入院当天接受了治疗[214]。一项针对住院儿童流感患者的研究报告显示，2007 年至 2015 年间，接受抗病毒治疗的患者比例总体上从 20%上升至 69%，但在 2014 年至 2015 年间，46 家医院的这一比例在 42%至 90%之间波动[23]。由于神经氨酸酶抑制剂（NAI）治疗的临床获益越早开始越显著，我们建议在疑似流感患者入院时，应尽快开始经验性抗病毒治疗，无需等待流感检测结果。

对门诊流感患者进行早期抗病毒治疗可降低因医生诊断的并发症而使用抗生素的可能性，并可能减少继发性细菌合并感染（中耳炎、肺炎）的发生[13, 191, 194, 200, 215]。因此，抗病毒治疗流感有可能降低医疗成本和抗生素相关不良事件，并可能降低细菌对抗生素的耐药性。明确的流感并发症风险因素使临床医生能够识别最有可能从及时抗病毒治疗中获益的患者（ 表 4） 。 ) [134, 170, 208, 216–221].

2009 年 H1N1 流感大流行的数据凸显了 A(H1N1)pdm09 病毒感染对孕妇和产后妇女的影响 [222–224]。虽然流感导致严重发病和死亡的风险贯穿整个孕期，但在孕中期和孕晚期风险更高 [225–227]。在 2009 年 H1N1 流感大流行期间，美国 30 例孕产妇死亡病例中，7.1% 发生在孕早期；26.8% 发生在孕中期；64.3% 发生在孕晚期 [3]。一项对季节性流感和流感大流行研究的荟萃分析报告称，与孕早期或孕中期相比，孕晚期流感相关死亡风险增加，且这种风险还会持续到产后 4 周 [228]。疾病严重程度增加的病因可能反映了妊娠期间正常的生理变化，包括免疫系统改变、随着子宫增大肺活量下降、心率和耗氧量增加以及胶体渗透压升高。

与流感相关的孕产妇并发症包括更高的住院风险、入住重症监护室 (ICU) 的风险以及成人呼吸窘迫综合征的风险 [3, 209, 229–233]。一些研究报告称，孕期流感可能导致早产和小于胎龄儿 [224, 234–240]。然而，其他针对孕期经实验室确诊流感的母亲所生婴儿的研究并未显示，与未感染流感的母亲所生的婴儿相比，这些婴儿的早产率、早产率、低出生体重率或 Apgar 评分较低 [230, 241, 242]。一项荟萃分析报告称，孕妇流感与先天性出生缺陷（包括神经管缺陷和心脏缺陷）相关 [243]。此外，孕期流感还可能诱发自然流产 [244, 245]。一项针对 2009 年加州 H1N1 流感大流行的研究报告显示，与入院 2 天内接受抗病毒治疗的孕妇和产后妇女相比，入院 2 天后才接受治疗的孕妇和产后妇女更有可能被送入重症监护室或死亡[209]。一项针对全球 A(H1N1)pdm09 病毒感染住院患者数据的荟萃分析报告显示，与入院 2 天内接受神经氨酸酶抑制剂（NAIs）治疗的孕妇和产后妇女相比，入院 2 天内接受 NAIs 治疗的孕妇和产后妇女的死亡风险降低了 20%[16]。

每年接种流感疫苗可以预防流感，但流感疫苗在预防门诊就诊和住院方面的有效性为低至中等，且对免疫功能低下患者的有效性可能更低，这些患者还可能出现流感病毒复制延长的情况[134]。既往接种过本季流感疫苗并不能排除免疫功能正常或免疫功能低下患者感染流感的可能性。因此，对于住院患者、高危人群以及病情严重或进展迅速的患者，如果怀疑感染流感，无论是否接种过流感疫苗，都应尽快开始抗病毒治疗。

目前尚无针对非高危人群使用抗病毒药物治疗单纯性流感，以预防其家庭密切接触者（包括免疫功能低下者）发生流感并发症的有效性的直接研究。然而，孟加拉国一项前瞻性、随机、安慰剂对照试验评估了抗病毒治疗对流感指标病例家庭传播的影响，结果显示继发病例数略有但显著下降[246]。回顾性观察性研究表明，抗病毒治疗有助于降低家庭密切接触者的感染风险[247, 248]。因此，建议对患有单纯性流感且家庭成员中存在免疫功能低下者的患者尽早进行抗病毒治疗，以降低其家庭密切接触者的感染风险。关于流感患者密切接触者（高危人群）暴露后预防的作用，请参阅建议40-42和证据总结。

V. 对于疑似或确诊流感并建议接受抗病毒治疗的患者，应处方哪种抗病毒药物，剂量是多少，疗程是多少？

建议

20. 临床医生应尽快开始使用单一神经氨酸酶抑制剂 (NAI)（口服奥司他韦、吸入扎那米韦或静脉注射帕拉米韦）进行抗病毒治疗，而不要使用多种 NAI (AI) 联合治疗。
21. 临床医生不应常规使用较高剂量的美国食品药品监督管理局批准的神经氨酸酶抑制剂 (NAI) 药物来治疗季节性流感 (A-II) 。
22. 对于身体健康的门诊患者，临床医生应使用口服奥司他韦或吸入扎那米韦治疗非复杂性流感 5 天，或使用单剂量静脉注射帕拉米韦 (AI) 。
23. 对于有记录或疑似免疫功能低下的患者，或因严重下呼吸道疾病（尤其是肺炎或急性呼吸窘迫综合征 [ARDS]）需要住院治疗的患者，临床医生可以考虑延长抗病毒治疗的持续时间，因为流感病毒复制通常会持续很长时间 （C-III） 。

证据概要

临床医生应在整个流感季持续关注所在社区的流感活动模式。美国疾病控制与预防中心（CDC）的流感网站（ http://www.cdc.gov/flu） 提供关于抗病毒药物耐药性和已获批准的抗病毒药物的最新信息，这些信息会定期更新。 ）。

根据 2009 年至 2017 年病毒学监测观察到的季节性流感病毒易感性模式，建议对儿童和成人患者的非复杂性流感早期治疗使用神经氨酸酶抑制剂（NAI），包括口服奥司他韦、吸入扎那米韦或静脉注射帕拉米韦。应尽快开始治疗，通常不应因等待流感检测结果而延误治疗。

近年来，已证实流行的甲型流感病毒对金刚烷类药物的耐药性很高，因此不建议使用仅对易感甲型流感病毒有效的金刚烷类流感抗病毒药物治疗甲型流感[249, 250]。

针对不同患者群体，特定抗病毒药物的风险和获益可能因年龄、基础疾病、免疫功能、疾病严重程度以及流感病毒株的不同而有所差异。目前尚缺乏针对大多数风险群体和疾病的不同抗病毒药物疗效的前瞻性对照研究数据。一项未设安慰剂组的优效性随机对照试验（RCT）并未证实研究性静脉注射扎那米韦在实验室确诊流感住院患者中优于口服奥司他韦[251]。另一项针对实验室确诊流感成人门诊患者的 RCT 研究比较了口服奥司他韦或吸入扎那米韦单药治疗与口服奥司他韦联合吸入扎那米韦或安慰剂治疗的效果，结果显示，与吸入扎那米韦相比，口服奥司他韦在治疗第 2 天显著降低了病毒脱落量，并显著缩短了疾病症状消退的中位时间[252]。此外，与奥司他韦-扎那米韦联合治疗相比，口服奥司他韦在病毒学和临床方面均具有显著获益；而与吸入扎那米韦相比，奥司他韦-扎那米韦联合治疗在病毒学方面具有显著获益，但在临床方面无显著获益[252]。一项随机对照试验报告称，在实验室确诊流感的成年门诊患者中，奥司他韦、金刚烷胺和利巴韦林联合口服治疗在治疗第 3 天可显著但适度地降低流感病毒的脱落量，但与奥司他韦单药治疗相比，并未显著降低多个临床终点指标[253]。 根据现有证据，以下提供针对特定抗病毒药物、给药途径、剂量和疗程的建议。

奥司他韦治疗与胃肠道症状相关。对门诊实验室确诊流感患者的随机对照试验（RCT）进行的荟萃分析显示，与安慰剂相比，奥司他韦治疗与儿童呕吐（相对风险[RR]为 1.63）[200]以及成人恶心（RR 为 1.6；风险差为 3.7%）和呕吐（RR 为 2.43；风险差为 4.7%）[194]显著相关。一项针对儿童和成人奥司他韦 RCT 的系统评价也报告了类似的结果[254]。在这些儿科和成人 RCT 中，未发现任何严重不良事件或因不良事件导致的退出研究方面存在显著差异[194, 200]。尽管上市后报告显示，青少年流感患者在开始服用奥司他韦治疗后出现严重异常行为的情况主要见于日本，但在日本接受包括奥司他韦在内的四种不同神经氨酸酶抑制剂（NAI）治疗的患者中，危及生命的异常行为的估计发生率并无差异[255]。另一项利用国家医疗保险数据的研究报告称，服用奥司他韦的日本儿童发生严重异常行为的估计风险低于未服用 NAI 的儿童[256]。一项基于行政数据的病例交叉分析发现，奥司他韦暴露或流感诊断与自杀无关[257]。日本一项自身对照病例系列研究未能排除流感诱发严重异常行为的可能性[258]。一项吸入扎那米韦治疗的随机对照试验荟萃分析报告称，在儿童或成人中，与安慰剂相比，未发现不良事件报告增加的证据[259]。 对一项 2 期 RCT 和一项 3 期 RCT 的帕拉米韦治疗数据进行综合分析后发现，不良事件的发生率与安慰剂相似 [260]。

剂量和持续时间

成年人

口服奥司他韦和吸入扎那米韦的药物剂量已标准化（ 表 8）。 磷酸奥司他韦经肝酯酶代谢为活性代谢物羧酸奥司他韦，并经肾脏排泄；肾功能减退时需调整奥司他韦的剂量。扎那米韦为吸入粉剂，在呼吸道内浓度较高，全身吸收有限，主要以原形经肾脏排泄。对于门诊就诊的单纯性流感成人患者，奥司他韦联合扎那米韦的疗程为 5 天。对于门诊就诊的单纯性流感成人患者，单次静脉注射帕拉米韦也是一种选择，但费用较高。对于住院成人患者，奥司他韦是首选的抗病毒药物，因为关于吸入扎那米韦治疗重症流感患者的数据非常有限。

特殊人群的修改

儿科

奥司他韦（片剂或口服混悬剂）可用于治疗所有年龄段的流感患儿，包括早产儿[216]。对于可独立行走的单纯性流感患儿，疗程为 5 天。剂量根据年龄和体重而定；然而，FDA 尚未审查奥司他韦在 2 周龄以下新生儿中的安全性和有效性数据。尽管目前关于奥司他韦在新生儿和早产儿中的药代动力学数据有限，但一些研究采用了每日两次、每次 3 mg/kg 的剂量，不过一项开放标签适应性设计研究报告称，需要 3.5 mg/kg 的剂量才能达到接近成人有效暴露水平的药物暴露量[261, 262]。一项基于新生儿样本数据建立的药代动力学模型研究表明，早产儿（1 mg/kg）和足月儿（2 mg/kg）应使用较低剂量的奥司他韦[263]。新生儿和婴幼儿流感发病率和死亡率的增加已得到证实，但鉴于目前针对该婴幼儿人群的药代动力学和安全性数据有限，应权衡治疗的预期获益[6]。扎那米韦（吸入剂）已获 FDA 批准用于治疗 7 岁及以上儿童的非复杂性流感。所有儿童年龄组的非复杂性流感剂量和疗程均相同（每日两次，每次吸入 2 次，疗程 5 天）。

帕拉米韦是唯一获得 FDA 批准的静脉注射抗病毒药物，获准用于治疗 2 岁及以上门诊患者的非复杂性流感早期症状。在 2009 年 H1N1 流感大流行期间，研究人员对年龄在 28 天至 16 岁以下的儿童进行了帕拉米韦单剂量药代动力学研究[264]，并根据同情用药原则对婴幼儿进行了治疗[265]。对于无法耐受口服药物的流感婴幼儿，可以考虑静脉注射帕拉米韦。静脉注射扎那米韦已在成人[251]和儿童[266]中进行过评估，但尚未获得 FDA 批准，目前也无法使用。

老年医学

目前尚无已发表的针对老年人群流感抗病毒治疗的随机对照临床试验。由于部分老年人可能无法正确使用吸入装置有效输送扎那米韦，因此在对存在认知或身体障碍的患者处方吸入扎那米韦时应谨慎[267]。

怀孕

流感可能与胎儿不良结局风险增加以及孕产妇并发症和死亡风险增加相关。观察性研究表明，对于住院的流感孕妇，早期抗病毒治疗较不治疗或延迟开始抗病毒治疗可改善临床结局[16, 209, 268]。然而，迄今为止，尚未开展针对孕妇或产后妇女的抗病毒治疗的随机、前瞻性、对照试验。由于担心吸入扎那米韦会导致肺容量减少，从而降低药物分布，以及可能引起支气管痉挛，因此奥司他韦是治疗孕妇流感的首选药物，优于吸入扎那米韦。此外，由于缺乏帕拉米韦在孕妇中的药代动力学或安全性数据，奥司他韦也优于静脉注射帕拉米韦[222]。奥司他韦的药代动力学研究比较了孕妇和非孕妇的奥司他韦用量，发现由于肾脏滤过和分泌增加，孕妇体内奥司他韦羧酸盐的全身暴露量较低[269]。基于药代动力学模型，估计需要将奥司他韦磷酸盐的剂量增加 30%才能达到与非孕妇相当的奥司他韦羧酸盐全身暴露量（预防用药每日一次 105 mg，治疗用药每日两次 105 mg）[270]。因此，可以考虑增加奥司他韦的剂量，特别是对于因流感并发症住院的孕妇，尽管目前尚无安全性数据支持妊娠期使用更高剂量。任何增加奥司他韦剂量的潜在获益都应与疾病的严重程度和潜在的未知毒性进行权衡，最好在研究背景下进行。 较低的全身暴露量也可能影响每日一次奥司他韦化学预防的有效性。

磷酸奥司他韦及其代谢产物羧酸奥司他韦均已被证实可通过胎盘[271-276]。多项队列研究评估了妊娠期使用奥司他韦的安全性，结果表明奥司他韦不会对孕妇或婴儿造成伤害[275-278]。尽管在服用奥司他韦的哺乳期妇女的乳汁中可检测到低浓度的羧酸奥司他韦[276]，但奥司他韦治疗流感对母亲的益处远大于婴儿可能面临的任何风险。因此，服用口服奥司他韦无需停止母乳喂养。

吸入扎那米韦的安全性已在小型队列研究中得到评估，结果显示对孕妇及其暴露婴儿无害[279-281]。与奥司他韦相比，吸入扎那米韦在妊娠期间的全身暴露量较低，一些专家建议在为孕妇开具流感化学预防处方时使用吸入扎那米韦[222]。在接受吸入扎那米韦治疗的哺乳期妇女的乳汁中可以检测到低浓度的扎那米韦[276]。使用吸入扎那米韦无需停止母乳喂养。

目前关于静脉注射帕拉米韦在妊娠期的安全性和有效性数据非常有限[265, 282–284]。同样，关于研究性药物静脉注射扎那米韦在妊娠期的安全性和有效性数据也非常有限[285, 286]。目前尚无法就妊娠期流感患者使用静脉注射帕拉米韦或扎那米韦提出任何建议。此外，目前尚无关于哺乳期使用帕拉米韦的信息。

免疫功能低下患者

流感病毒在呼吸道内的复制（包括无症状病毒脱落）可能持续较长时间，且在抗病毒治疗期间或治疗后，免疫功能低下患者出现耐药变异株的频率可能高于免疫功能正常患者[134, 287–289]。目前尚缺乏足够的数据来确定免疫功能低下患者流感治疗的最佳疗程，但回顾性收集的数据表明，治疗可以安全地延长至 10 天或更长时间。一些接受 5 天治疗的患者出现了流感病毒复制反弹，如果病情严重且仍可检测到流感病毒 RNA，则建议延长治疗时间。目前尚无数据支持在该人群中使用更高剂量的奥司他韦。早期启动抗病毒治疗与最佳疗效相关[290]，但也有报道称，在症状出现 48 小时后开始治疗也能获得临床获益[291, 292]。

危重疾病

对于疑似或实验室确诊流感的危重患者，应尽快开始抗病毒治疗。虽然在发病后 48 小时内开始治疗获益最大，但有证据表明，对于危重成人患者，延迟开始治疗也能获得临床获益[16]。尽管危重患者可能存在多种并发症，影响药物的吸收和排泄（例如，胃肠动力障碍、肾功能障碍），但大多数研究表明，经鼻胃管给药的口服奥司他韦可达到足够的药物暴露量[293]。对于需要体外膜肺氧合（ECMO）的患者，数据显示无需调整奥司他韦的剂量，但对于接受持续肾脏替代治疗（CRT）的患者，通常需要减少剂量[294, 295]。鉴于有文献报道，使用含乳糖的扎那米韦商业制剂进行雾化吸入会导致严重甚至致命的并发症[296, 297]，因此应避免在插管患者中使用雾化吸入的方式。对于未接受机械通气的严重低氧血症患者，可能无法可靠地使用有效输送吸入扎那米韦所需的圆盘吸入器装置。

目前尚无充分的研究来确定哪些患者可能从静脉注射抗病毒药物治疗中获益。如果存在奥司他韦肠溶给药禁忌症或生物利用度不足的问题，可考虑静脉注射帕拉米韦。值得注意的是，一项针对住院成人和7岁及以上儿童的研究表明，在标准治疗的基础上，每日一次静脉注射帕拉米韦并未显示出优于安慰剂的疗效[298]，尽管该研究的入组标准并未根据病程长短排除患者。如果对住院患者使用静脉注射帕拉米韦，应考虑采用多日给药方案，但最佳方案尚不明确。

在流感病毒肺炎重症患者中，上呼吸道和下呼吸道可能出现持续的病毒复制和脱落[161, 299]。考虑到如果在抗病毒药物疗效显著之前停药，即使最初有临床反应，病情也可能恶化，因此，继续抗病毒治疗超过5天可能是有益的，但合适的治疗持续时间尚未确定。对于病程延长的患者，病毒学检测可能有助于指导抗病毒治疗的持续时间。大多数研究未能证实更高剂量奥司他韦的益处，包括一项针对住院儿童和成人的随机对照试验，以及针对住院和重症成人的非随机研究[300]。

肥胖人群

代谢物奥司他韦羧酸盐的分布容积在非肥胖患者和肥胖患者中无显著差异，肥胖（包括极度肥胖）患者的血浆浓度似乎与非肥胖患者相似。这表明，成人奥司他韦的剂量应与体重无关[301, 302]。

患有基础肺部疾病的患者

由于流感患者合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘或支气管痉挛时，吸入性抗病毒药物可能加重反应性气道疾病，因此对于这类患者，非吸入性抗病毒治疗可能更安全，尽管目前尚无对照研究。一项针对轻度至中度哮喘或 COPD 流感患者的吸入性扎那米韦安慰剂对照随机对照试验发现，患者耐受性良好，且症状有所改善[303]。如果使用吸入性扎那米韦，应备有支气管扩张剂，以防发生支气管痉挛[304]。

VI. 对于疑似或确诊流感的患者，何时应考虑、检查和治疗上呼吸道或下呼吸道细菌合并感染？

建议

24. 对于疑似或实验室确诊流感且最初表现为重症（广泛性肺炎、呼吸衰竭、低血压和发热）的患者，临床医生除了对流感 （A-II） 进行抗病毒治疗外，还应调查并经验性地治疗细菌合并感染。
25. 临床医生应调查并经验性地治疗病情在最初好转后恶化的患者，特别是接受抗病毒药物治疗的患者，是否存在细菌合并感染 （A-III） 。
26. 对于接受抗病毒治疗 3-5 天后病情仍未好转的患者，临床医生可以考虑调查是否存在细菌合并感染 （C-III） 。

证据概要

多种呼吸道综合征可能与细菌或病毒病原体感染或合并感染有关，包括社区获得性肺炎、鼻窦炎、咽炎和急性中耳炎。呼吸道病毒感染（包括流感病毒感染）与细菌感染难以区分。患者的年龄、基础疾病、临床体征和症状、疾病严重程度、季节以及社区中已知的呼吸道病毒流行情况都是临床诊疗的重要考虑因素。流感病毒感染合并细菌感染可能在就诊时已存在，也可能在之后出现并导致临床恶化。下呼吸道细菌合并流感病毒感染会造成严重的并发症[122, 305, 306]。一些研究者认为，1918 年 H1N1 流感大流行期间的大多数死亡病例是由细菌合并感染引起的[307]。细菌合并感染是 2009 年 H1N1 流感大流行期间导致危重症和死亡病例的原因之一 [122, 167, 308–310]。细菌合并感染导致肺炎的风险可能因流感病毒株而异 [307, 310]。

肺炎链球菌是流感合并肺炎最常见的细菌合并感染[310-314]，但也有报道称肺炎合并流感患者合并金黄色葡萄球菌 （包括耐甲氧西林菌株）[48, 315-317]和化脓性链球菌感染[167, 318, 319]。早期抗病毒治疗流感可降低幼儿发生中耳炎的风险，并减少下呼吸道并发症的抗生素治疗需求[189, 191, 194]。更多指导信息，请参阅美国感染病学会（IDSA）关于社区获得性肺炎、 金黄色葡萄球菌感染和鼻窦炎管理的指南。

针对多个特殊人群的细菌感染诊断和治疗已有相关指南，包括新生儿细菌性败血症[320]、妊娠期败血症、实体器官移植受者感染[321]以及人类免疫缺陷病毒感染患者的治疗指南（参见机会性感染的预防和治疗指南： https://aidsinfo.nih.gov）。 针对住院患者，评估和治疗有医院获得性细菌性肺炎和呼吸机相关性肺炎风险人群的指南也已发布[322-324]。鉴于重症肺炎并发流感患者中金黄色葡萄球菌 （包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌[MRSA]）感染的发生率较高，应将抗 MRSA 药物纳入危重患者的经验性治疗方案。目前尚无数据支持使用抗生素预防流感患者发生细菌性并发症的安全性和有效性。

遗憾的是，目前能够可靠区分单纯流感病毒感染和流感合并细菌感染的工具或诊断策略很少。降钙素原 (PCT) 和 C 反应蛋白 (CRP) 都曾被用于尝试区分细菌性肺炎和病毒性肺炎。极低水平的 PCT（而非低水平的 CRP）对细菌感染具有较高的阴性预测值，但仍需结合临床判断 [305, 309, 325]。一项系统评价和荟萃分析报告称，PCT 检测具有较高的敏感性，尤其是在 ICU 患者中，但其在识别流感患者合并细菌感染方面的特异性较低 [326]。本研究显示，PCT 在排除流感患者合并细菌感染方面的诊断价值相当高 [326]。一项纳入 26 项随机对照试验 (RCT) 的急性呼吸道感染患者数据的荟萃分析报告称，降钙素原指导的抗生素治疗可降低 30 天死亡率、抗生素暴露量和抗生素相关不良反应 [327]。

VII. 如果流感患者接受抗病毒治疗后未表现出临床改善，或者在治疗期间或治疗后出现临床恶化，应考虑进行哪些额外的检查和治疗？

推荐

27. 对于接受抗病毒治疗后病情没有好转或恶化的流感患者，临床医生应调查除流感病毒感染以外的其他病因 （A-III） 。

证据概要

目前尚缺乏足够的数据来指导流感患者何时能对病毒治疗产生临床反应。对于接受至少 2-3 天病毒治疗后临床症状未见改善的患者，尤其是在病程早期开始治疗的情况下，应考虑其他可能的原因。对于病情恶化的患者，也应考虑并发症的发生（ 表 9） 。 然而，重症流感患者即使接受充分的抗病毒治疗，也可能出现临床症状未见改善的情况。评估和治疗应个体化。针对具体问题的评估和治疗指导超出了本指南的范围。

需要考虑一些特定患者群体的问题：

• 儿童人群：2岁以下儿童的流感发病率和住院率远高于年龄较大的儿童和青少年，这可能是由于幼儿免疫系统尚未发育成熟，且缺乏对流行流感病毒的既往接触史和免疫力[328, 329]。既往健康的儿童也可能发生流感的肺外并发症，例如心肌炎、肌炎和脑炎。
• 孕妇：妊娠期间奥司他韦代谢加快，与非妊娠女性相比，奥司他韦羧酸盐的暴露量降低 30% [269, 270]。一些专家建议考虑增加奥司他韦剂量。妊娠合并流感的孕妇若出现呼吸衰竭和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），可能需要在重症监护室（ICU）进行紧急剖宫产 [234]。
• 免疫功能低下患者：肺移植和造血干细胞移植（HSCT）受者除了容易发生细菌和真菌合并感染外，还可能更容易发生流感病毒性肺炎。如果条件允许，应邀请一位在移植受者感染性疾病方面经验丰富的感染科医生参与管理。肺移植患者呼吸道定植菌群的数据有助于指导经验性抗生素治疗。免疫抑制患者，尤其是接受神经氨酸酶抑制剂（NAI）治疗的 HSCT 患者，由于宿主反应较弱，流感病毒复制时间延长，因此在治疗期间或治疗后更容易出现抗病毒耐药性[134]。然而，即使流感病毒在呼吸道内持续复制，这些患者也可能出现抗病毒耐药性。抗病毒耐药性将在下一节中讨论。临床医生应注意，免疫抑制剂相关的不良反应可能导致重度免疫抑制患者的病情恶化。例如，有报道称多种免疫抑制药物可引起肺炎，包括接受哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 抑制剂（如西罗莫司或依维莫司）治疗的患者[330, 331]。

八、何时应进行抗病毒药物耐药性流感病毒感染检测？

建议

28. 对于以下情况，可考虑进行流感神经氨酸酶抑制剂（NAI）耐药性检测：
    • 在接受 NAI 化学预防治疗期间或治疗结束后立即出现实验室确诊流感的患者 （C-III） 。
    • 免疫功能低下且有持续性流感病毒复制证据（例如，7-10 天后，RT-PCR 或病毒培养结果持续呈阳性）的患者，在 NAI 治疗期间或治疗后仍患病 （B-III） 。
    • 实验室确诊流感患者，意外接受了亚治疗剂量的 NAI （C-III） 。
    • 对于接受 NAI 治疗后病情没有改善且有持续流感病毒复制证据（例如，7-10 天后）的重症流感患者 （C-II） 。

29. 临床医生应随时了解美国疾病控制与预防中心和世界卫生组织关于流感季节期间 NAI 耐药流感病毒的频率和地理分布的最新监测数据，以及美国疾病控制与预防中心最新的抗病毒治疗建议 （A-III） 。

证据概要

在具有临床意义的情况下，流感病毒对神经氨酸酶抑制剂（NAI）的耐药性并不常见[246]。患者可能感染了在社区传播的耐 NAI 流感病毒，也可能在治疗过程中产生耐药性。在前一种情况下，患者对适当的治疗无反应；在后一种情况下，患者在初始治疗有效后病情可能恶化。据报道，在免疫功能正常的患者中，抗病毒化学预防或治疗期间出现 NAI 耐药性的情况并不常见[189, 246, 332–334]。相比之下，在流感病毒长期复制和抗病毒治疗期间，以及暴露后抗病毒化学预防后，严重免疫功能低下患者出现 NAI 耐药性的频率高于免疫功能正常的患者[289, 335–342]。接受亚治疗剂量神经氨酸酶抑制剂（NAI）治疗且经实验室确诊流感后病情持续的患者，可能面临更高的 NAI 耐药病毒出现风险，尤其是在免疫功能严重受损的患者中。一些研究表明，基于分子检测方法，患有非复杂性流感的幼儿在使用 NAI 期间或之后，也可能面临更高的耐药病毒出现风险，这可能是由于病毒脱落时间较长所致，但尚未有研究报道 NAI 对疾病康复的影响[246, 333, 334, 343]。

如果临床怀疑抗病毒药物耐药是病情未见好转或恶化的原因，则必须考虑更换神经氨酸酶抑制剂（NAI）治疗方案，并进行检测以确认是否存在持续的病毒复制以及是否存在耐药性。不同流感病毒和所使用的特定 NAI 的耐药性可能有所不同。最常见的耐药分子标志是 A(H1N1)pdm09 和其他含 N1 亚基的甲型流感病毒中病毒神经氨酸酶的 H275Y 突变，该突变导致病毒对奥司他韦和帕拉米韦的敏感性显著降低，但对扎那米韦的敏感性保持不变[344, 345]。已报道的较少见的耐药分子标记包括 A(H3N2)和禽流感 A(H7N9)病毒神经氨酸酶中​​的 E119E/V 和 R292K 突变，这些突变会显著降低病毒对奥司他韦的敏感性[250, 346]。R292K 突变会降低病毒对所有已获批准的神经氨酸酶抑制剂（NAI）的敏感性，对奥司他韦的敏感性远高于扎那米韦，因此应咨询传染病专家。目前，市面上仅有针对 A(H1N1)pdm09 病毒 H275Y 标记的检测方法。对与 NAI 耐药性相关的分子标记进行全面检测需要专门的检测方法，一些公共卫生和学术实验室可能具备这些能力。

一般来说，接受奥司他韦治疗且疑似出现奥司他韦耐药性的流感患者应改用吸入扎那米韦，除非存在禁忌症。吸入扎那米韦已获美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于 5 岁及以上儿童的化学预防和 7 岁及以上儿童的治疗，但目前针对奥司他韦耐药病毒的治疗选择有限。临床医生应评估 5-7 岁儿童使用吸入扎那米韦的可靠性。应咨询抗病毒耐药性流感病毒感染患者管理方面的专家。

目前尚无随机对照试验指导对神经氨酸酶抑制剂（NAIs）耐药流感病毒感染患者的最佳治疗方案。2008-2009 年间，H275Y H1N1 病毒变异株（对奥司他韦耐药，但对金刚烷胺和扎那米韦敏感）在社区传播，两项研究表明，与奥司他韦相比，使用扎那米韦或其相关药物拉尼那米韦治疗可获得更优的临床疗效[347, 348]。目前大多数关于治疗期间出现耐药病毒感染患者的临床数据来源于病例报告和病例系列，这些病例中，接受奥司他韦治疗的患者通常在病程后期才换用其他抗病毒药物[285, 286, 340, 349-353]。最佳疗效似乎与早期更换抗病毒治疗方案，使用体外对奥司他韦耐药流感病毒有效的药物有关。联合使用两种或两种以上作用机制不同的活性抗病毒药物进行治疗是一种研究性方法，可能有助于降低免疫功能低下患者以及其他在治疗期间或治疗后出现耐药病毒风险较高的患者产生新的耐药性[354, 355]。目前正在研究使用康复者血浆或含有中和抗体的静脉注射免疫球蛋白（IVIg）[356, 357]以及其他抗病毒药物（例如，聚合酶抑制剂巴洛沙韦酯、匹莫地韦、法匹拉韦）。

抗病毒药物耐药性流感病毒的社区传播

目前，神经氨酸酶抑制剂（NAI）耐药流感病毒的传播较为罕见，但已有报道称，在一些国家出现了奥司他韦耐药的 A(H1N1)pdm09 病毒的有限社区传播[358–360]。美国疾病控制与预防中心（CDC）和世界卫生组织（WHO）持续评估流行流感病毒的抗病毒药物敏感性[349]；美国数据的最新摘要可在以下网址获取： https://www.cdc.gov/flu/weekly/summary.htm 如果耐神经氨酸酶抑制剂流感病毒的传播日益普遍，美国疾病控制与预防中心将发布更新的指导意见。

九、对于疑似或确诊流感的患者，是否应给予辅助治疗？

建议

30. 临床医生不应给疑似或确诊季节性流感、流感相关肺炎、呼吸衰竭或 A​​RDS 的成人或儿童使用皮质类固醇辅助治疗，除非临床上因其他原因需要 （A-III） 。
31. 临床医生不应常规使用免疫球蛋白制剂（如静脉注射免疫球蛋白）对疑似或确诊季节性流感 （A-III） 的成人或儿童进行免疫调节治疗。

证据概要

皮质类固醇疗法

尽管目前的证据有限，但除非出于其他临床指征（例如，哮喘或慢性阻塞性肺疾病急性发作、肾上腺功能不全需小剂量氢化可的松治疗或难治性感染性休克），否则应避免对流感患者使用糖皮质激素治疗，因为糖皮质激素治疗的风险并未被其在流感治疗中已证实的临床获益所抵消[361]。对于需要糖皮质激素治疗的患者，目前尚无来自随机前瞻性试验的系统收集的关于其对抗病毒治疗的临床和病毒学反应的数据；这些患者对抗病毒治疗的反应可能与健康人群的预期反应不同。

目前尚无关于糖皮质激素治疗流感患者的随机对照临床试验数据。一项针对机械通气且感染甲型 H1N1 流感病毒（A(H1N1)pdm09）的成人患者的糖皮质激素治疗随机对照试验未能完成入组[362]。另一项针对机械通气且患有多种感染性病因引起的脓毒性休克的成人患者的氢化可的松治疗随机对照试验报告称，与安慰剂组相比，90 天死亡率无显著差异[363]。两项方法学质量较弱的观察性研究（其中大多数患者同时接受了抗病毒治疗）的荟萃分析报告称，尽管纳入的研究存在局限性，但住院流感患者接受糖皮质激素治疗似乎与死亡率升高相关，但由于缺乏剂量或糖皮质激素治疗适应症方面的信息，无法得出确切结论[364, 365]。对已发表的观察性研究的另一项荟萃分析表明，对于疑似或确诊流感的接受皮质类固醇治疗的患者（未报告患者年龄），不仅死亡率增加，而且院内细菌感染、机械通气时间和 ICU 住院时间也更长[366]。

大多数关于住院患者皮质类固醇治疗的观察性研究均以成人为研究对象[199, 367, 368]。一项观察性研究报告称，对甲型 H1N1 流感病毒感染患者早期（发病后 72 小时内）使用皮质类固醇治疗与死亡率升高相关[369]。两项采用倾向评分法调整治疗分配混杂因素的观察性研究发现，对甲型 H1N1 流感病毒感染的危重成人患者使用皮质类固醇治疗与机械通气时间延长和死亡率升高相关[367, 368]。一项针对甲型 H1N1 流感病毒感染的危重儿童的观察性研究报告称，接受高剂量皮质类固醇治疗的患儿死亡风险高于未接受高剂量皮质类固醇治疗的患儿[308]。

一项未纳入任何荟萃分析的大型回顾性观察研究报告了加拿大 51 家 ICU 中 607 名因甲型 H1N1 流感（A(H1N1)pdm09）住院的成年患者的数据[370]。在粗略分析和多变量分析中，接受皮质类固醇治疗的患者院内死亡率显著高于未接受皮质类固醇治疗的患者；然而，进一步采用倾向评分匹配并调整 ICU 入院期间组间时间依赖性差异的分析显示，接受皮质类固醇治疗的患者与未接受皮质类固醇治疗的患者之间的死亡率无显著差异，这表明需要控制可能影响生存的协变量[370]。另一项未纳入任何荟萃分析的大型观察研究纳入了中国 2141 名因甲型 H1N1 流感（A(H1N1)pdm09）病毒性肺炎住院的青少年和成年患者，该研究采用了倾向评分匹配的病例对照分析。低至中等剂量（25-150 mg/天甲泼尼龙或等效剂量）的皮质类固醇治疗与 30 天死亡率降低相关（调整后风险比[aHR]为 0.64；95%置信区间[CI]为 0.43-0.96；P = 0.033），而高剂量皮质类固醇治疗则无此效果[371]。在轻度或更严重的低氧血症患者（动脉血氧分压/吸入氧浓度[ _PaO₂ / _FiO₂ ] ≥ 300 mmHg）中，低至中等剂量的皮质类固醇治疗显著降低了 30 天和 60 天死亡率，而高剂量皮质类固醇治疗则无此效果[371]。然而，在轻度疾病患者（ _PaO₂ / _FiO₂ ≥ 300 mmHg）中，皮质类固醇治疗与生存获益无关，反而与 60 天死亡率升高相关。

一项来自中国的病例对照研究采用倾向评分匹配和多变量 Cox 回归分析了来自 16 个省份 84 个城市的禽流感 A(H7N9)病毒感染住院成人患者的糖皮质激素使用情况[372]。接受糖皮质激素治疗的患者 60 天死亡率高于未接受治疗的患者（aHR，1.98；95% CI，1.03–3.79；P = .04）。该研究的亚组分析表明，接受高剂量（>150 mg/天甲泼尼龙或等效剂量）糖皮质激素治疗的患者 30 天和 60 天死亡率显著高于未接受糖皮质激素治疗的患者（分别为 P = .031 和 P = .002）[372]。接受低至中等剂量糖皮质激素治疗的患者与未接受糖皮质激素治疗的匹配对照组相比，死亡率无显著差异。

多项观察性研究报告称，皮质类固醇治疗与流感病毒的长期脱落有关[373-375]，包括 A(H7N9)病毒脱落和抗病毒耐药性的出现[346]，以及继发性细菌和侵袭性真菌合并感染[199, 376-378]。

被动免疫疗法

血浆、免疫球蛋白或静脉注射免疫球蛋白（IVIg）的免疫疗法可以产生免疫调节和病毒中和活​​性。感染后，免疫功能正常的康复者血浆中存在流感病毒株特异性抗病毒活性。在 2009 年 H1N1 流感大流行期间，香港一项前瞻性队列研究报告称，与未治疗的患者相比，使用含有病毒特异性中和抗体的康复者血浆进行治疗可降低呼吸道 A(H1N1)pdm09 病毒载量、血清细胞因子反应和死亡率[379]。一项针对重症甲型 H1N1 流感病毒感染患者的多中心、前瞻性、双盲、随机对照试验（17 名患者接受了来自实验室确诊甲型 H1N1 流感病毒感染康复者的高免疫 IVIg，18 名患者接受了来自大流行前捐献者的 IVIg 作为对照组）显示，高免疫 IVIg 治疗与呼吸道病毒载量和死亡率的显著降低相关[357]。另一项开放标签的多中心随机对照试验比较了康复期或免疫后血浆（含有不同浓度的血凝抑制抗体）联合标准治疗与单独标准治疗在实验室确诊流感住院儿童和成人患者中的疗效，结果未发现显著的临床获益或抗病毒作用，但康复期血浆耐受性良好，目前正在进行一项 3 期临床试验[380]。

在对重症流感患者使用康复血浆、静脉注射免疫球蛋白或其他免疫球蛋白制剂提出建议之前，还需要通过随机对照试验进行更多研究，以证实这些发现并评估免疫调节与抗病毒活性的作用。

其他免疫调节剂

其他具有免疫调节活性的药物，例如羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶抑制剂（他汀类药物），已被提议作为流感的辅助治疗药物，但目前尚无前瞻性数据支持其应用[381]。一项在香港开展的开放标签随机对照试验，比较了奥司他韦联合阿奇霉素与单用奥司他韦治疗实验室确诊流感住院成人患者的疗效，结果显示，与单用奥司他韦相比，奥司他韦联合阿奇霉素治疗显著降低了多种促炎细胞因子的水平[382]。另一项开放标签随机对照试验，比较了克拉霉素、萘普生和奥司他韦联合用药与单用奥司他韦治疗实验室确诊流感住院老年患者的疗效，结果显示，联合用药显著降低了 30 天死亡率[383]。在提出建议之前，还需要进行更多关于辅助使用大环内酯类抗生素和非甾体类抗炎药的随机对照试验。

社区环境中的抗病毒化学预防

X. 在没有接触流感病毒或机构内爆发流感的情况下，哪些人应该考虑接受抗病毒化学预防（暴露前化学预防）？

建议

除机构内暴发疫情外，不应将抗病毒药物用于常规或广泛的化学预防；在某些情况下可以考虑使用抗病毒化学预防：

32. 对于因流感并发症风险极高且不适合接种流感疫苗、无法接种流感疫苗或预计流感疫苗效果不佳的成人和 ≥3 个月龄儿童（例如，严重免疫功能低下者），临床医生可以考虑在流感季节期间使用抗病毒化学预防 （C-II） 。
33. 对于发生流感相关并发症风险最高的成人和 3 个月及以上儿童，例如造血干细胞移植后 6-12 个月内的受者和肺移植受者 （B-II） ，临床医生可以考虑在流感季节期间进行抗病毒化学预防。
34. 临床医生可以考虑对未接种流感疫苗的成人和 ≥3 个月大的儿童进行短期抗病毒化学预防，同时及时接种灭活流感疫苗，这些儿童患流感并发症的风险较高，预计流感疫苗接种对他们有效（但尚未接种），当社区中检测到流感活动时 （C-II） 。
35. 临床医生可以考虑对未接种疫苗的成年人（包括医务人员）以及在流感活动期间与有患流感并发症高风险的人密切接触的 3 个月及以上的儿童进行短期抗病毒化学预防，前提是流感疫苗接种不适用或不可用，并且这些高风险人群无法接受抗病毒化学预防 （C-III） 。
36. 临床医生可以考虑教育患者和患者的父母，安排尽早开始经验性抗病毒治疗，作为抗病毒化学预防的替代方案 （C-III） 。

XI. 哪些抗病毒药物应用于流感暴露前化学预防？

推荐

37. 如果对流感进行暴露前化学预防，临床医生应使用神经氨酸酶抑制剂（口服奥司他韦或吸入扎那米韦），而不是金刚烷类抗病毒药物 （A-II） 。

十二、预防流感的暴露前抗病毒化学预防疗程是多久？

建议

38. 临床医生应为有极高流感并发症风险的成人和 ≥3 个月大的儿童（例如，严重免疫功能低下的人，如造血干细胞移植受者）在社区中检测到流感活动后立即给予暴露前抗病毒化学预防，并持续至社区流感活动结束 （A-II） 。
39. 临床医生应检测流感，并对接受暴露前抗病毒化学预防治疗且出现症状的患者改用抗病毒治疗剂量，如果无禁忌症，最好使用具有不同耐药谱的抗病毒药物 （A-II） 。

XIII. 在非医疗机构环境中，哪些无症状流感暴露者应考虑进行暴露后抗病毒化学预防？

建议

40. 对于无症状的成人和 ≥3 个月大的儿童，如果他们有很高的流感并发症风险（例如，严重免疫功能低下的人），并且流感疫苗接种有禁忌症、不可用或预计效果较差，则在家庭接触流感病毒后，临床医生可以考虑进行暴露后抗病毒化学预防 （C-II） 。
41. 对于未接种疫苗且与流感并发症高风险人群（例如，严重免疫功能低下的人）有密切接触的成人和 3 个月及以上儿童，临床医生可以考虑在接触流感病毒后进行暴露后抗病毒化学预防（与流感疫苗接种同时进行） （C-II） 。
42. 临床医生可以考虑对患者进行教育，并安排尽早开始经验性抗病毒治疗，作为暴露后抗病毒化学预防的替代方案 （C-III） 。

十四、何时应开始暴露后抗病毒化学预防？

建议

43. 如果给予化学预防，临床医生应在暴露后尽快给予暴露后抗病毒化学预防，理想情况下不应晚于暴露后 48 小时 （A-III） 。
44. 如果暴露后已超过 3-48 小时，临床医生不应给予每日一次的暴露后抗病毒化学预防。如果治疗指征明确 （A-III） ，则应在出现症状后立即开始全剂量经验性抗病毒治疗。

十五、暴露后抗病毒化学预防应持续多久？

建议

45. 在非疫情爆发期间，临床医生应在最近一次与流感 （A-III） 密切接触后 7 天内给予暴露后抗病毒化学预防。
46. 临床医生应检测流感，并对接受暴露后抗病毒化学预防治疗且出现症状的人员改用抗病毒治疗剂量，如果无禁忌症，最好使用具有不同耐药谱的抗病毒药物 （A-III） 。

十六、暴露后化学预防应使用哪些抗病毒药物？

推荐

47. 如果对流感进行暴露后化学预防，临床医生应给予神经氨酸酶抑制剂（吸入扎那米韦或口服奥司他韦），而不是金刚烷类抗病毒药物 （A-II） 。

证据概要

九项随机对照临床试验[206, 384–391]和两项荟萃分析[392, 393]表明，暴露前或暴露后使用神经氨酸酶抑制剂（口服奥司他韦或吸入扎那米韦）进行抗病毒化学预防可降低发生有症状的实验室确诊流感的可能性。其中三项随机试验评估了暴露前使用神经氨酸酶抑制剂进行化学预防的效果。在一项研究中，对主要为健康且未接种疫苗的成年人进行为期 42 天的口服奥司他韦治疗，预防有症状的实验室确诊流感的有效率为 74%（95% CI，53%–88%；发病率，4.8% vs 1.3%）[384]。另一项研究表明，吸入扎那米韦治疗 28 天对有症状的实验室确诊流感有效率达 84%（95% CI，55%–94%；发病率，3.4% vs 0.5%），对符合严格病例定义的实验室确诊流感有效率达 67%（95% CI，39%–83%）[385]。在 3363 名流感并发症高危成人和青少年中，吸入扎那米韦治疗 28 天预防有症状的实验室确诊流感的有效率为 83%（95% CI，56%–93%）[391]。

一项研究评估了奥司他韦化学预防在实体器官移植和造血干细胞移植受者中持续 12 周的效果。在主要终点（实验室确诊的临床流感）方面，意向治疗人群中未发现显著差异（2.9% vs 2.1%；95% CI，-2.3 至 4.1；疗效，28%）；在采用 RT-PCR 并排除入组时 RT-PCR 阳性患者的二次分析中，检测到接近显著的获益（3.0% vs 0.04%；95% CI，0.1–5.7；疗效，86%）[394]。

奥司他韦化学预防与上消化道症状的轻度增加相关；每日一次或两次用药时，发生率分别为12%和15%，显著高于安慰剂组（5%）[384]。使用吸入扎那米韦进行长期化学预防的患者，其不良事件报告率与使用安慰剂吸入器的患者无差异[384]。一项针对泰国医护人员的研究表明，口服奥司他韦或吸入扎那米韦进行为期16周的长期化学预防与安慰剂相比，不良事件发生率无显著差异，且无患者退出研究[395]。

在考虑是否在季节性流感流行期间使用延长抗病毒化学预防时，必须认识到，迄今为止的研究表明，绝对风险降低幅度有限，且治疗所需人数 (NNT) 较高。这种情况会随着流感疫苗的使用情况和季节性流感流行的严重程度而变化。在未接种疫苗的成年人群中，与安慰剂相比，每日一次或两次服用奥司他韦进行为期 6 周的化学预防，可使实验室确诊的流感病例减少 3.5%（从 4.8% 降至 1.3%；预防一例实验室确诊的有症状流感病例所需的 NNT 为 29）[384]。在未接种疫苗的成年人中，扎那米韦化学预防治疗 6 周与安慰剂相比，可使实验室确诊的发热性流感病例减少 3%（从 3.4%降至 0.5%；NNT，33）[385]；在高危青少年和成年人中，扎那米韦化学预防治疗 28 天与安慰剂相比，可使发热性流感病例减少 1.2%（从 1.4%降至 0.2%；NNT，83）[391]。流感导致严重并发症和死亡的风险在不同高危人群中差异显著，因此预防严重并发症的预期获益也各不相同。造血干细胞移植（HSCT）和肺移植患者的流感死亡风险最高[396, 397]。对于严重免疫功能低下的患者（例如 HSCT 受者），在决定是否延长抗病毒化学预防治疗的疗程时，应考虑诸如可能出现抗病毒耐药性流感病毒以及患者的耐受性和吸收问题等因素。胃肠道移植物抗宿主病。

多项研究评估了家庭成员确诊流感后，对其他家庭成员进行暴露后抗病毒药物预防的疗效[386-390]。两项试验评估了奥司他韦；一项纳入了≥13 岁的青少年和成人[388]，另一项纳入了>1 岁的儿童和成人[390]。汇总分析显示，奥司他韦对实验室确诊的有症状流感的有效率为 81%（95% CI，55%–92%）[398]。儿童亚组分析显示，有效率达 64%（95% CI，16%–85%）[390]。三项试验评估了吸入扎那米韦进行暴露后抗病毒药物预防的疗效；其中两项纳入了 5 岁以上儿童和成人[387, 389]，一项试验仅限于 13-65 岁的人群[386]。所有试验均显示出具有统计学意义的保护作用； 3 项试验的汇总疗效估计值为 79%（95% CI，67%–87%）[398]。绝对风险降低幅度不大。目前尚无关于暴露后抗病毒药物预防能否预防流感严重并发症的数据，但预计症状性流感病例的减少也会降低并发症的风险。为了降低暴露后发生流感病毒感染时药物剂量不足的风险，一些专家建议，尤其是在免疫功能低下患者中，当需要进行暴露后抗病毒药物预防时，应采用抗病毒治疗（每日两次给药）而非每日一次的药物预防。如果暴露后已超过 48 小时，也可能适用此方案，因为患者可能已经感染，需要进行全剂量治疗。目前尚无研究对该策略进行充分评估。 决定是否进行暴露后抗病毒化学预防时，应考虑暴露的性质、暴露者发生流感并发症的风险、出现症状时能否及时进行抗病毒治疗、公共卫生部门的建议以及临床判断。

尽管早期研究已证实金刚烷类药物（金刚烷胺和利马他定）对化学预防有效，但由于流行性甲型流感病毒中广泛存在金刚烷类耐药性[249, 399, 400]、乙型流感病毒本身对金刚烷类药物耐药，以及在金刚烷类药物治疗期间金刚烷类耐药甲型流感病毒的快速出现和传播，因此不建议使用金刚烷类药物。目前流行的流感病毒株中，神经氨酸酶抑制剂（NAI）耐药性仍然相对少见。然而，在 2008-2009 流感季，一种对奥司他韦耐药的 H1N1 病毒株（对金刚烷胺和扎那米韦均敏感）成为全球主要流行毒株[401, 402]。此后，每年均有零星病例和聚集性病例检测到奥司他韦耐药的甲型 H1N1 流感病毒（H1N1）pdm09 感染[399, 403–405]。据报道，在奥司他韦化学预防期间会出现耐药性，通常伴有 H275Y 突变，且耐药病毒的持续传播有限[96, 336, 358, 406]。因此，如果患者在奥司他韦化学预防期间发生流感，且无禁忌症，可考虑使用吸入扎那米韦进行治疗。

决定是否使用抗病毒化学预防必须权衡对流行流感病毒中抗病毒耐药性流行情况的了解（参见 http://www.cdc.gov/flu/professionals/index.htm） 。 流感疫苗接种是预防流感的主要手段，但其主要风险包括耐药性的产生、流感严重并发症的风险、潜在的副作用以及能否尽早开始流感治疗。抗病毒药物预防不能替代流感疫苗接种。对患者进行健康教育，并在出现流感症状时安排尽早开始经验性抗病毒治疗，可能是暴露后抗病毒药物预防的有效替代方案，但目前尚未开展比较这两种方法的研究。

机构疫情控制

十七、何时有足够的证据表明长期护理机构或医院发生流感疫情，从而触发对接触过流感病毒的居民或患者以及医务人员实施控制措施，以防止出现更多流感病例？

建议

48. 当医院中发现一例与医疗保健相关的实验室确诊流感病例，或在长期护理机构中发现一例实验室确诊流感病例时，应尽快实施对其他病例的主动监测 （A-III） 。
49. 当在同一病房或单元的居民或患者中，在 72 小时内发现 2 例经实验室确诊的医疗保健相关流感病例时，应尽快实施疫情控制措施，包括对居民/患者进行抗病毒化学预防，以及对新病例进行主动监测 （A-III） 。
50. 如果一名或多名居民或患者疑似患有医疗保健相关流感，且在标本采集当天无法获得流感分子检测结果，则可考虑尽快实施疫情控制措施 （B-III） 。

证据概要

目前数据有限，不足以就何时应在长期护理机构或医院宣布流感暴发以及预防或控制机构流感暴发的干预措施的有效性提出建议。观察性研究对单个病房内宣布流感暴发采用了不同的定义，包括：(i) 3 天内出现 2 例流感样病例（ILI），其中 1 例经实验室确诊为流感病例；或在 7 天内出现 3 例流感样病例（ILI），其中 1 例经实验室确诊为流感病例；(ii) 48 小时内出现 2 例急性呼吸道疾病；(iii) 7 天内护理单元内 10% 的居民出现急性呼吸道疾病，且从该机构的一名居民中分离出流感病毒；以及 (iv) 5 天内出现 2 例经实验室确诊的流感病例 [407–413]。

早期发现长期护理机构和医院的流感暴发至关重要，因为流感病毒传播迅速，感染率高[412-418]，而且体弱老年人、任何年龄的重度残疾人和免疫功能低下患者等高危人群的流感并发症和死亡风险高于其他高危人群[79, 419-423]。然而，早期发现流感往往很困难，因为重度残疾人和体弱老年人可能不会出现典型的流感体征和症状[90]，而且许多患有神经认知障碍或痴呆症的居民可能无法描述或诉说症状。由于难以识别长期护理机构居民中的流感病例，因此在发现首例确诊流感病例的同时，可能还存在未被发现的病例。

虽然对疑似病例进行实验室检测是确诊疫情最确凿的方法，但等待实验室检测结果可能会延误疫情控制措施的实施。灵敏度较低或中等的流感检测阴性结果可能为假阴性，不能排除流感诊断；因此，建议使用高灵敏度的分子检测方法进行流感检测。如果流感分子检测结果要到第二天才能获得，且在出现一例实验室确诊的流感病例，同时社区内存在流感活动，并且有两名或两名以上居民出现与流感相符的症状时，就应立即启动疫情控制措施。

目前尚无数据能够估算单个实验室确诊的流感病例引发流感暴发的频率。多项观察性研究表明，较高的流感疫苗接种率与较低的流感暴发风险相关[424-429]。尽管尚未发现其他因素与暴发风险相关，但生物学合理性和专家意见表明，空气流动的量和模式、房间或公共区域的拥挤程度、排除患病访客和员工的政策有效性，以及在发现单个流感病例后减少居民和员工之间接触的能力，都可能影响单个流感病例的出现是否会导致暴发[430]。在判断单个确诊流感病例是否代表暴发开始时，应考虑这些因素。快速识别其他病例的能力——敏感的监测病例定义与使用 RT-PCR 检测上呼吸道标本进行实验室诊断相结合——可以降低在诊断出第一个病例时存在其他未被发现的流感病例的风险，并有助于确保在疫情爆发时尽早发现流感病毒的传播[431]。

在长期护理机构中发现一例经实验室确诊的医疗相关流感病毒感染病例，应立即进行仔细审查，以识别其他未确诊病例，并评估流感病毒传播的可能性以及实施疫情控制措施的必要性。对于员工和/或居民流感疫苗接种率低、缺乏对居民急性呼吸道疾病的监测、每小时换气次数少于6次、多人共用房间较多、餐厅和活动室拥挤、以及访客频繁且未进行充分疾病症状筛查的机构，一旦出现一例经实验室确诊的流感病例，应考虑尽早迅速实施疫情控制措施。

住院时间较长的医院科室（例如康复科、移植科）和专业护理机构属于相对封闭的环境，患者群体风险较高，与老年人长期护理机构类似[417, 432, 433]。对于住院时间较长的医院科室，宣布疫情暴发的阈值应与老年人长期护理机构相同。值得注意的是，流感病毒的潜伏期为1至4天，因此，识别入院后72至96小时内发病的流感病例是院内感染还是入院后社区感染，存在一定的挑战性。

十八、在长期护理机构或医院发生流感疫情期间，哪些居民/患者应被视为患有流感并接受抗病毒治疗？

建议

51. 当长期护理机构或医院发现流感暴发时，应为任何出现一种或多种急性呼吸道症状（伴或不伴发烧）的居民/患者进行流感检测，或为出现以下任何症状（不伴呼吸道症状）的居民/患者进行流感检测：体温升高或降低，或行为改变 （A-III） 。
52. 在流感爆发期间，应尽快对任何疑似流感的居民或患者进行经验性抗病毒治疗，无需等待流感诊断测试的结果 （A-III） 。

证据概要

对于发育障碍、严重神经功能障碍或痴呆症患者，或无法说话的居民或患者，流感症状的确定可能具有挑战性。老年人感染流感后可能并非总是出现发热，行为改变可能是某些体弱老年人感染流感病毒的唯一迹象[76]。住院的儿童和患有慢性疾病的成人如果发生院内流感，最初可能不会出现典型的流感体征和症状[434, 435]。因此，在机构内流感暴发期间，应降低对流感的怀疑阈值，并在无需等待流感分子检测结果的情况下启动抗病毒治疗。虽然对流感患者进行早期抗病毒治疗可能降低流感病毒传播给密切接触者的风险，但这种效果的程度尚不清楚，因此也应尽快实施其他控制措施（ 表 10） 。 ）。由于并非所有接受 5 天抗病毒治疗疗程但未通过实验室确诊流感的人都真正感染了流感病毒或能够产生免疫反应，因此，如果继续对同一单元/病房内其他居民进行流感预防，则应在治疗结束后恢复抗病毒化学预防。

当机构内爆发流感疫情时，很可能一些接触过病毒的居民或患者在开始抗病毒药物预防治疗的同时，就已经处于流感病毒感染的潜伏期。此外，抗病毒药物预防并不能完全预防流感，一些接受抗病毒药物预防的人员仍可能感染流感[393, 435]。接受抗病毒药物预防的人员如果出现任何流感症状或体征，应立即转为接受抗病毒药物治疗。

理论上，对无症状流感病毒感染者进行抗病毒药物预防（每日一次）而非治疗剂量（每日两次）可能会增加抗病毒药物耐药性流感病毒的选择风险。然而，除严重免疫功能低下者外，产生神经氨酸酶抑制剂（NAI）抗病毒药物耐药性的风险较低，而严重免疫功能低下者可能出现持续且无症状的流感病毒复制[134]。由于部分暴露者可能存在无症状或亚临床流感病毒感染，因此在长期护理机构或医疗机构（包括免疫抑制的暴露患者）发生流感暴发时，可以考虑对暴露的居民或患者使用每日治疗剂量（每日两次，必要时根据肾功能调整剂量）的抗病毒药物进行预防，而不是使用抗病毒药物预防剂量（每日一次）[437, 438]。在这种情况下，应继续进行为期 5 天的完整疗程的抗病毒治疗（每天两次），然后减少到推荐的化学预防剂量（每天一次），直到宣布疫情结束。

十九、为控制长期护理机构或医院的流感疫情，是否应向接触过流感病毒的居民/患者施用抗病毒化学预防药物？

推荐

53. 当长期护理机构或医院发现流感疫情时，应尽快对所有接触过流感病毒的居民或患者（无论其流感疫苗接种史如何）进行抗病毒化学预防，并实施所有其他推荐的流感疫情控制措施 （A-III） 。

XX. 在长期护理机构发生流感疫情期间，是否应该只对受影响单元的居民进行抗病毒化学预防，还是应该对机构内的所有居民进行预防？

推荐

54. 除了在整个机构实施每日主动监测新流感病例外，还应向受疫情影响的病房居民施用抗病毒化学预防药物 （A-II） 。

证据概要

即使接种了疫苗，长期护理机构的居民和住院患者仍面临较高的流感并发症风险，因为流感疫苗的有效性可能较低，尤其是在老年人群中。所有医护人员都应在每个流感季接种流感疫苗，因为与居民相比，疫苗在医护人员体内更容易产生免疫原性。已在长期护理机构居民中开展了多项抗病毒药物预防的随机对照试验（RCT）。两项吸入扎那米韦用于暴露后预防的 RCT 报告称，其能有效降低美国[409]流感疫苗接种率高的长期护理机构老年居民以及立陶宛[439]未接种疫苗人群中实验室确诊的流感病例。一项在荷兰进行的 RCT 研究，比较了在四个流感季中，长期护理机构中体弱老年患者在出现一例实验室确诊流感病例后，使用奥司他韦进行 10 天预防与安慰剂的疗效，结果未发现显著益处。然而，由于流感暴发数量少于预期，这项研究的统计效力不足[440]。在澳大利亚一项为期三个流感季的整群随机试验中，研究人员比较了对有症状患​​者使用奥司他韦治疗与为长期护理机构的老年居民和工作人员提供奥司他韦化学预防的效果，结果发现，与治疗有症状患者相比，化学预防降低了居民的流感发病率[407]。一项针对已接种疫苗的居民开展的多国随机对照试验，比较了奥司他韦化学预防与安慰剂治疗 6 周的效果，结果显示其在预防养老院流感暴发方面具有很高的疗效[441]。

多项观察性研究报告称，奥司他韦化学预防在控制长期护理机构流感暴发方面有效[410, 442–444]。一项对加拿大艾伯塔省长期护理机构两个流感季的监测和管理数据进行的回顾性分析报告称，居民中奥司他韦化学预防给药延迟 1 天与干预后暴发持续时间增加 2.2 天（95% CI，1.37–3.06）相关[443]。

然而，澳大利亚 3 个地方卫生区老年护理机构常规收集的流感暴发数据进行的一项回顾性观察研究报告称，常规推荐使用抗病毒化学预防（口服奥司他韦）的机构与推荐使用抗病毒治疗但不常规使用抗病毒化学预防的机构相比，在暴发持续时间、感染率、住院率或病死率方面没有差异 [444]。

关于抗病毒药物预防在控制医院流感暴发方面的有效性数据有限。已有研究描述了在新生儿、较大儿童和成人中使用奥司他韦或扎那米韦进行药物预防，并联合其他干预措施来控制医院内流感暴发[445-448]。关于抗病毒药物预防的决策应考虑高危人群中流感的预期严重程度、并发症风险和死亡率，以及实施控制措施的能力，包括隔离和空间分隔易感人群。对于免疫功能低下和免疫抑制患者所在的病房，应仔细考虑抗病毒药物的选择以及采用药物预防还是治疗剂量来控制流感暴发，因为这些患者体内可能存在较长时间的流感病毒复制，并可能出现耐药流感病毒株，从而导致医院内传播[352, 449]。

目前关于在长期护理机构流感暴发期间，除受影响单元外，其他单元使用抗病毒药物进行预防的数据非常有限。一项观察性研究报告称，当一家养老院的所有居民都接受奥司他韦预防时，疫情持续时间最短，而另一家养老院仅对暴露居民进行预防，第三家养老院则未使用奥司他韦[410]。目前尚无已发表的数据量化长期护理机构不同病房间流感病毒传播的风险。一些可能促进流感病毒在不同单元和建筑物间传播的因素包括：共用工作人员的接触程度、共用循环空气或患者护理设备，以及居民互动时间的长短，例如在公共休息室用餐或其他集体活动。随着流感病例数的增加以及从首例病例出现到疫情暴发识别和干预措施实施之间的时间延长，流感病毒更广泛传播的风险可能会增加。

是否扩大抗病毒药物预防范围的决定应考虑流感病毒在不同病房和建筑物之间传播的可能性，并权衡新增流感病例带来的并发症风险与抗病毒药物预防的成本和不良后果。如果疫情爆发时流感病例数较少，且受影响病房的居民和工作人员在疫情爆发前与其他病房的接触有限，则仅在受影响的单个病房内使用抗病毒药物预防是合理的。如果疫情爆发后能够有效地将居民和工作人员与其他病房或建筑物隔离，这种方法也是合理的。一旦任何一个病房宣布爆发疫情，就应立即在整个机构加强对新增流感病例的日常监测，并对疑似病例进行流感检测。如果在第二个病房发现流感病毒传播，则应考虑在全院范围内进行抗病毒化学预防，因为该领域的专家在此情况下积累的大量经验表明，如果不实施全院范围内的抗病毒化学预防，最终会导致流感病毒进一步传播到院内的多个单元。

在其他机构场所，例如寄宿学校、大学宿舍和夏令营等，对于流感并发症风险通常不高的人群，在流感暴发时，可考虑将抗病毒药物预防与其他控制措施结合使用。然而，在流感并发症风险较低的人群中，使用抗病毒药物进行预防的益处可能微乎其微。因此，在这些其他机构场所，如何、何时以及对哪些人群使用抗病毒药物预防仍然存在很大的不确定性。

二十一、在医疗机构暴发疫情期间，哪些医护人员应该接受抗病毒化学预防？

建议

55. 临床医生可以考虑对未接种疫苗的工作人员进行抗病毒化学预防，包括那些根据工作人员或其家庭成员的潜在疾病可能需要进行化学预防的工作人员（参见建议 41-43），直至疫情结束 （C-III） 。
56. 在机构流感爆发期间，对于接种灭活流感疫苗的工作人员，临床医生可以考虑在接种疫苗后 14 天内进行抗病毒化学预防 （C-III） 。
57. 临床医生可以考虑对工作人员进行抗病毒化学预防，无论其流感疫苗接种情况如何，以降低临床人员有限的设施和病房人员短缺的风险，并减少工作人员不愿照顾疑似流感患者的意愿 （C-III） 。

证据概要

目前尚无数据评估对工作人员进行抗病毒药物预防以控制机构内居民或患者流感暴发的有效性，也无法指导是否、何时以及哪些工作人员应考虑进行抗病毒药物预防。观察性研究描述了除暴露于病毒的居民外，对工作人员进行抗病毒药物预防的情况[450-452]，一些针对居民进行抗病毒药物预防的随机对照试验也为工作人员提供了药物预防[409, 430]。

决定是否提供抗病毒药物预防时需要考虑的因素包括：(i) 工作人员可能成为流感病毒传播给居民的来源；(ii) 工作人员因呼吸道疾病缺勤会影响可用于照护机构居民的人员；以及 (iii) 工作人员可能从患病的居民或患者处感染流感病毒。如果疫苗不可用，对已接种疫苗的工作人员进行抗病毒药物预防可能不如对未接种疫苗的工作人员进行预防对机构疫情控制的益处大。许多机构无法承受多名患病工作人员缺勤，而且在疫情爆发初期，工作人员需求增加，可能会使转诊至初级保健医生开具抗病毒药物预防处方变得困难。因此，机构医疗主任应计划由机构医生开具抗病毒药物处方（必要时包括肾功能剂量调整），而不是转诊至外部医疗机构。

所有医护人员均应每年接种流感疫苗[453]。流感暴发期间，应向全院未接种疫苗的员工提供流感疫苗，并可在接种疫苗后14天内（直至产生保护性抗体）提供抗病毒药物预防。如果流感疫苗无法获得，则可向所有未接种疫苗的员工提供抗病毒药物预防。对于存在疫苗接种禁忌症的未接种疫苗员工以及免疫功能低下（预计对疫苗免疫反应较差）的员工，也可在机构暴发期间提供抗病毒药物预防。

限制员工缺勤对于控制疫情爆发和维持疫情期间患者及居民护理质量的重要性应予以评估，并纳入有关员工抗病毒药物预防的决策中。尤其是在流感疫苗有效性较低的季节，可以考虑在疫情爆发期间对已接种疫苗的员工进行抗病毒药物预防。

有效隔离和控制疫情可能具有挑战性，并且可能需要不同的策略。医疗机构的医疗主任应考虑咨询公共卫生专家。

二十二、在长期护理机构发生流感疫情期间，应给居民服用多长时间的抗病毒化学预防药物？

推荐

58. 临床医生应给予抗病毒化学预防治疗 14 天，并在机构流感暴发期间发现的最后一例病例出现症状后至少继续治疗 7 天 （A-III） 。

证据概要

一项于 1991 年至 1995 年间开展的早期随机试验报告称，与 21 天（以及在最后一例确诊流感病例后 7 天）的疗程相比，使用金刚烷胺或利巴韦林进行 14 天的抗病毒化学预防足以控制甲型流感暴发[454]。目前尚无随机试验评估神经氨酸酶抑制剂（NAI）化学预防的疗程对长期护理机构流感暴发的控制效果。一项观察性研究描述了在金刚烷胺治疗失败后，使用奥司他韦化学预防成功控制了长期护理机构居民的 5 起流感暴发[442]。其他研究描述了使用奥司他韦或扎那米韦进行 7 至 14 天的化学预防[407-410, 439, 440, 451, 454]。

流感的潜伏期通常为 1-3 天，最长可达 4 天，平均连续间隔（从首例病例发病到继发病例发病的时间，例如在家庭传播研究中）在大多数人中约为 2-3 天[455]。在大多数人中，甲型 H1N1 流感病毒 RNA 可在症状出现后约 4-7 天内被检测到（尽管流感病毒在病毒培养中可在较短时间内被分离出来），免疫抑制患者、住院患者和危重患者的流感病毒脱落期可能延长[455]。两项近期家庭研究表明，甲型 H1N1 流感病毒 RNA 在症状出现 3 天后显著降低[456]，但另一项研究报告称，超过三分之一的患者在发病 7 天后仍能检测到甲型 H1N1 流感病毒 RNA[457]。虽然关于控制机构流感暴发的最佳抗病毒化学预防持续时间的数据有限，但美国疾病控制与预防中心建议，抗病毒化学预防最初应持续 14 天，如果监测表明新病例继续发生，则应继续进行化学预防，直到发现最后一个病例后 7 天 [458]。

讨论

研究空白

经过与多方利益攸关方的全球磋商，世界卫生组织于 2009 年发布了一项全面的流感研究议程，该议程涵盖了包括监测、人畜共患传播、新型甲型流感病毒感染、传播、疫苗和其他预防策略、诊断、疾病发病机制、抗病毒药物和临床管理在内的研究空白。在 2016-2017 年期间，美国传染病学会（IDSA）的一些专家组成员与国际专家合作，审查了该领域的进展并更新了该研究议程。IDSA 关注的具体问题已纳入世界卫生组织研究议程的第四部分：优化患者治疗（可访问 http://www.who.int/influenza/resources/research/Stream_4_BD_final_GIP.pdf?ua=1 获取）。 ）。

指南最终定稿后的新进展

巴洛沙韦酯是一种帽依赖性核酸内切酶抑制剂，已获 FDA 批准用于治疗年龄≥12 岁且症状持续时间不超过 48 小时的急性单纯性流感患者。由于 FDA 的批准是在这些指南最终确定之后，专家组无法就巴洛沙韦的使用提出建议。在一项纳入 1066 名年龄在 12 至 64 岁之间、除流感症状持续时间不超过 48 小时的健康患者（除流感外其他方面均无并发症）的 3 期随机对照试验中，单剂量巴洛沙韦与安慰剂相比，显著缩短了症状缓解的中位时间 26.5 小时（P < .001）[459]。单剂量巴洛沙韦与每日两次、连续5天服用奥司他韦相比，在临床获益方面无显著差异[459]。巴洛沙韦耐受性良好，与奥司他韦或安慰剂相比，不良事件发生率无差异。巴洛沙韦组上呼吸道标本中感染性病毒的检出时间中位数显著短于奥司他韦组（分别为24小时和72小时；P < .001）[459]。然而，10%接受巴洛沙韦治疗且配对测序样本的患者出现了病毒逃逸突变，这些突变降低了药物敏感性。大多数此类患者在治疗后5天仍​​能检测到感染性病毒，且症状持续时间长于未出现此类突变的巴洛沙韦治疗患者[459]。

在这些指南最终确定后，公布了一项针对 1163 名年龄≥12 岁、至少患有一种高危基础疾病且流感病程不超过 48 小时的非复杂性流感患者的 3 期随机对照试验结果。该试验比较了巴洛沙韦、奥司他韦和安慰剂的疗效。研究结果显示，单次服用巴洛沙韦可使症状改善的中位时间较安慰剂组缩短 29.1 小时（P < .0001），但与每日两次、连续5天的奥司他韦治疗相比，疗效无显著差异[460]。在B型流感患者中，巴洛沙韦可使症状改善的中位时间较安慰剂组缩短26小时（P < .0138），较奥司他韦组缩短27小时（P < .0251）[460]。与安慰剂相比，巴洛沙韦可显著减少全身性抗生素的使用和流感相关并发症的发生[460]。

多种流感诊断和治疗方法正处于后期研发阶段，新的流感检测方法、抗病毒药物和其他疗法可能会在本指南发布后获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准。临床医生应查阅美国疾病控制与预防中心 (CDC) 的网页，以获取有关已获批准的流感检测方法的最新信息（ https://www.cdc.gov/flu/professionals/diagnosis/index.htm ）。 ）和已批准的抗病毒药物（ https://www.cdc.gov/flu/professionals/antivirals/index.htm ） ）。

笔记

必须认识到，指南并非总能考虑到患者个体差异。指南并非旨在取代医生对特定患者或特殊临床情况的判断。IDSA 认为遵循这些指南是自愿的，最终是否应用指南应由医生根据患者的具体情况决定。尽管 IDSA 尽一切努力提供准确可靠的信息，但本指南中提供的信息“按原样”提供，不作任何明示或暗示的准确性、可靠性或其他方面的保证。对于因本指南或依赖其中提供的信息而导致的任何损失、损害或索赔，包括直接、特殊、间接或后果性损害，IDSA 及其官员、董事、成员、员工或代理人均不承担任何责任。本报告中的发现和结论仅代表作者的观点，并不一定代表美国疾病控制与预防中心的官方立场。

参考

完整的参考文献列表请访问牛津大学出版社网站。 。

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