The reemergence of pertussis and infant deaths: Is it time to immunize pregnant women?
“一项在产后妇女出院前为其接种疫苗的试点项目取得了成功，但实施起来非常耗费资源。”
百日咳疫苗在发达国家已广泛使用超过 70 年。最初在婴儿期使用全细胞百日咳疫苗，后来使用无细胞百日咳疫苗，并在婴儿期接种加强针，以及在学龄前接种加强针，使得 6 个月至 8-10 岁儿童的百日咳发病率得到有效控制[1]。近二十年来，百日咳的流行病学发生了显著变化，病例主要集中在青少年、成人以及尚未完成婴儿免疫接种的低龄儿童[2-4]。为了应对青少年和成人病例的增加，建议所有青少年接种加强针，使用成人配方的破伤风、白喉类毒素和无细胞百日咳疫苗（DTaP）[5,6]。对于成人，多个专家咨询机构建议用单剂 Tdap 疫苗替代下一剂十年一次的成人型破伤风和白喉类毒素疫苗（Td）[5,7]。成年期是否需要额外接种 Tdap 疫苗取决于成人接种 Tdap 疫苗后抗体的持续时间[8-10]以及评估保护持续时间的流行病学研究结果。
百日咳相关的大部分发病率和几乎所有死亡病例都发生在婴儿身上[11]。在美国和加拿大，婴儿死于百日咳的情况通常发生在尚未完成三剂基础免疫接种的婴儿或免疫接种延迟的婴儿身上[12,13]。人们希望青少年和成人的免疫接种能够通过群体免疫来保护婴幼儿，但目前尚未观察到这种效果，这可能是由于这些年龄较大人群的免疫接种率较低[14]。哥斯达黎加[15]、美国加利福尼亚州[16]和加拿大萨斯喀彻温省[101]近期爆发的百日咳疫情与婴儿死亡报告的增加有关。一些地区建议对与新生儿密切接触的成人进行有针对性的免疫接种（即所谓的“茧式免疫策略”），但效果参差不齐。在法国和德国，该建议的执行率很低[17]。在哥斯达黎加，由于该策略的实施更为积极，百日咳导致的婴儿死亡人数确实有所下降，但尚不清楚这是产后接种 Tdap 疫苗策略的效果，还是疫情自然消退的结果[15]。美国德克萨斯州休斯顿的一项试点项目，旨在产后妇女出院前接种疫苗，该项目取得了成功，但实施起来非常耗费资源[18]。
另一种正在探索的提高婴幼儿保护水平的策略是增加新生儿百日咳疫苗剂量；然而，临床试验结果不一。一项研究发现，在出生、2、4 和 6 个月龄时接种儿童配方白喉、破伤风类毒素和无细胞百日咳疫苗 (DTaP) 的婴儿，在 7 个月龄时抗体水平低于在 2、4 和 6 个月龄时常规接种疫苗的婴儿 [19]。然而，其他研究采用在出生和 1 个月龄时接种无细胞百日咳疫苗 (aP) 而非 DTaP，发现这些婴儿在 2 和 8 个月龄时针对百日咳抗原的抗体滴度升高，但针对 B 型流感嗜血杆菌和乙型肝炎的抗体水平较低 [20,21]，尽管这些婴儿在两岁时正常进行了加强免疫 [22]。目前正在进行更多研究，以进一步探索新生儿免疫的益处。
即使成功实施，新生儿免疫和“茧式保护”策略仍然无法保护新生儿在生命最初几个月的脆弱时期免受侵害。接受新生儿疫苗接种的婴儿，直到 2 个月大接种第二剂疫苗后（显然比未接种新生儿疫苗的婴儿更快）才能检测到抗体水平，但他们在整个新生儿期仍然易感。同样，产后接种疫苗的妇女在接种后 7 天开始出现抗体反应，但要到接种后 10-14 天才达到峰值水平[Halperin BA 等 ，未发表数据]，因此无法在产后最初两周提供“茧式保护”。在美国，1999 年至 2004 年间发生的 91 例死亡病例中，58%发生在出生后的前两个月[23]；很可能，新生儿免疫或“茧式保护”策略都无法预防其中许多病例。
“……尽管存在潜在风险，但潜在的益处可能足以使孕妇使用该疫苗。”
孕期免疫接种是保护母亲和新生儿的成熟方法。孕期破伤风疫苗接种已被证实安全有效，并显著降低了发展中国家新生儿破伤风的发病率[24]。由于孕妇感染流感后住院和重症风险增加，且这种风险在每个孕期阶段都会上升，因此建议所有孕妇在孕期接种流感疫苗[25,26]。近期研究表明，孕期接种流感疫苗的孕妇所生的新生儿在出生后的头几个月内患病率和住院率较低[27,28]。虽然尚未对 Tdap 疫苗在孕期进行研究，但美国 FDA 将其列为妊娠 C 类药物，这意味着动物生殖研究显示该疫苗对胎儿有不良影响，目前尚无充分且对照良好的临床研究，但其潜在益处可能大于潜在风险，因此建议孕妇接种该疫苗。在加拿大，国家免疫咨询委员会建议，孕期使用 Tdap 疫苗应根据具体情况进行评估，权衡潜在获益和风险[5]。同样，美国疾病控制与预防中心免疫实践咨询委员会建议，当潜在获益大于潜在风险时，应使用 Tdap 疫苗[102]。相比之下，美国儿科学会建议所有青少年都应接种 Tdap 疫苗，无论其是否怀孕[29]。事实上，鉴于破伤风类毒素在孕期的安全性记录，Tdap 疫苗对孕妇或胎儿的理论风险可能微乎其微。 比孕期接种百白破疫苗的风险更令人担忧的是，母体产生的高水平抗体是否会通过胎盘主动或被动转移给胎儿，从而干扰婴儿在2、4和6月龄时对常规免疫接种的免疫反应。尽管存在这种潜在风险，但考虑到新生儿期保护作用的增强，以及6月龄至2岁龄期间保护作用的减弱，这种权衡或许是可以接受的。 如果6个月剂量后抗体水平较低，在 12 个月大时接种第二年加强针以提高抗体滴度也是一种选择。
目前，加拿大[103]和美国[104]正在开展两项关于妊娠晚期接种 Tdap 疫苗的临床试验。这两项试验均旨在评估 Tdap 疫苗在孕妇中的安全性和免疫原性，并测量婴儿对常规 DTaP 疫苗主动免疫的反应。由于需要等待接种疫苗的孕妇所生的婴儿完成自身的基础免疫接种程序，因此这些研究的临床应用信息仍需数月才能获得。在此期间，应如何保护新生儿免受百日咳感染？考虑到风险和获益的相对平衡，对于婴儿极易感染百日咳的孕妇，接种 Tdap 疫苗是合理的。在目前尚未报告百日咳病例的地区，等待正在进行的临床试验数据是明智之举。而在百日咳疫情广泛爆发的地区，权衡利弊后，妊娠晚期接种 Tdap 疫苗更为合适。
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