摘要

不明原因发热的诊断仍是一个前沿领域，目前的研究主要集中在潜在的疾病谱上。然而，这种研究重点在很大程度上忽略了既往诊断标准——“定量”或“定性”定义——与患者评估的关键作用之间的差异。本综述综合了越来越多的证据，表明定性标准是有效且高效的临床评估流程的核心驱动因素，尤其对于免疫功能正常的成年门诊患者而言，其重要性却往往被低估。我们汇集了传染病医生、风湿病医生和肿瘤科医生的专业知识，描绘了这一广为人知且可能造成严重后果的疾病的复杂图景，并揭示了改良版德尔菲共识小组和核医学与分子影像学会的关键建议，这些建议超越了以往的定义和治疗方法。通过重新聚焦于这一更新的方法，我们呼吁现代临床实践和未来研究进行范式转变。

发热 ， 不明原因发热 ， 炎症 ， 高热 ， 不明原因发热
话题：
议题部分：

最新进展综述 与 临床实践和政策

馆藏： IDSA 期刊

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不明原因发热（FUO），也称为不明原因发热或病因不明的发热，是一种在全球范围内广泛存在且有时令人痛苦的临床疾病[ 1 , 2 ]。虽然其发病率尚不确定，但两项分别来自日本和意大利的回顾性队列研究显示，其患病率在 2.0%至 2.9%之间，这两项研究纳入了 9830 例符合经典 FUO 诊断标准的住院患者[ 3 , 4 ]。尽管本世纪以来，尤其是在非洲和美洲地区，流行病学数据匮乏，但在社区医院和大学附属医院等各级医疗机构中，临床医生经常会遇到持续发热的患者[ 5-10 ]。

由于此前缺乏统一的患者诊断标准、普遍接受的评估方法以及对相关疾病的标准化分类共识[ 6-8 ]，因此该疾病仍然是临床医生面临的最具挑战性的疾病之一。此外，报告的潜在相关疾病的患病率在不同年龄组[ 2 ]、地理位置[ 8-10 ]、国家人均国民总收入（GNI）[ 2,11 ]、发热模式和持续时间[ 10 ]、前瞻性或回顾性研究设计[ 2,8,11 ]、所采用的定义标准 [2 ] 以及医疗服务利用率随时间变化的地域差异[ 8 ] 等方面均存在差异。

鉴于某些专科医生，例如传染病科、风湿科和肿瘤科，可能负责评估这些患者，本综述旨在重点介绍近期进展，并为评估和管理这一复杂的临床问题提供循证且实用的方法。由于儿童、青少年和免疫功能低下成人长期不明原因发热的潜在疾病谱较广，因此本文讨论仅限于免疫功能正常的成人长期不明原因发热（即经典型 FUO）[ 6 , 12 ]。在许多数据缺乏的领域，本文提供了专家意见。

诊断标准

从 1907 年到 1961 年，美国临床医生描述了持续性不明原因发热的患者，这些患者的体温阈值、发热持续时间和评估强度各不相同[ 13-15 ]。第一个被广泛接受的正式定义是耶鲁大学 Paul Beeson 和 Robert Petersdorf 于 1952 年至 1957 年开展的一项前瞻性研究，该研究纳入了 100 例连续就诊的患者，这些患者符合以下三个先决条件：“ 多次体温高于 101.0°F (38.3°C)，病程超过三周，且住院一周后诊断仍不明确 ”[ 16 ]。尽管 1961 年的原始定义已经有所演变（ 表 1 ）[ 6 , 10-16 ]，但最近一项基于德尔菲法的共识建议提供了一个更适合现代临床实践和未来研究的定义[ 12 ]。这些新标准要求免疫功能正常的成年患者在完成一系列最低限度的标准诊断检测后，仍出现持续超过 3 周（体温≥38.3°C [100.9°F] 且有 3%以上不明原因发热）的症状[ 12 ]。专家强烈建议研究人员和临床医生使用这套新标准，因为这将提高未来研究之间的可比性，并有助于评估患者[ 12 ]。

表1。不明原因发热定义的演变

发布
[参考文献，年份]		诊断标准
彼得斯多夫和比森
[ 16 , 1961 ]		病程超过三周，多次发烧超过 101°F (38.3°C)，住院一周后仍无法确诊。
杜拉克街和街 a
[ 17 , 1991 ]		发热≥38.0°C，病程>3 周，门诊就诊>2 次或住院>3 天后诊断不明。
De Kleijn 等人 a,b,c
[ 18 , 19 , 1997 ]		多次发烧超过 100.9°F (38.3°C)，病程超过 3 周，且在医院或门诊完成最低限度的检查后仍无法确诊 c ，且免疫功能正常的患者。
Wright 等人 a,b
[ 20 , 2021 ]		免疫功能正常的患者出现以下情况：多次发烧超过 100.4°F (38.0°C)，病程超过 3 周，在医院或门诊完成最基本的检查后仍无法确诊。
Delphi 面板 a,d
[ 12 , 2024 ]		免疫功能正常的患者出现以下情况：多次发烧超过 100.9°F (38.3°C)，病程超过 3 周，在医院或门诊完成最基本的检查后仍无法确诊。

a 在这些研究中，免疫功能低下患者被排除在不明原因发热的经典定义之外。免疫功能低下患者的定义标准包括：发热前 3 个月内至少 1 周出现中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数<0.5×10¹/L）；因实体器官或造血干细胞移植而接受免疫抑制药物治疗；已知低丙种球蛋白血症；发热前3个月内使用10 mg泼尼松或等效药物2周或以上；未控制的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（CD4<200个细胞/微升）；或接受生物制剂治疗（例如，抗肿瘤坏死因子或其他单克隆抗体）。

b 建议至少三次体温达到或超过 38.3°C (100.9°F)作为不明原因发热的阈值。然而，也有人建议使用 38.0°C 作为不明原因发热的阈值，因为这被认为是直肠或鼓膜体温测量的标准临床正常上限。

c 根据是否存在潜在的诊断线索，分两个阶段进行最基本的调查。建议进行培养超过1周的血培养。

d 标准最低检查项目包括以下组成部分：（1）实验室检查——全血细胞计数（CBC）包括分类计数、综合代谢指标（CMP）包括钙和肝功能检查、红细胞沉降率（ESR）、C 反应蛋白（CRP）、铁蛋白、促甲状腺激素（TSH）、类风湿因子（RF）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）和抗核抗体（ANA）；（2）微生物学检查——血培养（至少 3 组，间隔 5 天，培养 5 天）、尿液分析（必要时进行尿培养，至少 1 组）、人类免疫缺陷病毒（HIV）1/2 筛查以及结核菌素皮肤试验或γ-干扰素释放试验；（3）影像学检查——必须包括腹部超声检查和胸部正侧位平片或胸腹盆腔计算机断层扫描（CT）。

鉴别诊断

相关疾病的分类

历史研究根据感染类型[ 13 ]、确诊或未确诊[ 14 ]、低热或高热[ 15 ]以及感染或恶性肿瘤[ 15 ]对相关病因进行分类。后来的分类又增加了胶原血管疾病、超敏反应、自身免疫性疾病、其他疾病、人为发热或未确诊[ 16 , 17 , 21 , 22 ]。1995 年，荷兰的研究人员引入了非感染性炎症性疾病这一类别，取代了胶原蛋白疾病、血管炎和自身免疫性疾病等单独的分类[ 23 ]。虽然一些研究人员最近提出了一种更新的分类方案，以符合当前对疾病机制和国际疾病分类 (ICD) 的理解，但最近的德尔菲共识建议现代研究使用 5 个诊断疾病类别来对病因进行分类——感染、非感染性炎症性疾病、肿瘤疾病、其他疾病和未确诊的疾病 [ 7 , 12 ]。

近期荟萃分析表明，疾病类别比例因地理位置、国家收入水平和所采用的不明原因发热（FUO）诊断标准而异[ 2 , 7-11 , 24 , 25 ]。例如，一项 2019 年发表的系统评价纳入了来自四个地理区域（欧洲、远东、中东和南亚）的 18 个病例系列，共 3164 名参与者[ 2 ]，结果显示，采用 Petersdorf 和 Beeson 标准[ 16 ]的研究以及南亚和远东地区的中低收入国家中感染的比例高于欧洲高收入国家，后者非感染性炎症性疾病更为常见。另一项 2023 年的回顾性研究[ 1 ]纳入了欧洲、东地中海和东南亚 21 个经济状况不同的国家，共 788 名参与者，结果显示 51.6%的病因是感染（ 图 1 ）。此外，2024 年一项包含 16 项前瞻性研究的荟萃分析报告称，采用定性标准（即，在诊断经典 FUO 之前必须进行一组特定的最低限度的检查）的研究中，未确诊的 FUO 比例相对增加了 15.3%（95% CI：2.3–28.3%， P = .021），而 11 项定量研究（即，仅基于时间）报告称，调整后的传染病比例增加了 19.7%（95% CI：6.0–33.4%， P = .005）[ 25 ]。 这一差异凸显了使用德尔菲法新生成的标准的重要性，这些标准能够提供一个框架，辅助临床诊断，防止在资源有限的环境下因评估方法各异而过早地应用不明原因发热（FUO）诊断，改善诊断管理，并建立一个相对同质的疾病人群，以便在研究环境中比较或合并多个研究和人群[ 12 ]。使用这些新标准还可以降低因以往基于时间的标准而高估传染病类别的风险[ 12 , 16 , 17 , 25 ]。

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图 1。21 个经济状况不同的国家中，788 名参与者的相关疾病类别比例[ 1 ]. 改编自 Erdem H、Baymakova M、Alkan S 等人。21 个经济发展水平不同的国家中不明原因的经典发热：一项国际 ID-IRI 研究。Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2023;42:387–98。
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当代常见和不常见病因

从这种疾病中我们学到的最重要概念是，大多数患者并非患有罕见或不寻常的疾病；相反，他们更可能表现出常见疾病的非典型症状[ 7-11 , 16-19 , 24 , 26-29 ]。其他经验是，病因因年龄组和地理位置而异[ 2 , 9 , 10 , 30 ]。例如，一项近期在东南亚医院开展的前瞻性观察研究纳入了 51 例 60 岁及以上的连续患者，结果显示，与之前的欧洲系列研究以及 60 岁以下人群相比，感染和肿瘤占病例总数的 72.6%[ 26 ]。尽管这种疾病的鉴别诊断范围很广，但图 2 列出了按地理区域划分的常见和不常见潜在病因[ 9 , 10 ]。

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图 2。 根据世界卫生组织地理区域划分，基于 19 项前瞻性研究（共涉及 2667 例患者）得出的当代病因[9, 10]。由于缺乏当代前瞻性研究，非洲和美洲地区尚无相关数据。泌尿道感染包括下尿路感染和上尿路感染。病毒感染包括疱疹病毒（例如，EB 病毒[EBV]；巨细胞病毒[CMV]）和其他慢性病毒感染（例如，丙型肝炎病毒[HCV]）。缩写：INF，感染；MIS，其他病因；NIID，非感染性炎症性疾病；ONC，肿瘤性疾病。
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在纳入的 19 项前瞻性研究中，共涉及 2667 例患者和 832 例感染， 结核分枝杆菌复合群（Mtb）在世界卫生组织 6 个地理区域中的 4 个区域最为常见（34.3%）；非洲和美洲没有相关研究[ 9 ]。其他报告的感染包括布鲁氏菌病 （9.7%）、心内膜炎（7.5%）、脓肿（7.3%）、疱疹病毒（例如巨细胞病毒和 EB 病毒）感染（7.2%）、肺炎（6.5%）、上下尿路感染（6.5%）和肠热症（4.8%）[ 9 ]。此外，在这项荟萃分析中，东南亚的研究（合并比例为 0.49 [95% CI，.43–.55]）比欧洲的研究（合并比例为 0.31 [95% CI，.22–.41]）更容易发生感染 [ 9 ]。

在同一项荟萃分析中，非感染性炎症性疾病包括：42 例（7.4%）非感染性肉芽肿性疾病，58 例（10.2%）血管炎，以及 195 例（34.3%）自身免疫性和自身炎症性疾病（既往研究定义为胶原血管疾病）[ 10 ]。欧洲研究在该类别中产生的数据更多（69.2%），而其他国家合并数据的其他地区数据较少（30.8%）。胶原血管疾病患者的主要诊断包括成人斯蒂尔病（58.5%）、系统性红斑狼疮（26.7%）和风湿性多肌痛（5.6%）[ 10 ]。东地中海队列记录的系统性红斑狼疮病例数高于其他任何地区[ 10 ]。在同一组患者中，68.9% 的血管炎综合征患者患有巨细胞动脉炎，而非感染性肉芽肿性疾病亚组（61.9%）中大多数患有结节病[ 10 ]。

另一项近期发表的系统评价和荟萃分析纳入了 2002 年至 2021 年间发表的 67 项研究，共涉及 16790 例病例，结果显示成人斯蒂尔病 (22.8%)、巨细胞动脉炎 (11.4%) 和系统性红斑狼疮 (11.1%) 是最常见的非感染性炎症性疾病 [ 11 ]。高收入国家非感染性炎症性疾病的比例 (25.9% [95% CI 21.5–30.8%]) 显著高于中等收入国家 (19.5% [95% CI 16.7–22.7%])，且高收入国家患者的发热持续时间更长，症状数量更多 (0.011 [95% CI .003–.021]； P < .01) [ 11 ]。

2022 年的一项荟萃​​分析[ 10 ]显示，在肿瘤相关疾病中，血液系统恶性肿瘤占主导地位（57.9%）。欧洲（41.9%）和东南亚（35.9%）的研究结果显示，血液系统恶性肿瘤的发生率更高。淋巴瘤病例数最多（70.1%），其次是白血病（25.2%）、多发性骨髓瘤（3.4%）和骨髓增生异常综合征（1.3%）[ 10 ]。此外，该荟萃分析中最常见的其他疾病包括药物热（18.4%）、甲状腺疾病（16.5%）、习惯性高热（10.7%）、静脉血栓栓塞（2.9%）、艾迪生病（1.9%）和德雷斯勒综合征（1.9%）[ 10 ]。甲状腺疾病在所有地理区域均有发生。菊池病在西太平洋和东南亚地区呈现出增加的趋势[ 10 ]。

诊断方法

多学科方法

鉴于不明原因发热（FUO）病因的多样性以及将现有算法应用于个体患者所面临的挑战，目前尚缺乏对符合 FUO 诊断标准的患者进行评估的科学依据[ 8 , 12 , 30 ]。为了弥补这一空白，近期一项德尔菲共识小组提出了一种评估疑似 FUO 患者的共识方法（ 图 3 ）[ 12 , 30 ]。不明原因发热是一种复杂的疾病，如果条件允许，最好由经验丰富的临床医生进行评估和管理，并通常需要协调多学科团队。理想情况下，为了提高诊断效率，该团队应包括诊断病理学和检验医学、传染病学、内科学、肿瘤学和风湿病学等领域的专家（视情况而定）。放射介入和外科手术方面的专家也可以参与其中，尤其是在需要进行侵入性操作和活检以确定潜在病因的情况下。

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图 3。根据 2024 年德尔菲法生成的建议，对疑似不明原因发热患者采取系统性的分步方法 [ 30 ]. 改编自 Wright WF、Durso SC、Forry C、Rovers CP。不明原因发热。BMJ 2025 ;388: e080847。
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病史和体格检查

虽然寒战和发冷的病史通常更常见于感染性疾病，但一些研究表明，非自愿性体重下降和早期厌食症与肿瘤疾病相关[ 31 ]。然而，这些特征并不特异，应结合更广泛的临床背景进行解读。因此，详尽的病史采集和体格检查是评估的基础，对于确定后续检查方案至关重要[ 16 , 30 ]。必须特别考虑患者的地理位置和社会史，包括接触宠物、其他动物、特殊食物、工作环境以及近期与出现类似症状或可能携带疾病的个体的接触情况[ 30 ]。德尔菲专家共识小组最近建议将旅行史纳入考量[ 12 ]。

应全面评估既往病史，包括既往发热性疾病、近期感染或新发疾病（如淋巴瘤和风湿热），以及任何可能导致发热的腹腔内疾病[ 30 ]。应仔细审查家族史，了解种族背景和可能的遗传性发热病因（例如，家族性地中海热）。需要患者完整的用药清单及其用药时长，以便评估其是否为潜在的发热源[ 30 ]。最后，目前尚缺乏足够的研究来证实仅凭体格检查结果对不明原因发热（FUO）的诊断效能，因此无法提出具体的循证建议。然而，显而易见的是，仔细的临床检查是评估这些患者的关键。

发热及发热模式的验证

自临床测温技术诞生之初，临床医生就一直致力于通过分析相关发热模式（即测得的体温≥38.3°C [100.9°F]）来诊断疾病[ 16-19 , 21 , 22 , 32 , 33 ]。虽然一些发热模式，例如众所周知的间日疟和四日疟的周期性、某些霍奇金病中出现的 Pel-Ebstein 模式、某些播散性结核病中的反向斑疹伤寒（正常昼夜节律模式逆转）以及伤寒中偶尔出现的脉搏-体温分离，都被认为具有诊断价值，但这些以及其他发热模式（例如缓解型、间歇型、躁动型、每日型、栅栏型、持续型和鞍背型）的观察率很低，不足以作为任何疾病的唯一诊断依据[ 11 , 32 ]。此外，过度使用退热药会使发热模式难以解读，而使用非甾体类抗炎药（萘普生试验）来区分肿瘤性发热和非肿瘤性发热缺乏诊断价值[ 34 ]。最后，根据近期观察性数据，发热更常表现为持续性（每日或几乎每日）的长期发热模式[ 10 , 27 , 28 ]。

虽然单纯的发热模式很少能提示诊断，但有时可以提供有用的信息，应结合其他症状、体征和实验室数据进行考虑[ 10 , 11 , 27 , 28 , 32 ]。例如，多项前瞻性和回顾性研究表明，间歇性发热（至少两次发热，每次发热间隔至少 2 周，且与治疗无关）通常与病因不明有关[ 10 , 27 , 28 ]。一项研究发现，与持续发热的患者（20.0%–25.9%）相比，反复发热的患者在评估后未确诊疾病的比例更高（47.6%–50.0%）[ 10 ]。最后，在开始针对特定疾病的治疗（例如，疑似结核病的经验性治疗）后，发热消退有时可能足以支持初步诊断[ 30 , 32 ]。

德尔菲共识专家建议：(1) 对于无潜在疾病症状或体征（例如，慢性病贫血和/或炎症标志物升高，如红细胞沉降率[ESR]和 C 反应蛋白[CRP]）的患者，临床医生应在进行全面临床评估前，客观地验证发热；(2) 排除人为发热[ 12 , 33 ]。考虑到体温的昼夜节律性，即早晨最低点（6-8 点）和下午最高点（16-6 点），临床医生还应指导此类无客观体温检测结果的患者每日记录体温，包括体温高于 38.3°C（100.9°F）的情况、测量部位和所用仪器[ 11 , 12 ]。更可能与人为发热相关的特征包括体温显著升高（3-41.1°C [106.0°F]）、口腔温度和直肠温度同时测量值不一致、缺乏昼夜体温变化、退热迅速、无心动过速、体格检查结果与体温记录不一致，以及既往有其他人为疾病史（例如，孟乔森综合征）[ 12 , 32 ]。为了改善临床研究中的科学和临床沟通，专家建议研究人员和临床医生明确体温测量的解剖部位、所使用的检测仪器以及发热诊断阈值[ 12 , 33 ]。虽然目前尚无公认的解剖部位或仪器，但传统上一直使用接触式体温计，将其置于前额、口腔、耳道、腋窝或直肠内进行体温监测[ 33 ]。 因此，记录测量部位非常重要，因为体温会因身体部位而异[ 33 ]。使用非接触式红外体温计测量体表温度（通常是前额中部）所获得的读数会受到许多人、环境和设备变量的影响，所有这些变量都会影响其准确性、可重复性和与核心温度的关系[ 35 ]。

最少的实验室检查和潜在的诊断线索

目前尚缺乏直接比较现有最低限度实验室检查项目（用于定​​义不明原因发热[FUO]）的研究[ 36 ]。尽管近期德尔菲共识[ 12 ]并未提倡使用这些纳入标准本身，但究竟应使用哪些项目仍未有定论[ 35 ]。然而，结核分枝杆菌（Mtb）作为 FUO 的主要病因和全球主要感染之一，其重要性不容忽视，这表明无论地域如何，该病原体引起的疾病仍然是该人群的首要考虑因素[ 1-4 , 9 , 13-16 , 21 , 26 , 30 , 32 ]。此外，一项近期对 1997 年至 2021 年间发表的 19 项前瞻性研究（共纳入 2667 例病例）进行的荟萃分析显示，在所有地理区域的感染病例中，Mtb 均占主导地位（n = 285 [34.3%]）[ 9 ]。因此，我们建议将结核菌素皮肤试验或γ干扰素释放试验作为不明原因发热（FUO）检查的重要基本组成部分[ 12 ]。如果条件允许，德尔菲专家组成员更倾向于使用γ干扰素释放试验而非结核菌素皮肤试验，因为γ干扰素释放试验结果客观，不受判读人员差异的影响，一次就诊即可完成，且不受既往卡介苗接种或接触大多数非结核分枝杆菌（ 堪萨斯分枝杆菌 、 海分枝杆菌和舒尔加分枝杆菌除外）的影响[ 12 ]。临床医生还应注意，结核分枝杆菌筛查阴性并不能排除感染，且在低流行地区，阳性结果的假阳性可能性高于高流行地区。

虽然未确诊的原发性 HIV 感染者常出现发热症状，但这些症状很少持续超过 3 周，而且由于病情呈亚临床或非特异性，症状与普通流感相似，因此感染往往难以诊断[ 32 , 37 , 38 ]。尽管该人群中未确诊 HIV 感染者的真实患病率尚未完全确定，但一些研究报告称，在接受检测的人群中，与不明原因发热（FUO）相关的原发性 HIV 感染率在 1.4%至 5.3%之间[ 9 , 38 ]。鉴于及时诊断 HIV 感染也是一项公共卫生重点，并且无论是否进行人口统计学或行为风险评估，对具有流行病学风险因素和指示性疾病的个体进行筛查和检测对于消除 HIV 传播的目标都至关重要，我们认为筛查也是 FUO 基本检查的重要组成部分[ 39 , 40 ]。最后，对于新确诊为 HIV 相关获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 的 FUO 患者，发热很可能是由潜在的机会性感染或恶性肿瘤引起的。

尽管不明原因发热（FUO）的诊断标准通常采用特定的最低限度实验室检查和培养，但多项研究表明，包括培养和血清学检查在内的额外诊断后实验室检测结果，在约四分之一的病例中最终确诊[ 9 , 11 , 28 , 29 , 41 ]。例如，两项近期发表的荟萃分析纳入了 1997 年至 2021 年间发表的 85 项前瞻性和回顾性研究，共报告了 19390 例病例。结果显示，最有用的检测方法是微生物病原体（例如巨细胞病毒、EB 病毒、 利什曼原虫和耶尔森氏菌属）[ 9 ]和自身免疫性疾病（例如系统性红斑狼疮）[ 11 ]的血清学检测。在一些病例系列中，血涂片检查有时也具有诊断价值，可以检测出疟疾、蜱传和/或虱传回归热[ 9 ]。

对于临床医生而言，一个实用的方法是在使用其他实验室检查之前评估是否存在潜在的诊断线索（PDC）（ 表 2 ）[ 5 , 6 , 18 , 19 , 30 , 32 ]。潜在的诊断线索是指利用病史、体格检查、实验室检查和/或影像学检查中可能有用的信息来指导下一步的诊疗步骤。例如，腋窝淋巴结肿大并进行活检有助于缩小鉴别诊断的范围，避免出现范围过广的情况[ 5 , 6 , 18 , 19 , 30 , 32 ]。但需要注意的是，单个潜在诊断线索的诊断率可能只有约 20%[ 32 ]。关于病因诊断（PDC）的有效性，研究结果差异很大。De Kleijn 及其同事 [ 18 , 19 ] 对 167 例符合经典不明原因发热（FUO）标准的患者进行的前瞻性研究显示，PDC 的有效性高达 62%。而 Bleeker-Rovers 及其同事 [ 29 ] 报告称，平均每位患者观察到 15 个 PDC，但其中只有 19% 对诊断有所帮助。值得注意的是，在本研究中，81% 的 PDC 具有误导性，这一比例远高于 De Kleijn 及其同事 [ 18 , 19 ] 报告的 48%。尽管追踪这些线索可能会导致失败，但它仍然是确定 FUO 病因的最关键策略。

表2。与不明原因发热的特定病因相关的潜在诊断线索示例 [ 5,6,18,19,30,32 ]

类别原因历史线索物理线索实验室/影像线索
INF巴贝斯虫病（ 巴贝斯虫 、 B. divergens 、 B. venatorum ）通过与户外活动相关的硬蜱叮咬传播（美国东北部、东南部和中西部上游的微小巴贝虫 ，欧洲的杜氏巴贝虫 ，中国东北的猎犬巴贝虫 ），可能出现关节痛和肌痛的症状。相对性心动过缓和肝脾肿大。贫血（溶血性）、血小板减少症和/或肝酶升高（通常为肝细胞损伤模式）。
INF巴尔通体病（ 巴尔通体杆菌 、 五日热巴尔通体和汉氏巴尔通体 ）与近期前往安第斯山脉旅行或居住有关，伴有发热和菌血症（奥罗亚热； 巴尔通体杆菌 ），与城市环境中的无家可归有关（ 五日热巴尔通体， 战壕热或心内膜炎），或接触跳蚤或被感染的小猫或野猫抓伤（ 汉氏巴尔通体 ，猫抓病或心内膜炎），并可能出现眼眶后疼痛和胫骨前部疼痛等全身症状。斑疹、结节性斑块病变和/或局部淋巴结肿大。大多无特异性，但可能揭示贫血，特别是巴尔通体杆菌引起的直接侵袭性溶血性贫血，以及汉氏巴尔通体引起的自身免疫性溶血性贫血。
INF芽生菌病（ 皮炎芽生菌 ）传播途径包括接触密西西比河和俄亥俄河谷、纽约州、佛蒙特州和加拿大的圣劳伦斯河以及北美五大湖附近的土壤，或接触感染犬，这些犬只可能出现关节痛、前列腺炎引起的盆腔疼痛、呼吸急促以及非典型肺炎和肺结节引起的咳嗽等症状。疣状、结节状或溃疡状皮肤病变，尤其好发于面部。肺炎的影像学表现以网状结节状和粟粒状为主，孤立性结节较少见，而肺泡状和肿块样浸润以及类似恶性肿瘤的肿块病变则较少见。高钙血症伴甲状旁腺激素（PTH）水平抑制可能是诊断线索，这是由于感染的肉芽肿组织产生过量的骨化三醇（1,25-二羟基维生素 D）所致。碱性磷酸酶水平升高（通常>2100 U/L）也可能提示疾病播散，尤其是肝脏受累时。
INF血培养阴性心内膜炎心内膜炎症，在标准血培养系统中培养至少 3 次血培养 5 天后仍未确定明确的微生物病因，可能是由于先前抗菌治疗的灭菌作用、挑剔的微生物（例如 HACEK、 军团菌属、营养变异链球菌和巴斯德菌属）、无法培养的微生物（例如巴尔通体属、伯氏考克斯体和惠氏杆菌 ）或非感染性原因（例如白塞氏病、狼疮和恶性肿瘤相关的消耗性原因）所致。症状大多不具有特异性，但可能包括寒战、疲劳、发烧、盗汗和体重减轻，伴或不伴有 Janeway 病变、Osler 结节、肺栓塞、Roth 斑、甲下出血和/或中风。这些症状大多不具有特异性，但可能包括贫血、C 反应蛋白（CRP）和红细胞沉降率（ESR）升高和/或肾小球肾炎。应进行巴尔通体属、 布鲁氏菌属和伯氏考克斯体（Coxiella burnetii） 的血清学检测。对于巴尔通体属、 布鲁氏菌属、 伯氏考克斯体、军团菌属、支原体属和惠氏杆菌（ T. whipplei ），应考虑采用聚合酶链式反应（PCR）方法，从血液或瓣膜组织中检测这些病原体。
INF布鲁氏菌病（ 羊布鲁氏菌 、 流产布鲁氏菌、 猪布鲁氏菌或犬布鲁氏菌 ）与近期前往或居住于地中海盆地、中东、亚洲、非洲、墨西哥以及中南美洲的人员有关，传播途径为食用、吸入或接触受感染的动物产品（例如绵羊、山羊、牛、骆驼或狗），可能出现不适、盗汗、背部或骨盆疼痛等症状。典型的三联征为“霉味或湿草味”汗液、游走性关节痛以及伴有寒战和盗汗的波动性（忽高忽低）发热。驼峰热（每周出现两次发热高峰），发热高峰通常出现在下午或傍晚，可出现肝脾肿大、肝肿大但脾肿大、化脓性肌肉骨骼病变、脊柱压痛、骶髂关节炎、脊椎炎和/或葡萄膜炎。评估中也可能发现附睾炎/睾丸炎/附睾结节。虽然大多无特异性，但可能提示肝炎和/或全血细胞减少。高钙血症伴甲状旁腺激素（PTH）水平抑制可能是诊断的线索，这是由于感染的肉芽肿组织产生过量的骨化三醇（1,25-二羟基维生素 D）所致。
INF球孢子菌病（ Coccidioides immitis 或 C posadasii ）与近期前往美国西南部干旱地区、墨西哥北部地区以及中美洲和南美洲零星地区旅行或居住有关，通过接触土壤或吸入灰尘传播，可能出现关节痛、全身症状等症状。肺炎、多形性红斑和/或结节性红斑。肺炎、肺空洞和/或肺结节。
INF肠热（ 伤寒沙门氏菌 ）与近期前往低收入或中等收入国家旅行或居住，食用可能受污染的食物或水有关，可能出现发烧、头痛、关节痛、肌痛、腹痛、严重腹泻和皮疹等症状。通常表现为持续高热（39-40°C），可能伴有晨起发热、相对性心动过缓、肝肿大（无脾肿大）、肝脾肿大和/或脊柱压痛。在病程的第 2 或第 3 周，躯干可能出现斑丘疹，按压后颜色变浅，因其呈粉红色而被称为玫瑰疹。大多无特异性，但可能提示白细胞减少和轻度肝炎。
INF组织胞浆菌病（ 荚膜组织胞浆菌 、 杜氏组织胞浆菌和法氏组织胞浆菌 ）在美国俄亥俄河和密西西比河谷周围地区、中美洲和南美洲以及澳大利亚（ 荚膜组织胞浆菌 ）、非洲和亚洲（ 杜氏组织胞浆菌和法氏组织胞浆菌 ）的栖息地、鸡舍或洞穴中接触蝙蝠或黑鸟的粪便，患者可能会出现各种全身症状、干咳和头痛。肺炎、黏膜和口腔溃疡、全身淋巴结肿大、脾肿大、结节性红斑和/或多形性红斑。肺部空洞和/或结节。肝炎、贫血、白细胞减少和/或血小板减少。高钙血症伴甲状旁腺激素 (PTH) 水平抑制可能是诊断线索，这是由于感染的肉芽肿组织产生过量的骨化三醇（1,25-二羟基维生素 D）所致。碱性磷酸酶水平升高（通常>2100 U/L）可能是播散性疾病的线索，尤其伴有肝脏受累时。
INF利什曼病（ 杜氏利什曼原虫和婴儿利什曼原虫 ）内脏利什曼病，又称黑热病或“黑热”，与近期前往或居住于白蛉传播利什曼病的流行地区有关。在亚洲和东非，该病原体主要由杜氏利什曼原虫（Leishmania donovani） 引起，人类是其主要宿主；而在拉丁美洲和地中海地区，该病原体主要由婴儿利什曼原虫 （Leishmania infantum）引起，犬类是其主要宿主。据报道，注射吸毒者共用针头也是利什曼病传播的途径之一。
一般症状可能包括发烧、盗汗或体重减轻。		双日发热（一天两次发热高峰）、面部、手部、足部和/或腹部皮肤灰白色色素沉着过度（称为黑热病，多见于南亚地区）以及肝脾肿大、肝肿大但无脾肿大和/或全身淋巴结肿大（东非）。大多无特异性，但可能提示全血细胞减少。
INF钩端螺旋体病（ 问号钩端螺旋体 ）该病在全球范围内传播，途径不一，主要通过接触被动物尿液（如啮齿动物、牛或马的尿液）污染的水或土壤而感染。急性期感染（感染后1-2周）的特征是突发高热、眶后或双额头痛、肌痛（尤其常见于小腿）、胫前皮疹和红眼。免疫期（感染后1-4周）的症状可能包括头痛和颈部僵硬、呼吸急促和咯血。驼峰热（每周出现两次发热高峰）和相对性心动过缓。急性期症状可能包括结膜充血、黄疸和胫前皮疹。免疫期症状可能包括无菌性脑膜炎引起的颈项强直、急性呼吸窘迫综合征引起的低氧血症和/或肺出血引起的咯血。伴有明显升高的总胆红素的肝炎、无菌性脑膜炎、肾衰竭（韦氏病）和/或伴有 ARDS 的脓毒症。
INFQ 热（ 伯氏柯克斯体 ）该病与农场、兽医或屠宰场工作、饮用未经巴氏消毒的牛奶、接触受感染奶牛、绵羊、山羊（极少数情况下也与猫狗）的粪便气溶胶有关。急性期通常为自限性疾病，伴有突发高热、眼眶后头痛和呼吸困难。慢性期症状通常变化多端，以低热为主。慢性疾病可表现为心内膜炎的外周表现、失代偿性心力衰竭的迹象、杵状指和四肢紫癜性皮疹，或感染性动脉瘤或血管假体的并发症（例如，椎骨骨髓炎引起的背痛和腹腔内或胃肠道出血，如主动脉肠瘘）。影像学检查可见圆形阴影的肺炎、以 AST 和 ALT 升高为主的肝炎、血小板减少（100,000-150,000/μL）、自身抗体升高、血培养阴性（通常为经胸超声心动图可能漏诊的小赘生物）、镜下血尿（免疫复合物性肾小球肾炎）以及炎症标志物升高，尤其是 ESR>50 mm/h。然而，在慢性 Q 热中，炎症标志物可能完全正常。
INF惠普尔病（ Tropheryma whipplei ）游走性关节痛/关节炎（尤其是踝关节、膝关节、腕关节），餐后腹痛/痉挛，慢性腹泻伴体重减轻，疲劳，以及日晒部位或疤痕色素沉着过度。主要症状包括：晨起体温升高、心内膜炎、体重减轻、局部淋巴结肿大、日晒部位或疤痕色素沉着过度、吸收不良（特别是由于维生素 B12 和 D 缺乏导致黑色素合成增加）和营养不良。粪便 PCR 检测结果大多无特异性，但可能提示贫血（尤其是因缺铁和慢性肠道炎症伴失血引起的小细胞性贫血）以及白蛋白水平低下且类风湿因子阴性。粪便 PCR 检测是一种有价值的非侵入性工具，具有较高的敏感性和特异性，尤其适用于疑似病例的筛查。肠系膜淋巴结肿大和/或心脏赘生物可能是影像学检查中发现的重要线索。
NIID成人反复发热的自身炎症性疾病这类疾病被定义为在没有感染的情况下先天免疫异常激活，但不符合特定自身免疫性疾病的诊断标准，或者对常规免疫抑制治疗反应不佳，主要特征是反复发热。由于遗传因素，大多数这类疾病在出生至十岁之间发病，但诊断往往延迟至成年期。例如：

  1. CAPS 的发热发作持续 1-3 天，并可能并发 AA 淀粉样变性。

  2. DADA2 ，成人发病病例为散发病例。

  3. HIDS/MKD ，发热发作每 1-2 个月发生一次，持续约 1 周。

  4. TRAPS 的发热发作通常比 FMF 持续时间更长，为 1 至 3 周，并且还可能并发 AA 淀粉样变性。

  5. VEXAS ，通常为 45 岁以上男性散发病例。

根据病情提供的体征：

  1. CAPS 与 Muckle-Wells 综合征相关，其特征为寒冷诱发的荨麻疹、感觉神经性耳聋、眼部炎症、头痛和关节炎。

  2. DADA2 型糖尿病 ，大多数成人发病病例伴有血管病变，主要表现为类似结节性多动脉炎的血管病变、网状青斑和缺血性卒中。此外，还可能出现体液免疫缺陷，从单纯的免疫球蛋白缺乏到全低丙种球蛋白血症，并伴有反复感染。

  3. HIDS/MKD 的相关临床表现包括颈部淋巴结疼痛（3%至 90%的病例），肝脾肿大，荨麻疹样病变，口腔溃疡，腹痛伴呕吐和腹泻，以及关节炎。

  4. TRAPS 最突出的表现是腹痛，类似于急性外科腹痛，其他表现包括上下肢出现红斑性皮肤病变，类似于蜂窝织炎，以及游走性肌痛。

  5. VEXAS 通常与中性粒细胞性皮肤病、肺浸润、软骨炎和血管炎有关。

实验室线索按病症分类：

  1. CAPS ，与 NLRP3 突变有关。

  2. DADA2 的实验室诊断依赖于对 ADA2 功能丧失变异体的基因检测，ADA2 编码腺苷脱氨酶 2。

  3. HIDS/MKD 患者在炎症发作期间尿甲羟戊酸水平升高可能提示该疾病的诊断，MVK 基因突变亦是如此。血清 IgD 水平升高并非 MKD 的特异性指标。

  4. TRAPS 与 TNFRSF1A 基因编码的 TNF 受体超家族蛋白 1A 型的突变有关。

  5. VEXAS 综合征，表现为直接检查发现髓系和红系祖细胞中存在空泡的细胞减少症（包括巨细胞性贫血）、血栓形成以及 UBA1 基因（位于 X 染色体上）的体细胞突变。

NIID家族性地中海热（FMF）一种非传染性遗传疾病，由 MEFV 基因（编码调节炎症的吡啶蛋白）突变引起，最常发生于地中海或中东血统的人群中。
其特征是反复出现高烧，通常伴有腹部（可能类似阑尾炎）、关节（通常是单个关节，如踝关节或膝关节）或胸部疼痛，持续时间为 12 至 72 小时。炎症性（AA）淀粉样变性是主要的慢性并发症，也是导致死亡的主要原因。		踝关节或膝关节肿胀。下肢出现红色皮疹（类似丹毒），约占三分之一或更少患者。此外，还可能出现腹痛和腹膜炎体征，以及胸痛伴胸腔积液和胸膜炎症体征。发作期间，检查结果通常显示中性粒细胞增多，伴有急性期反应物升高，例如 C 反应蛋白 (CRP)、红细胞沉降率 (ESR)、纤维蛋白原和血清淀粉样蛋白 A (SAA)。与影响 MEFV 基因（地中海热病）的突变有关。
NIID巨细胞动脉炎（GCA）50至70岁成人中最常见的肉芽肿性血管炎亚型，累及颅内和颅外的大中型动脉，在北欧和斯堪的纳维亚人群中的发病率最高。女性患者多于男性。该病以反复发作的高热为特征，通常伴有颞部头痛、复视、肢体间歇性跛行和颌部间歇性跛行。近期或既往有风湿性多肌痛病史者应高度怀疑该病。体格检查结果可能包括：由于 IL-6 产生和脂质分解代谢导致的 BMI 降低、颞动脉增厚、颞动脉搏动消失、颞部压痛、相对传入性瞳孔障碍、后部缺血性视神经病变和眼神经麻痹。ESR 至少大于 60，尤其是 100 毫米/小时或更高，且血小板计数大于 400 × 10 3 /μL。
彩色多普勒超声（CDUS）可以检查每条颞动脉的完整走行，应由经验丰富的检查者使用配备高频线阵或曲棍球棒状探头（15 MHz 或更高）的仪器尽快进行，以识别动脉的内膜-中膜厚度或“晕征”，即颞动脉管腔周围的低回声晕圈。高分辨率磁共振血管造影（MRA）可作为颞动脉 CDUS 的替代方法，并且被认为比 CT 血管造影或 0-FDG-PET/CT 更敏感。然而，对于巨细胞动脉炎（GCA）患者而言，1-FDG-PET/CT 可能是最主要的获益人群，因为它是排除 GCA 患者常见恶性肿瘤（例如皮肤癌、结肠腺癌、前列腺腺癌和髓系恶性肿瘤，但乳腺癌风险较低）的首选检查方法。
NIID菊池病（又称菊池-藤本病或菊池组织细胞坏死性淋巴结炎）这是一种良性、自限性疾病，其特征是亚急性（通常在 2-3 周内）出现淋巴结肿大和疼痛，常发生于颈部（颈部淋巴结病），通常伴有轻度发热和盗汗。其他症状可能包括疲劳、身体疼痛和皮疹。淋巴结肿大，主要累及颈后三角区。30%～40%的病例可见红斑，常表现为面部、躯干和上肢的斑疹、丘疹或斑块。其他皮肤表现包括狼疮样病变、白细胞破碎性血管炎、口腔溃疡和脱发。虽然大多无特异性，但高达 50% 的病例可见白细胞减少。外周血中也观察到非典型淋巴细胞。
NIID结节性多动脉炎一种累及青少年和成人的全身性血管炎，主要累及中小肌性动脉，通常累及肾脏和内脏血管，但肺循环不受累。典型表现包括：由血管性胃肠道病变引起的血压迅速升高、腹痛和便血；弥漫性肌肉酸痛；以及周围神经炎、乏力、发热和体重减轻。可能出现血压迅速升高和罗斯斑。皮肤可出现网状青斑、结节、丘疹和溃疡，以及多发性单神经炎。小腿疼痛可能是一个显著的症状。这些症状大多不具有特异性，但可能提示肾功能衰竭、贫血和炎症标志物升高。与抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）无关。三分之一的患者血清学检查显示存在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染，这会导致含有乙型肝炎抗原的免疫复合物形成，并沉积在受累血管中（即 III 型超敏反应）。
NIID风湿性多肌痛肩部（70-95%）、髋部和颈部出现对称性晨僵，起病缓慢（超过4周），持续约45分钟，伴有发热、乏力、抑郁、厌食、体重减轻和睡眠障碍。也可能出现远端、短暂性、不对称性关节炎，主要累及膝关节或腕关节。对泼尼松（每日剂量小于20毫克）反应迅速。此病可能与巨细胞动脉炎相关。肩部和髋部近端肌肉无力，活动范围受限，以及颞动脉区域偶有压痛（部分患者同时伴有巨细胞动脉炎）。肱二头肌腱鞘炎。腕关节炎可引起腕管综合征。贫血和红细胞沉降率（ESR）大于 40 mm/h，需排除其他风湿性/肌肉骨骼疾病。ESR 大于 100 mm/h 应考虑合并巨细胞动脉炎或潜在恶性肿瘤（例如副肿瘤综合征）。肱二头肌腱鞘炎和三角肌下滑囊炎是肌肉骨骼超声的特征性表现。
NIID结节病一种病因不明的多系统肉芽肿性疾病，好发于 40 岁以下的非吸烟成年人，表现为干咳伴呼吸困难、眼睛干涩伴畏光、面瘫、腮腺肿胀、皮肤出现硬化性紫色斑块、结节性红斑、关节痛/关节炎（尤其是踝关节）和/或结节性红斑。评估中还可能发现外周淋巴结肿大、结节性红斑、踝关节周围炎、关节痛、眼部受累（伴虹膜炎或虹膜睫状体炎）、泪液分泌减少伴腮腺肿胀、泪腺肿大、面瘫、脾肿大或肝肿大以及附睾炎/睾丸炎/附睾结节。冻疮样狼疮是结节病的一种罕见特异性表现，多见于女性，其特征是出现红色至紫色的硬结和斑块，最常见于鼻部、耳部和面颊。胸部影像检查发现纵隔和肺门淋巴结肿大，并偶然发现非干酪性肉芽肿；实验室检查结果可能提示血清和尿钙水平升高（最常见的电解质异常）以及血管紧张素转换酶水平升高。血清可溶性白细胞介素-2 受体（sIL-2R）是公认的结节病敏感生物标志物，具有较高的敏感性（约 88%）和特异性（约 85%）。
NIID施尼茨勒综合征这是一种罕见的获得性自身炎症性疾病，平均发病年龄为 50-55 岁，男性白种人略占优势。该综合征的特征是慢性荨麻疹样皮疹，伴有免疫球蛋白 M (IgM) 单克隆丙种球蛋白病、反复发热（无寒战）、关节痛和骨痛（最常累及下肢，如胫骨、股骨或骨盆）。复发性中性粒细胞性荨麻疹是首发症状，可能早于其他症状数月甚至数年出现，皮疹多见于四肢和躯干，通常不累及面部、手掌和足底。约25%的病例可能出现腋窝和/或腹股沟淋巴结肿大。该综合征主要与κ轻链单克隆 IgM 丙种球蛋白病相关（占 85%的病例）。C 反应蛋白（CRP）或红细胞沉降率（ESR）几乎总是升高。全血细胞计数常显示中性粒细胞增多。慢性炎症可能导致血小板增多和贫血。异常的骨重塑可能导致碱性磷酸酶水平升高。
NIID斯蒂尔病，成人发病持续 2 周的关节痛/关节炎，持续 1 周的高热（体温≥39.0°C/102.2°F），以及咽喉痛。虽然这种情况罕见，但它可诱发噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）或巨噬细胞活化综合征（MAS），并且可能发生于患有其他风湿性疾病（例如原发性干燥综合征（SS））的患者中。肝脾肿大、肝肿大但无脾肿大、全身或局部淋巴结肿大（尤其是颈部淋巴结肿大）、多发性关节痛和关节炎、咽炎以及伴有发热高峰的短暂性鲑鱼色皮疹。显著的高铁蛋白血症（通常>2000 ng/mL）、中性粒细胞增多症（>80.0%）、贫血、血小板增多症、转氨酶升高（无高胆红素血症）和/或凝血功能障碍，但类风湿因子和抗核抗体均为阴性。
NIID亚急性疼痛性甲状腺炎（又称德奎尔万甲状腺炎、肉芽肿性甲状腺炎或巨细胞性甲状腺炎）甲状腺自限性炎症，多见于 25 至 35 岁的女性，通常与近期病毒感染（例如柯萨奇病毒、流感病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒和 SARS-CoV-2 病毒）有关，症状出现前 2 至 8 周内发生，病程持续数周至数月，其临床过程呈三相性：最初为短暂性甲状腺毒症，随后为甲状腺功能减退，90% 以上的病例可恢复正常甲状腺功能。甲状腺毒症期会出现发热、肌痛、乏力，以及甲状腺肿大、触痛、质地较硬等症状。甲状腺毒症期表现为血清甲状腺球蛋白（T3 和 T4）水平升高、红细胞沉降率（ESR）和 C 反应蛋白（CRP）水平升高、贫血、白细胞增多以及放射性碘摄取率降低。甲状腺功能减退期则表现为促甲状腺激素（TSH）水平升高而 T4 水平降低。
NIID系统性红斑狼疮 a不明原因发热（FUO）是一种主要影响育龄期女性的多系统疾病，可出现多种体征和症状，常累及多个器官系统。FUO 患者的发热通常表现为每日单次高热，但较少见的情况是间歇性发热，且不伴有寒战（寒战是鉴别细菌感染的重要特征）。患者通常以皮疹（例如，颧部或盘状皮疹）、光敏性、口腔溃疡、可触及的紫癜、网状青斑、关节炎、浆膜炎（例如，心包炎、胸膜炎）和雷诺现象等较为常见的首发表现为症状。评估中还可能发现泪腺肿大、罗氏斑和附睾炎/睾丸炎/附睾结节。大部分检查结果无特异性，但可能提示肝炎、肾功能衰竭、贫血和炎症标志物升高（例如 CRP 和 ESR）。抗核抗体（ANA）呈均质型阳性，且伴有抗双链 DNA 抗体，特异性较高（95%），其水平可随疾病活动度波动。其他检查结果可能包括低补体血症，表现为 C4、C3 和 CH50 水平降低。
ONC霍奇金淋巴瘤一种与恶性里德-斯滕伯格细胞相关的 B 细胞来源淋巴瘤，其发病年龄呈双峰分布（高峰分别在 15-35 岁和 50-70 岁），并可分为 4 个亚型（结节性硬化型、混合细胞型、富含淋巴细胞型和淋巴细胞耗竭型）。结节性硬化型和混合细胞型淋巴瘤的发生被认为与既往 EB 病毒（EBV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染有关。淋巴结肿大（颈部 >，腋窝，纵隔和主动脉旁）。大多无特异性，但可能包括 C 反应蛋白升高。嗜酸性粒细胞增多症可见于高达 20%的病例中。

本表改编自 Wright WF、Durso SC、Forry C、Rovers CP 的文章 《 不明原因发热》。BMJ 2025;388: e080847。

缩写：ALT，丙氨酸氨基转移酶；ANA，抗核抗体；ARDS，急性呼吸窘迫综合征；AST，天冬氨酸氨基转移酶；CAPS，冷吡啉相关周期性综合征；CRP，C 反应蛋白；ESR，红细胞沉降率；FMF，家族性地中海热；HACEK，指嗜血杆菌属、 聚集杆菌属 、 心杆菌属 、 埃肯菌属和金氏菌属 ；HIDS/MKD，高 IgD 综合征/甲羟戊酸激酶缺乏症；INF，感染性疾病；MEFV，地中海热基因；NIID，非感染性炎症性疾病；ONC，肿瘤性疾病；PCR，聚合酶链式反应；RF，类风湿因子；TRAPS，肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征；TTE，经胸超声心动图； VEXAS，空泡，E1 酶，X 连锁，自身炎症，体细胞综合征。

a ESR/CRP 比值可能有助于区分 SLE 患者的感染和病情复发，其中比值高于 15 与疾病活动度显著相关，而比值低于 2 与感染相关 ( P = .000)（参考文献：Littlejohn E、Marder W、Lewis E 等。红细胞沉降率与 C 反应蛋白的比值有助于区分系统性红斑狼疮患者发热时的感染和病情复发。Lupus 2018 ;27:1123–9）。

分子诊断

现代培养系统已能高效地分离某些难培养的细菌（例如布鲁氏菌属、HACEK 菌群），这些细菌通常能在满足不明原因发热（FUO）诊断标准所需的 3 周时间之前迅速提供诊断[ 9 ]。因此，可能由于此类病原体在 FUO 病例中相对罕见，微生物培养系统的改进反而对诊断成功率的影响小于预期[ 9 ]。因此，分子诊断技术或许能够克服现代传统培养检测方法的这些及其他缺点，例如经验性使用抗生素导致的敏感性降低以及商业系统中无法培养难培养的微生物（例如巴尔通体属、 惠氏杆菌 ）[ 12 , 30 , 42 , 43 ]。其中一项技术，即下一代测序，是对样本中遗传物质进行客观测序[ 42 ]。其他方法包括针对细菌的 16S 或 18S 核糖体 RNA 基因、核糖体 DNA 的 D1-D2 区、内部转录间隔区以及细菌和真菌基因组的其他区域的广谱或病原体特异性 PCR 检测 [ 42 ]。

一项近期纳入 2000 年至 2020 年间发表的 8 项研究的系统评价显示，24 项分子检测中有 13 项（54.2%）有助于最终确诊感染[ 42 ]。虽然并非真正的 FUO 研究，但一项近期开展的单中心回顾性研究纳入了 149 例发热患者，这些患者在入院 3 天内接受了宏基因组二代测序方法检测，样本包括血液、骨髓、支气管肺泡灌洗液、痰液或分泌物。结果检测到 190 种病原体（包括 杜氏利什曼原虫和结核分枝布鲁氏菌 、杆菌等难培养/不可培养的病原体），而传统微生物学方法仅检测到 73 种[ 43 ]。鉴于我们对这些方法的了解有限且该技术应用成本高昂，因此这些方法目前并非一线检测手段，应保留用于经专科医生评估后仍疑似感染且持续存在不明原因发热的患者[ 12 ]。该技术（特别是下一代测序）的显著障碍包括可用性、高成本、测序深度考虑、需要非培养验证方法以及难以区分致病微生物和定植微生物（即高灵敏度但特异性可能较低）[ 42-44 ]。

成像

影像学和生物标志物分析技术的进步，例如计算机断层扫描（CT）、全身或弥散加权磁共振成像（MRI）以及氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET/CT），为识别局灶性炎症或感染过程提供了契机，尤其是在单独使用 CT 扫描无法获得明确诊断结果的情况下[ 20 , 44-48 ]。腹部 CT 以及胆囊和肝胆系统的超声成像（应用较少）已被广泛用于病例评估[ 18 , 19 , 29 ]。然而，由于正常解剖结构的扭曲、病灶较小或未同时使用口服和静脉注射造影剂等原因，在脓肿、巨细胞动脉炎或实体器官浸润性恶性肿瘤等病例中，偶尔会出现或预期会出现 CT 假阴性结果[ 29 ]。在常用的诊断影像学方法中，一项纳入 73 例患者的多中心前瞻性研究[ 29 ]报告称，胸部平片的诊断敏感性为 60%，胸部 CT 为 82%，腹部超声为 86%，腹部 CT 为 92%。两项前瞻性研究[ 18 , 19 , 29 ]纳入 457 例患者，结果显示经胸超声心动图仅在 258 例检查中的 13 例（5.0%）中有效，但对于疑似心脏疾病的诊断性检查（例如，疑似心包炎或心脏瓣膜异常）仍应考虑进行此项检查。

与传统影像学检查相比，全身磁共振成像（MRI）的诊断率为 71%，并改变了近 50%病例的治疗方案[ 46 ]。此外，弥散加权磁共振成像（DWI）的应用有利于评估中枢神经系统以及腹腔、脾脏和淋巴结[ 49 ]。Wagner 及其同事[ 49 ]在一项纳入 67 例不明原因发热（FUO）患者的研究中发现，对部分患者进行主动脉弓和近端颈动脉的 MRI 检查，可使大血管炎的诊断率提高 20%。该检查方法诊断出的最常见疾病包括巨细胞动脉炎（55%）、大动脉炎（27%）、肉芽肿性多血管炎（9%）和显微镜下多血管炎（9%）。在另一项纳入 119 例连续就诊患者的研究中，这些患者的 CRP 水平超过 5 mg/L，并伴有其他炎症体征（如疲乏、肌肉疼痛、关节痛和盗汗），和/或持续 3 周以上、体温≥38.3°C [100.9°F] 的发热（其中 3%以上出现发热）， 18 FDG-PET 联合 MRI 为诊断疑似非感染性炎症性疾病（如成人斯蒂尔病或伴或不伴风湿性多肌痛体征的大血管炎）提供了一种可靠的、低辐射的检查方法[ 50 ]。然而，在获得更多数据之前，MRI 联合 18 FDG-PET 对于不明原因发热（FUO）患者仍被视为探索性检查。

近期发布了首个针对成人不明原因发热（FUO）的核医学应用指南[ 30 , 47 ]。该指南及其他几项荟萃分析[ 20 , 30 ]的汇总数据显示，0FDG-PET/CT 的诊断率达 84.0%–98.0%。1FDG-PET/CT 能够高灵敏度地检测和定位高代谢病灶，因为糖酵解活跃细胞对 2F-FDG 的摄取可能代表炎症、感染或肿瘤[ 20 , 30 , 44–48 ]。值得注意的是，与非感染性炎症性疾病患者相比，感染或恶性肿瘤患者从 3FDG-PET/CT 中获益更多[ 30 , 47 ]。例外情况是， 18 FDG-PET/CT 对于检测巨细胞动脉炎患者颅内和颅外动脉的血管壁炎症或管腔改变非常有用，巨细胞动脉炎是一种常与风湿性多肌痛相关的血管炎[ 11 , 30 , 51 ]。此外， 18 FDG-PET/CT 结果为阴性与发热自发缓解相关，其缓解率约为结果为阳性患者的 6 倍（RR = 5.6；95% CI：3.4–9.2； P < .001）[ 30 , 52 ]。这些发现表明， 18 FDG-PET/CT 成像可以在评估过程的早期进行（即，在患者满足 FUO 定义标准之后），如果结果为阴性，还可以提供预后信息，尤其是在其他成本较低的检查已经用尽的情况下，以及在过去 6 个月内体重无故减轻至少 5.0% 且患有贫血（例如，血红蛋白 <10.7 g/L）的患者中使用扫描时 [ 20 , 47 ]。

近期两篇文献报道了 18 FDG-PET/CT 在诊断方面的显著贡献，尤其与胸腹盆腔 CT 相比，它可能是一种经济有效的策略，可用于定义和评估不明原因发热（FUO）患者[ 53 , 54 ]。然而，目前尚无严谨的研究直接比较 18 FDG-PET/CT 与目前推荐的用于定义 FUO 患者的最低影像学检查[ 12 , 35 ]。因此，在获得更多数据之前，德尔菲专家共识[ 12 ]一致认为，只有在患者符合更新后的 FUO 定义的所有标准后才应使用 18 FDG-PET/CT。与普通 X 线片、超声或常规 CT 相比， 18 FDG-PET/CT 在某些地区的普及程度有限，且检查费用较高，这些都是其应用的主要障碍[ 36 ]。

侵入性手术和活检

在大多数已发表的系列研究中，通过侵入性操作获取的组织进行组织病理学检查，最终确诊的病例不足一半。然而，当存在肺病相关检查（例如，疑似结核病伴胸腔积液病例中的淋巴结或胸膜活检）且发热原因不明时，仍应考虑进行组织病理学检查[ 4 , 32 , 55 , 56 ]。平均而言，可能需要进行 2 到 3 次，有时甚至更多次的独立活检才能确诊[ 4 ]。在 Mete 及其同事近期对 100 例患者进行的回顾性研究中[ 53 ]，79%的患者接受了侵入性操作，其中 49%的病例获得了诊断获益。活检是最常见的侵入性操作，在 42%的病例中获得了诊断。腹腔镜和剖腹探查术的诊断作用对患有癌性腹膜炎、其他方法无法治疗的实体肿瘤、淋巴瘤和播散性结核病的患者最为有帮助[ 55 , 56 ]。

对于免疫功能正常的患者，尤其是伴有肝酶异常、贫血（即血红蛋白低于 11 g/dL）和/或血小板减少（即血小板计数低于 150 × 10⁹/µL）的患者，骨髓和肝脏活检可能是诊断持续发热的有效替代方法[ 18 , 19 , 29 , 31 , 57 ]。在 de Kleijn 及其同事的研究系列中[ 18 , 19 ]，骨髓活检在 49 例血液系统恶性肿瘤患者中确诊了 9 例（18.4%）。在同一系列研究中，肝脏活检在 34 例（8.8%）患者中确诊了 3 例（即腺癌、播散性隐球菌病和肉芽肿性肝炎）。 Bleeker-Rovers 及其同事[ 29 ]报道，骨髓活检对 2 例（10.5%，n=19）恶性肿瘤的诊断有帮助，肝脏活检对 1 例（14.3%，n=7）持续性耶尔森氏菌病的诊断有帮助。Hot 及其同事[ 57 ]近期对 130 例不明原因发热（FUO）病例进行的回顾性研究显示，骨髓活检在 31 例患者（23.8%）中明确了病因，其中 25 例（80.6%）诊断为恶性血液系统疾病，3 例（9.6%）诊断为感染性疾病，2 例（6.5%）诊断为系统性肥大细胞增生症，1 例（3.3%）诊断为特发性播散性肉芽肿病。在 23 例病例中，骨髓病理检查是唯一的诊断手段。

治疗方法

尽管多项观察性研究[ 5 , 29 , 58 ]的数据表明，在专家转诊中心启动的经验性治疗对不明原因发热（FUO）有效，但 FUO 管理的一个基本原则是，应尽可能避免治疗，直至明确病因，以便根据具体诊断制定治疗方案。德尔菲专家组建议，经验性治疗试验（例如，抗菌药物、皮质类固醇和/或抗炎药）应仅限于极少数其他方法均无效的患者，或病情极其严重以至于无法暂停治疗进行进一步观察的患者[ 12 ]。不应暂停治疗的重要例外情况包括：疑似颞动脉炎以预防血管并发症（如失明或中风）；血流动力学不稳定的免疫功能正常患者；新发现的免疫功能低下或中性粒细胞减少症患者出现发热；以及结核病高发且疑似结核病但经适当检查仍无法确诊的情况[ 30 ]。

预后和自发缓解

预后取决于原发疾病或病症，老年患者和恶性肿瘤患者的预后最差[ 4 , 16 , 18 , 19 , 21 , 29 , 32 , 58-60 ]。诊断延迟也会对预后产生不利影响，尤其是在腹腔内感染和粟粒性结核病中[ 32 , 58 , 59 ]。然而，总体而言，经过全面评估后仍未确诊的患者往往预后良好[ 4 , 16 , 32 , 58 , 59 ]。

在较早的研究中，不明原因发热（FUO）相关疾病的死亡率报道为 12%至 35%[ 4 , 16 , 21 , 59 ]。例如，Mansueto 及其同事[ 4 ]对 91 例接受评估的患者进行了一项研究，发现其中 29 例（31.8%）患者出院时未确诊，并进行了 48 个月的随访。尽管最终有 8 例确诊，但仍有 4 例（13.7%）患者死于与先前未识别的原发性肿瘤相关的非感染性并发症。Vanderschueren 及其同事[ 60 ]在 2000 年至 2010 年间对 436 例免疫功能正常的 FUO 成年患者进行了一项更新的分析，结果显示死亡率为 6.9%。虽然恶性肿瘤占不明原因发热病例的 11%，但在非霍奇金淋巴瘤患者中，其死亡率却不成比例地高（60%）[ 58 ]。其他类别的死亡率为 3% 至 6%。

据报道，高达 75%的患者可出现自发性缓解，无论最终是否确诊[ 18 , 19 , 29 , 58 ]。Bleeker-Rovers 及其同事[ 29 ]报道，在 37 例患者中，有 21 例在接受非甾体类抗炎药或皮质类固醇的经验性治疗后，经过 12 个月的中位随访期后出现自发性缓解。在最近一项基于问卷调查的队列研究中，131 例不明原因发热患者接受了 60 个月（范围 0-177 个月）的中位随访，结果显示 47.3%的患者出现自发性缓解[ 58 ]。该队列的死亡率为 6.9%，且与发热性疾病无关。

此外，研究人员还努力追踪治疗结果，并确定转诊至专家中心寻求第二诊疗意见是否能提供更高质量的服务和改善治疗结果[ 5 ]。在一项回顾性队列研究中，Mulders-Manders 及其同事[ 5 ]对 236 例转诊至专家中心的 FUO 患者进行了研究，结果显示，采用标准化诊断方案并尽早使用专业诊断方法（例如，FDG-PET/CT）进行评估后，68.2%的病例最终确诊并开始治疗，且退热症状得到缓解。对于未确诊的患者，作者报告其预后良好。该队列的死亡率为 2.1%，且与发热性疾病无关。

患者咨询和后续注意事项

患者教育和长期护理计划对于评估治疗效果至关重要。必须密切监测临床变化，并告知患者经验性治疗可能产生的不良反应。必须制定应急预案来应对这些不良反应或根据需要更换治疗方案。此外，对现有疾病的持续管理也至关重要。

其他类似综合征

不明原因发热和不明原因炎症（IUO）是密切相关的疾病，具有相似的诊断标准和潜在病因[ 12 , 27 , 28 , 61 ]。2009 年，Vanderschueren 及其同事[ 60 ]将 IUO 定义为持续超过 3 周，且无高热（即体温低于 38.3°C）、C 反应蛋白（CRP）水平高于 30 mg/L 和/或红细胞沉降率（ESR）高于男性年龄/2（或女性年龄+10）以上，且至少 3 次门诊就诊或住院 3 天后，经适当检查仍无法确诊的疾病。德尔菲专家组建议，不明原因发热的诊断方法同样适用于 IUO，临床医生和研究人员在对相关病因进行分类时，应使用同一套标准化的 5 个疾病诊断类别[ 12 ]。

结论

不明原因发热（FUO）的诊断通常较为复杂，因为患者通常表现出常见疾病而非罕见疾病的非典型症状。利用德尔菲法达成的共识性 FUO 诊断标准有助于明确患者群体，改进诊断流程，并促进未来研究中的比较。FUO 评估的关键要素包括考虑疾病的地域流行情况，以及进行全面的病史询问和体格检查以识别潜在的诊断线索。FDG-PET/CT 有助于定位初始检查中未发现的炎症、感染或肿瘤。根据检查结果和患者的治疗耐受性制定个性化的临床方案至关重要。有效的管理通常需要协调的多学科策略，以确保最佳的评估和准确的诊断，从而进行针对性治疗。