New Study Reframes Hepatitis B Viral Mechanics, Could Unlock First True Mouse Model for Drug Testing
要点总结
- 全球慢性乙型肝炎患病率仍约为 2.9%，2022 年死亡人数接近 110 万，主要死因是肝硬化和肝细胞癌。
- 利用进入旁路稳定细胞系，小鼠肝细胞产生了与人类水平相当的 cccDNA，推翻了 cccDNA 生物合成是物种限制屏障的传统观念。
- 受体互补实验将阻滞定位在核衣壳脱壳之前的后期进入步骤，这表明是运输或区室特异性信号，而不是核转换机制。
- 对过早或延迟脱壳的机制进行研究，可能会揭示可药物治疗的宿主因素，并能使小鼠完全易感 HBV，从而提高 cccDNA 靶向治疗和免疫调节治愈方案的效率。
最新研究发现，小鼠肝细胞可以形成慢性乙型肝炎病毒感染背后的病毒模板。
由病毒学和传染病实验室主任查尔斯·M·赖斯领导的一项发表在《美国国家科学院院刊 》（PNAS） 上的新研究表明，小鼠肝细胞无法支持乙型肝炎病毒（HBV）感染的说法仅部分正确，真正的障碍并非病毒遗传库的形成，而是病毒入侵过程中一种此前未被发现的干扰。
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持续存在的公共卫生挑战
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍然是全球最严重的传染病之一。据估计，目前约有 2.4 亿人患有慢性 HBV 感染，约占全球人口的 2.9%，而符合治疗条件的患者中，接受治疗的比例不足 5%。该疾病通常在数十年内无症状，最终发展为晚期肝硬化或肝细胞癌。仅在 2022 年，慢性 HBV 感染就导致约 110 万人死亡，其中大部分死于肝硬化和肝癌。
目前的标准治疗方案——包括逆转录酶抑制剂和干扰素——可以抑制病毒复制，但很少能控制感染并清除病毒基因组，治疗需要终身每日服药。由于缺乏能够支持乙肝病毒完整生命周期的实用小动物模型，功能性治愈的进展受到了极大的阻碍。 2
cccDNA 问题
乙型肝炎病毒（HBV）的持续存在是由一种称为共价闭合环状 DNA（cccDNA）的稳定病毒遗传物质引起的。一旦在肝细胞核内建立，cccDNA 便成为病毒基因表达和复制的持久模板，并且极难清除。这正是慢性乙型肝炎至今仍难以治愈的主要原因，也是下一代抗病毒策略的核心靶点。
大约 30 年来，普遍认为小鼠肝细胞无法产生 cccDNA，因此小鼠不适合作为研究 HBV 完整生命周期的宿主。因此，研究人员主要依赖于人源化小鼠，即经过基因工程改造携带人类肝细胞的小鼠，但这种小鼠价格昂贵且难以大规模用于高通量药物测试。
推翻这一假设
该研究采用了一种新方法，构建了完全绕过病毒进入步骤的稳定细胞系，证明小鼠肝细胞完全能够形成与人类细胞中观察到的水平相当的 cccDNA。将 HBV 受体导入小鼠肝细胞的进一步实验，有助于缩小病毒进入过程中可能存在的障碍，即在核衣壳脱壳之前（病毒将其 DNA 有效载荷释放到细胞核之前）的某个步骤。
“这表明小鼠肝细胞可以形成乙型肝炎病毒的 cccDNA，但要检测到它，必须有大量的 cccDNA 存在，”该研究的第一作者、莱斯大学实验室的博士后洪旭鹏在新闻稿中表示。“我的理论是，这些 cccDNA 一直存在于细胞中，只是由于数量少而未被观察到。”
对药物研发的影响
研究作者指出，核衣壳脱壳的时机和位置至关重要。如果脱壳过早发生，病毒基因组就会暴露于宿主的抗病毒防御机制；而如果脱壳过晚或在错误的细胞区室发生，病毒就无法构建共价闭合环状 DNA（cccDNA），感染就会停滞。识别小鼠细胞中导致这种错误发生的因素，或许能够揭示人类潜在的治疗靶点。
“我们对人类乙肝病毒无法感染小鼠的机制有了新的认识，这为开发完全易感乙肝病毒的小鼠模型奠定了基础，”赖斯在一份新闻稿中表示。“能够模拟乙肝病毒的感染过程、宿主反应和疾病进展，将有助于设计出针对这种目前基本无法治愈的疾病的新疗法。”
一个急需的试验场
构建一个能够支持 cccDNA 形成和维持的稳健小鼠模型，对于推进乙型肝炎病毒（HBV）研究和评估旨在治愈慢性 HBV 感染的新疗法至关重要。这样的模型将能够开展目前该领域所缺乏的可扩展、可重复的临床前试验。
赖斯补充说：“下一代模型不仅能让我们最终详细研究感染和宿主-病毒相互作用，还能为新疗法提供急需的试验平台。”
莱斯大学实验室目前正致力于找出导致病毒入侵阻断的确切分子因素，克服这一障碍有望加速针对 cccDNA 的抗病毒药物的研发，并使研究人员更接近最终目标——即从感染者体内永久清除 cccDNA。
参考
1. X Hong, G Brousseau, H Chen 等. 乙型肝炎病毒在小鼠肝细胞中形成共价闭合环状 DNA 揭示了病毒进入后期的阻滞机制。 美国国家科学院院刊。123 (17) e2603476123。doi:10.1073/pnas.2603476123
2. 乙型肝炎病毒物种限制性的新线索可能有助于构建研究感染和测试疗法的新模型。EurekAlert! 新闻稿。2026 年 4 月 22 日。访问日期：2026 年 5 月 8 日。https://www.eurekalert.org/news-releases/1125332
3. 世界卫生组织。 《2026 年全球肝炎报告》 。世卫组织；2026 年。https://www.who.int/teams/global-hiv-hepatitis-and-stis-programmes/hepatitis/reports/global-hepatitis-report-2026
4. Easterbrook PJ, Luhmann N, Bajis S, Min MS, Newman M, Lesi O, Doherty MC. WHO 2024 年乙型肝炎指南：变革治疗的契机。 柳叶刀胃肠病学和肝病学杂志 。2024;9(6):493-495。doi:10.1016/S2468-1253(24)00089
5. Broeckhoven E, Dallmeier K. 慢性乙型肝炎小鼠模型：旧挑战，新方法。Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2025;19(1):101421. doi:10.1016/j.jcmgh.2024.101421
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