多发性硬化症和EB病毒：我们知道什么，我们该何去何从？

EB病毒（EBV）是我们永恒的伴侣，估计感染了90%-95%的成年人。我们中的许多人在儿童时期首次感染，当时细菌可能会引发感冒和流感症状。EBV还会导致单核细胞增多症或接吻病，这是一种腺热，折磨了几代多情的年轻人。

感染后，EB病毒会长期安顿下来，并留在体内直到死亡。它被认为在很大程度上是无害的，但EBV现在被认为是几种癌症的原因 – 包括淋巴瘤和鼻咽肿瘤 – 和多发性硬化症（MS）。2022年，《科学》杂志上一项具有里程碑意义的研究表明，既往EBV感染是多发性硬化症的主要原因。

专家说，虽然对目前的治疗没有太多影响，但更深入地了解MS的起源故事最终可能有助于神经科医生更好地诊断和治疗患者。目标是发现“可以帮助我们更好地理解MS并揭示可能导致新的疾病修饰疗法的见解”的线索，美国国家MS协会研究执行副总裁Bruce Bebo博士在接受采访时告诉Medscape医学新闻。

EBV 使 MS 风险提高 32 倍

早在1981年，EBV就首次与MS联系在一起。在 2022 年的研究中，哈佛大学陈曾熙公共卫生学院和哈佛医学院的研究人员分析了 1000 万美国现役军人的血清。他们专注于 801 名患有 MS 的新兵，并将他们与 1500 多名对照组相匹配。除一名多发性硬化症患者外，所有多发性硬化症患者都感染了EB病毒;感染似乎使多发性硬化症的风险增加了 32 倍（95% CI，4.3-245.3;P < .001）。

哈佛医学院和马萨诸塞州总医院的神经学家兼副教授Michael Levy博士在接受采访时表示，这些发现是“开创性的”，并证实EBV“可能是MS的主要原因”。

根据Levy的说法，关于EBV为什么会导致MS有两种主要理论。第一个假设被称为“分子模拟”理论，表明“EBV是MS的触发因素，可能是当免疫系统将病毒蛋白误认为髓鞘蛋白然后攻击髓鞘时，”Levy说。在多发性硬化症中，免疫系统攻击保护性髓鞘及其绝缘的轴突。

“在那之后，病毒就不需要维持疾病状态了，根除病毒可能不会有太大影响，因为免疫反应已经被触发，”他说。

第二种理论是“EBV是MS的驱动因素，对EBV有持续的、终生的免疫反应，持续导致中枢神经系统[CNS]的损伤。从理论上讲，如果我们能够根除病毒，破坏性的免疫反应也可以解决。因此，EBV抗病毒治疗可能会治疗并可能治愈MS，“Levy解释说，并指出”去除致病抗原可能是比消除免疫反应更有效的策略。

然而，“我们还不知道哪个假设是正确的，”他说。但是，“有初步证据支持每一个。

“必须点燃额外的保险丝”

目前还不清楚为什么大多数感染EBV的人不会发展为MS。根据具有里程碑意义的 2022 年研究附带的评论，似乎“必须点燃额外的保险丝”才能让 MS 站稳脚跟。

“就临床意义而言，了解患者是否有单核细胞增多症的病史或家族史可能是一个小线索，一个小证据，有助于诊断，”Bebo说。

他同意Levy的观点，即抗病毒药物可能是一种很有前途的方法，“如果MS的问题是对EBV的功能失调的免疫反应。

哈佛-麻省理工学院生物医学工程中心的博士后研究员Natalia Drosu博士告诉Medscape医学新闻，在MS患者中进行非免疫抑制性抗病毒靶向EBV的临床试验将是更好地了解MS-EBV联系的关键一步。“如果我们了解到抗病毒药物对多发性硬化症有效，我们应该尽快为多发性硬化症患者开发非免疫抑制疗法，”她说。

斯坦福大学的劳伦斯·斯坦曼（Lawrence Steinman）医学博士是神经病学和神经科学、儿科和遗传学教授，他与人合著了对原始科学论文的评论，他同意，值得研究针对EBV的抗病毒疗法是否会使已经患有MS的患者受益。但他告诫临床医生不要在研究之外自己做实验。“你会想要使用正确的抗病毒药物和设计合理的试验，”他告诉Medscape Medical News。

抗病毒药物可能在多发性硬化症控制中发挥关键作用

Levy说，虽然目前还没有批准的EBV疗法，但几种MS疾病修饰疗法具有抗EBV作用，并引用抗CD20疗法作为明显的例子。它从循环中耗尽 B 细胞，并耗尽 EBV，因为病毒生活在 B 细胞区室中。“一些多发性硬化症治疗可能是无意中的EBV抗病毒药物，”他说。

研究人员也在考虑如何利用MS-EBV的联系来防止MS的发展，但这方面也存在不确定性。

Levy说，可以想象，可能有一些方法可以干预患者以治疗EBV并预防MS，例如传染性单核细胞增多症（IM）的独特治疗方法。

研究人员特别感兴趣的是，有迹象表明，感染时间可能在儿童早期通过肌内注射感染EBV的人中发挥作用，这些人患MS的风险特别高。2022 年德国的一项研究计算出，在 10 年内患 IM 的人几乎是未患 MS 的人的两倍，尽管两组的风险都非常小。亚组分析显示，IM和MS之间最强的相关性是在14-20岁之间的感染组（风险比，3.52;95%CI，1.00-12.37）。他们还发现男性的关联性比女性更强。

2023年发表在《临床与转化免疫学》（Clinical & Translational Immunology）上的一篇综述的作者写道，“对IM的进一步了解对于解开EBV在MS中的作用之谜至关重要。

利维说，这一系列问题很重要。“从理论上讲，如果我们能分辨出谁容易患上多发性硬化症，或者谁的免疫系统可能对EBV产生反应导致多发性硬化症，我们就可以及早干预以防止神经系统表现。

然而，“请记住，虽然世界上大多数人都会感染EBV，但只有1/1000会感染MS。因此，在神经系统表现发生之前对每个人进行测试可能并不可行，“他说。

关于 EBV 和 MS 的更多问题要回答

研究人员希望回答几个问题。首先，为什么EBV与MS有唯一的联系？“你会认为，如果髓磷脂存在交叉反应性，那么有许多病毒可能导致多发性硬化症。但该协会似乎非常局限于EBV，“Levy说。“这可能是由于EBV是唯一可以感染B细胞的人类病毒之一，B细胞在控制免疫反应中起着重要作用。

分子模拟理论也开辟了一条潜在的治疗途径。

Steinman 及其同事 2022 年的一项研究报告了“EBV 转录因子 EBV 核抗原 1 （EBNA1） 与中枢神经系统蛋白神经胶质细胞粘附分子 （GlialCAM） 之间的高亲和力分子模拟”。针对 EBNA1 和 GlialCAM 的抗体在 MS 患者中普遍存在。在多发性硬化症小鼠模型中，研究人员表明EBNA1免疫会加剧疾病。作者写道：“我们的研究结果为MS和EBV之间的关联提供了机制联系，可以指导新的MS疗法的开发。

EBV疫苗会是答案吗？

在预防方面，也许最明显的问题是EBV疫苗是否可以永久消除MS？

来自美国国家多发性硬化症协会的Bebo表示，确定哪种疫苗最好非常重要。它能中和EBV感染吗？还是仅仅预防临床表现就足够了？

这两种类型的疫苗都在开发中，目前至少有两项临床试验正在进行中。美国国家过敏症和传染病研究所正在赞助一项佐剂EBV gp350-铁蛋白纳米颗粒疫苗的1期研究。共有 40 名年龄在 18-29 岁之间的受试者将参加：20 名 EBV 感染者和 20 名未感染。该研究预计将于 2025 年结束。

还有一项 1 期安慰剂对照研究正在进行中，在 422 名 12-30 岁的受试者中测试基于 mRNA-1189 的 EBV 疫苗。这项试验也将于2025年结束。

“这非常令人兴奋，但可能需要十年或二十年才能确定疫苗是否能有效预防多发性硬化症，”Levy说。

Levy、Steinman、Drosu 和 Bebo 没有披露。

兰迪·多廷加（Randy Dotinga）是一名自由科学或医学记者，也是医疗保健记者协会的董事会成员。