孕妇接种百日咳疫苗对妊娠及分娩结局的安全性：一项前瞻性队列研究

疫苗 39 (2021) 324–331

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爱思唯尔

《疫苗》

期刊主页：www.elsevier.com/locate/vaccine

Hassen Mohammed a,b, Claire T Roberts b,c, Luke E Grzeskowiak b,d, Lynne C Giles b,e, Petra E Verburg b, Gustaaf Dekker f,b, Helen S Marshall a,b,⇑

a 澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德妇女儿童医院疫苗学与免疫学研究试验组

b 澳大利亚阿德莱德大学阿德莱德医学院鲁滨逊研究所

c 澳大利亚南澳大利亚州贝德福德公园弗林德斯大学弗林德斯健康与医学研究所

d 澳大利亚南澳大利亚州卫生局弗林德斯医学中心南澳药房

e 澳大利亚阿德莱德大学公共卫生学院

f 澳大利亚南澳大利亚州伊丽莎白谷莱尔麦克尤恩医院妇女儿童科

目的：评估孕妇接种百日咳疫苗对妊娠及分娩结局的安全性。

方法：研究对象为 2015 至 2018 年在南澳大利亚州两家产科医院参与 ** 妊娠不良结局筛查试验（STOP）** 的 1272 名健康初产妇。对受试者进行前瞻性随访，通过医疗记录确认疫苗接种情况，由研究助产士收集详尽的妊娠及分娩结局数据。采用校正相对风险（aRR）和风险比（aHR），分析时变疫苗暴露与各结局的时间关联性。

关键词：孕产妇疫苗；百日咳；百白破疫苗；安全性；孕妇；婴儿

结果：本研究纳入的 1272 名女性中，80.1%（n=1019）在孕期接种了百日咳疫苗。接种组孕妇的分娩孕周比未接种组长 0.22 周（95% CI 0.001，0.44）。孕妇接种百日咳疫苗与绒毛膜羊膜炎（aRR 0.71，95% CI 0.27，1.82）、妊娠期高血压（aHR 1.24，95% CI 0.66，2.30）、子痫前期（aHR 0.75，95% CI 0.47，1.18）及早产（aHR 0.99，95% CI 0.47，2.07）均无关联。接种后低出生体重（aHR 0.72，95% CI 0.41，1.27）和小于胎龄儿（aHR 0.67，95% CI 0.29，1.55）的风险也未升高。未发现孕期接种百日咳疫苗与新生儿重症监护室入住、低阿氏评分、机械通气等不良分娩结局相关。校正孕妇流感疫苗接种因素后，结果无实质性改变。

结论：本研究为孕妇接种百日咳疫苗的安全性提供了可靠证据，未增加不良妊娠及分娩结局风险。该结果支持孕期接种百日咳疫苗的推荐，以预防婴儿早期百日咳相关的发病与死亡。

近年来全球百日咳疫情复燃，尚未完成常规儿童疫苗全程接种的婴儿住院率与死亡率最高 [1–3]。小婴儿感染主要来自家庭接触者，母亲是最常见的传染源 [4]。孕期接种百日咳疫苗可保护母亲免受感染，更重要的是通过胎盘转运母体抗体为新生儿提供被动免疫，是目前预防婴儿早期百日咳最成功、最有效的干预措施 [5]。研究显示，分娩前至少 7 天完成孕妇百日咳接种，可对出生 2 个月内婴儿提供高达 91% 的保护力 [6,7]。

多国推行政府资助的孕妇百日咳疫苗项目后，孕期百日咳疫苗接种率整体上升 [8]。但各国及各地区接种率差异较大，整体仍不理想 [8]。接种率偏低的原因之一是医护人员与孕妇对孕期疫苗安全性的担忧 [9,10]。

多项系统综述 [11–14] 证实，孕期接种百日咳疫苗不会对产科或新生儿结局产生不良影响，但原始研究的证据质量偏低。既往多数研究为回顾性设计，原因是成本更低、伦理顾虑更少，且难以招募孕妇开展随机对照试验。三项回顾性队列研究 [15–17] 报告，孕期接种百日咳疫苗的孕妇绒毛膜羊膜炎相对风险小幅但显著升高。这一未被重复的发现值得进一步研究，因为绒毛膜羊膜炎与新生儿严重的短期及长期并发症相关 [18]。

大多数观察性研究未能考虑孕期百日咳疫苗暴露的时间依赖性。要准确判断孕妇及婴儿接种百日咳疫苗的风险，需要采用前瞻性研究设计，并结合适合分析孕期疫苗暴露与妊娠分娩结局时间依赖关联的统计方法。本研究的主要目的是：前瞻性评估孕期接种百日咳疫苗后的妊娠及分娩结局，兼顾疫苗暴露的时间依赖性，并纳入迄今最全面的潜在混杂变量。

本研究数据来源于一项前瞻性队列研究（STOP），该研究旨在开发筛查妊娠不良结局的检测方法。研究在阿德莱德两家主要产科医院招募健康初产妇：莱尔麦克尤恩医院（服务阿德莱德北郊较低社会经济社区的三级医院）、妇女儿童医院（阿德莱德市区提供复杂产科护理的主要三级产科医院）。

2015 年 3 月至 2017 年 12 月，在孕 9+0 至 16+0 周首次产检的单胎初产妇被纳入研究，排除标准为筛查时已存在妊娠并发症高风险（如≥3 次既往流产、既往高血压或糖尿病）。对受试者进行前瞻性随访，由研究助产士收集疫苗接种、妊娠及分娩结局数据。

研究关注的暴露为含百日咳成分疫苗（破伤风 – 白喉 – 无细胞百日咳联合疫苗，dTpa）。研究助产士在孕 32–36 周访视时访谈并记录孕妇疫苗接种状态，记录接种日期与接种孕周。分娩后，研究助产士通过核对孕期手持病历与再次访谈确认最终接种状态。孕期手持病历是南澳大利亚州孕期保健的主要医疗记录。

妊娠结局：妊娠期高血压（GH）、子痫前期（PE）、绒毛膜羊膜炎 / 脐带炎、因急性呼吸道感染或类流感症状入院、胎膜早破（PPROM）、胎盘早剥、自发性早产（sPTB）、早产（PTB）。

分娩结局：小于胎龄儿（SGA）、低出生体重（<2500g，LBW）、足月低出生体重（孕 37 周）、1 分钟及 5 分钟阿氏评分、新生儿重症监护室入住、呼吸窘迫、机械通气。

妊娠及分娩并发症诊断采用布莱顿协作组共识术语 [22] 与全球孕期疫苗安全性评估对齐项目（GAIA）标准 [23]。

孕 9–16 周首次访视时收集基线社会人口学、生活方式与临床特征：年龄、种族、教育水平、家庭收入、职业、运动、吸烟、补充剂使用、饮酒、违禁药物使用、病史与产科史、本次妊娠并发症。同时完成以下量表：

按孕期百日咳疫苗接种状态描述受试者人口学、生活方式与临床特征。连续变量以均值 ± 标准差（SD）或中位数（四分位距 IQR）表示，分类变量以频数（百分比）表示。

采用独立样本 t 检验、Mann-Whitney U 检验（连续变量）与卡方检验（二分类 / 分类变量）分析接种状态与各结局的关联。

计算各时间敏感性妊娠 / 分娩结局的疫苗暴露时间与风险窗，兼顾结局的时间属性。例如，早产风险窗为孕 20+0 至 36+6 周，且仅纳入孕≥32 周者。

采用Cox 比例风险模型（以孕周为时间尺度）计算风险比（HR），比较接种与未接种组的时间敏感性结局风险。接种状态作为时变暴露：接种者孕期分为未接种期与接种期；未接种者全程归为未接种组。

采用对数二项模型估计晚期或产后不良妊娠结局、非时间依赖性分娩结局的相对风险（RR）与校正相对风险（aRR）。采用多变量线性回归比较接种与未接种组的分娩孕周均值、出生体重均值。

所有多变量模型校正以下混杂因素：年龄、教育水平、种族、孕次、家庭年收入、饮酒、违禁药物、吸烟、孕前 BMI、微量营养素补充剂、哮喘、辅助生殖技术、心理状态。敏感性分析校正孕妇流感疫苗接种因素。基线协变量缺失率 < 5%，采用全部可用数据分析。P<0.05 为差异有统计学意义，未进行多重比较校正以降低 Ⅱ 类错误风险。

数据录入 REDCap 在线数据库 [27,28]，采用 Stata 15 版统计分析。所有受试者签署书面知情同意，数据库删除个人识别信息以保障隐私。

STOP 研究经阿德莱德妇女儿童医院人类研究伦理委员会批准（HREC/14/WCHN/90）[19]。

共招募 1364 名孕妇，12 人撤回病历授权、6 人失访、14 人异地分娩，共 32 人排除；再排除 60 例孕 32 周前终止妊娠者，最终队列 1272 人（图 1）。

入组时初产妇平均年龄 25.9±4.9 岁（15–45 岁），1040 人（81.7%）孕早期首次产检，平均孕周 11.4±1.7 周。

百日咳疫苗接种率 80.1%。1019 名接种者中，77.8%（n=790）在推荐的 28–32 周接种，2.7%（n=28）在 28 周前（12–27 周）接种，19.4% 在 32 周后接种；平均接种孕周 30.3±2.8 周。1272 人中 43.6%（555 人）同时接种百日咳与流感疫苗。

未接种百日咳疫苗的女性更可能：无流产 / 终止妊娠史、更年轻、体重正常、吸烟、使用违禁药物、运动少、家庭收入最低、教育水平更低、孕前 / 孕期不服用微量营养素补充剂；接种者更可能同时接种流感疫苗（表 1）。

校正混杂因素后，接种百日咳疫苗的孕妇分娩孕周平均长 0.22 周（95% CI 0.001，0.44）（表 2）。

时依 Cox 模型显示：孕期接种百日咳疫苗不增加早产、自发性早产、胎膜早破、妊娠期高血压、子痫前期、因呼吸道 / 流感样症状入院风险（表 2）。

对数二项模型显示：接种与绒毛膜羊膜炎、胎盘早剥、产后出血无关（表 3）。

1272 例分娩中，99.7% 为活产，3 例足月死产；93.5%（n=1190）足月分娩，平均出生体重 3368g。多变量线性回归显示，接种组婴儿平均重 44.6g，但置信区间宽（95% CI -26.0，115.3）（表 2）。所有分娩结局校正相对风险均 < 1，置信区间宽（表 2、3）。

时依 Cox 模型显示：接种不增加低出生体重、足月低出生体重、小于胎龄儿风险（表 2）。对数二项模型显示：接种与 1 分钟 / 5 分钟阿氏评分 < 7、新生儿重症监护室入住、机械通气、呼吸窘迫综合征无关（表 3）。校正流感疫苗后结果无明显改变（表 S1、S2）。

本研究采用前瞻性队列设计，疫苗接种状态经病历确认，结合时变暴露分析与全面混杂校正，再次证实孕期接种百日咳疫苗对母亲与新生儿均安全。

采用时依 Cox 模型避免永恒时间偏倚，结果未发现接种与早产、自发性早产、胎膜早破相关，与既往系统综述结论一致 [11–14]。

与既往研究 [11,12] 一致，本研究未发现接种与妊娠期高血压疾病相关。澳大利亚新指南推荐孕妇从孕 20 周开始接种百日咳疫苗（原 28 周），以最大化保护所有婴儿（包括早产儿）[29]。孕 20 周启动接种可与大排畸、妊娠期糖尿病筛查等关键产检结合，有望提升接种率，但仍需持续监测以确认更宽接种窗的安全性。

本研究未发现接种与绒毛膜羊膜炎相关，与美国三项大型回顾性研究 [15–17] 结果相反。后者采用商业医保数据与 ICD 编码诊断，无临床定义；商业编码易受诊断偏好影响，存在选择偏倚、混杂与错分偏倚 [30]。且这些研究未发现早产风险升高（绒毛膜羊膜炎的主要临床结局），多数绒毛膜羊膜炎患者存在基础高危因素，提示既往观察到的关联很可能是残余混杂所致，而非因果关系。

本研究发现接种与孕周延长相关，但百日咳疫苗对妊娠时长无已知生物学直接作用；妊娠持续越久，孕晚期接种机会越多，线性回归无法兼顾事件与时间维度，可能造成伪关联。

本研究进一步证实：孕期接种百日咳疫苗与低出生体重、小于胎龄儿等不良分娩结局无关，与既往结论一致 [11–14]；也不增加新生儿重症监护室入住、呼吸窘迫、低阿氏评分、出生时机械通气风险 [11–14]。

本研究优势：

局限性：

仅纳入健康初产妇，结论外推至高危妊娠、经产妇受限；为二次分析，未做前瞻性样本量估算。

本研究采用前瞻性、稳健设计评估孕期百日咳疫苗安全性，明确证实孕妇接种百日咳疫苗对母亲与婴儿均安全，不增加不良妊娠与分娩结局风险。结果为孕妇与医护人员提供安全性保障，支持孕期接种百日咳疫苗以预防婴儿早期百日咳发病与死亡，也为各国推行全民孕妇百日咳免疫项目提供循证依据。