关于人乳头瘤病毒疫苗的最新建议

 

序文

国家免疫咨询委员会(NACI)是一个外部咨询机构，为加拿大公共卫生局(PHAC)提供独立、持续和及时的医疗、科学和公共卫生建议，以回答PHAC提出的与免疫有关的问题。

除了疾病负担和疫苗特性之外，PHAC还扩大了NACI的权限，使其包括在制定循证建议时系统考虑方案因素，以促进省和地区两级公共资助疫苗计划的及时决策。

NACI系统考虑的其他因素包括:经济、伦理、公平、可行性和可接受性。并非所有NACI声明都需要对所有方案因素进行深入分析。虽然将使用循证工具对方案因素进行系统考虑，以确定可能影响建议制定决策的独特问题，但将只包括被确定为特定于疫苗或疫苗可预防疾病的独特问题。

本声明包含NACI的独立意见和建议，这些意见和建议是基于现有的最佳科学知识。该文件正在分发，以供参考。接种疫苗的人也应该知道相关产品专论的内容。此处列出的使用建议和其他信息可能与加拿大疫苗制造商的产品专论中列出的不同。只有当疫苗按照产品专论使用时，制造商才寻求疫苗的批准并提供其安全性和有效性的证据。NACI成员和联络成员在PHAC关于利益冲突的政策范围内行事，包括每年申报潜在的利益冲突。

介绍

在全球和加拿大，人乳头瘤病毒(HPV)相关疾病是一个重大的公共卫生问题。人乳头瘤病毒(HPV)感染在加拿大非常普遍。如果不接种疫苗，据估计75%的人一生中至少会感染一次人乳头瘤病毒病毒。人乳头瘤病毒相关疾病包括肛门生殖器癌症，如宫颈癌和肛门癌，以及口咽癌。

人乳头瘤病毒疫苗接种以及监测和筛查策略是预防人乳头瘤病毒相关癌症的核心公共卫生措施。加拿大人乳头瘤病毒免疫计划的当前目标是降低加拿大人口中疫苗可预防的人乳头瘤病毒相关的发病率和死亡率^脚注1。此外，加拿大癌症控制战略呼吁通过以文化敏感的方式向所有儿童普及人类乳头瘤病毒疫苗计划，消除人乳头瘤病毒引起的癌症^脚注2。作为加拿大对与世界卫生组织(WHO)消除宫颈癌倡议相一致的国家行动计划的承诺的一部分，加拿大制定了一项国家目标，即到17岁时实现两剂或两剂以上人乳头瘤病毒疫苗接种覆盖率达到90%^脚注3。该目标与加拿大抗癌伙伴关系行动计划中提出的在加拿大消除宫颈癌的人乳头瘤病毒疫苗接种目标相一致^脚注4.

在以学校为基础的免疫计划中，2剂HPV疫苗系列的完成率在加拿大各省和地区之间继续存在差异。根据2017/2018学年的数据，加拿大抗癌行动伙伴关系的最新出版物报告了人乳头瘤病毒疫苗接种率在57%至91%之间变化^脚注4。2021年加拿大儿童国家免疫调查的最新报告表明，大约84%的14岁儿童接种了1剂或更多剂HPV疫苗。虽然这比2019年80%的疫苗覆盖率有所增加，但HPV疫苗覆盖率仍低于国家目标^脚注5.

NACI上一次在2017年发布了关于HPV疫苗方案的更新建议，建议9岁至15岁以下的人接种2或3剂疫苗，老年人(如15岁及以上)以及被认为免疫低下或携带艾滋病毒的人接种3剂疫苗。2017年的指南考虑了当时可用的证据，以及允许2剂系列的HPV疫苗授权使用的变化。

从那以后，许多试验和研究都报道了单剂量方案的益处。2022年12月，世卫组织发布了关于HPV疫苗方案的更新指南，指出单剂量方案，即替代性的非标签单剂量方案，可以为9至20岁的个体提供与2剂量方案相当的功效和保护持久性。世卫组织现在建议:

• 针对9至14岁女孩的1剂或2剂方案
• 15-20岁女孩和妇女的1-2剂方案
• 21岁及以上女性间隔6个月服用2剂^脚注6

世卫组织还指出，接种疫苗的主要目标是9至14岁的女孩，以预防宫颈癌，但在可行和负担得起的情况下，也建议接种男孩和老年女性等次要人群^脚注6.

鉴于加拿大正在努力提高人乳头瘤病毒疫苗接种覆盖率，减少与人乳头瘤病毒相关的疾病负担，并考虑到世卫组织最近更新的指南，加拿大各省和地区要求NACI更新关于HPV疫苗接种计划的指南。NACI还考虑了额外的项目更新，包括对9vHPV(九价HPV疫苗Gardasil-9，默克；扩大的授权现在包括27至45岁的男性)。2024年2月8日和4月17日在NACI讨论了关于使用人乳头瘤病毒疫苗的更新NACI指南，并于2024年5月27日批准。

指导目标

本咨询委员会声明的目的是审查证据并就人乳头瘤病毒疫苗的推荐使用提供指导，包括对推荐接受人乳头瘤病毒疫苗的人群的更新指导和对HPV疫苗接种时间表的更新建议。

方法

简而言之，编写这份NACI声明的主要阶段是:

1. 加拿大及全球人乳头瘤病毒相关疾病负担分析。
2. 知识综合:检索和总结单个研究和现有的系统综述，评估单个研究证据的确定性(总结见蒙特罗伊等人，2024年)。
3. 综合利弊证据，考虑综合证据的质量和上述研究中观察到的影响程度。
4. 如果加拿大各省和地区改用单剂政策，人乳头瘤病毒病预测的数学模型^脚注7.
5. 使用已公布的同行评审框架和循证工具，确保与伦理、公平、可行性和可接受性相关的问题得到系统评估并纳入指南(EEFA)^脚注8.
6. 经济评估:虽然没有对加拿大1剂人乳头瘤病毒免疫接种计划的影响进行经济评估，但NACI审查了3份已发表的经济评估，比较了高收入环境中1剂和2剂人乳头瘤病毒疫苗接种计划。
7. 证据和方案考虑因素使用等级通知流程进行组织，所有信息用于促进NACI指南的制定。

关于以下内容的更多信息NACI的循证方法可以在网上找到^脚注9.

对于咨询委员会的这份声明，NACI审查了人乳头瘤病毒工作组提出的关键问题，包括诸如人乳头瘤病毒相关疾病的疾病负担、人乳头瘤病毒感染和相关疾病的监测、目前在加拿大按计划销售的人乳头瘤病毒疫苗的安全性、免疫原性、功效、有效性(例如施用的剂量数)、怀孕期间人乳头瘤病毒疫苗接种的安全性以及整体免疫策略的其他方面。知识综合由NACI秘书处进行，并由人乳头瘤病毒工作组监督。在对单个研究进行严格评估后，使用等级方法对证据的确定性进行评级，并编制汇总表(蒙特罗伊等人，2024年)。

NACI向公共卫生伦理咨询小组(PHECG)咨询了与加拿大单剂量HPV疫苗政策转换相关的伦理考虑，并向加拿大免疫委员会咨询了来自加拿大管辖区的关于替代HPV疫苗计划可行性的反馈。

采用不同的疫苗效力(VE)和疫苗保护期(VD)假设，使用数学模型预测了加拿大常规人乳头瘤病毒疫苗接种计划从2剂转为1剂的潜在人群水平影响^脚注7.

工作组主席和PHAC·NACI秘书处于2024年2月8日向NACI提交了证据和建议提案。在2024年2月8日和2024年4月17日的NACI会议上彻底审查证据和咨询后，NACI于2024年5月27日批准了关于人乳头瘤病毒计划的建议。正文中描述了相关考虑因素、具体决策的基本原理和知识差距。关于单剂量人乳头瘤病毒方案的临床证据的完整知识综述，请参见蒙特罗伊等人，2024年.

流行病学

人乳头瘤病毒病毒类型和相关疾病

人乳头瘤病毒(HPV)是感染上皮细胞的小双链DNA病毒。大多数人乳头瘤病毒病毒感染发生时没有任何症状，无需治疗即可痊愈。已经鉴定了超过200种人乳头瘤病毒基因型，包括大约40种优先感染肛门生殖器和口咽部位的基因型。高危型(如HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59)持续感染可导致宫颈癌、口咽癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌和肛门癌。低风险类型(例如，HPV6和11)通常是非致癌的，但会引起肛门生殖器疣(AGW)和复发性呼吸道乳头状瘤病(RRP)等疾病。数据还表明，怀孕期间人乳头瘤病毒感染与孕妇或孕妇和胎儿的不良后果之间可能存在关联^{脚注10 脚注11 脚注12}.

加拿大的疾病负担

如果不接种疫苗，估计75%的加拿大人一生中至少会感染一次人乳头瘤病毒病毒^脚注13。发病率最高的是20至24岁的年轻人^脚注14。人乳头瘤病毒是加拿大每年近3800例新癌症病例的罪魁祸首^脚注15。人乳头瘤病毒相关的癌症风险因解剖区域和年龄而异。值得注意的是，与宫颈癌相比，口咽癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌和肛门癌更容易在老年发生^脚注16.

宫颈癌

在加拿大，人乳头瘤病毒是几乎所有宫颈癌的罪魁祸首，仅HPV16和HPV18就导致了70%以上的宫颈癌，而9vHPV疫苗针对的所有高危人乳头瘤病毒类型导致了90%的宫颈癌^{脚注16 脚注17 脚注18 脚注19 脚注20}。据估计，2023年加拿大约有1，550例宫颈癌新发病例和400例死亡^脚注21。在加拿大，这是女性中第14大常见癌症，也是15至44岁人群中第4大常见癌症^脚注16.

其他与人乳头瘤病毒相关的癌症

近三分之二的人乳头瘤病毒相关癌症是非宫颈癌，约三分之一的人乳头瘤病毒相关癌症发生在男性^脚注13。具体而言，人乳头瘤病毒导致90%的肛门癌、40%的阴道和外阴癌、40%至50%的阴茎癌和60%至73%的口咽癌，使得口咽癌成为加拿大最常见的人乳头瘤病毒相关癌症^{脚注13 脚注22 脚注23}.

口咽癌

近几十年来，加拿大由人乳头瘤病毒感染引起的口咽癌比例稳步上升，与美国的数据一致^{脚注22 脚注24 脚注25 脚注26}。与非人乳头瘤病毒口咽癌相比，与人乳头瘤病毒相关的口咽癌显示出明显更好的生存率^{脚注25 脚注26 脚注27}。已知由人乳头瘤病毒引起的口咽癌在感染和癌症发作之间有很长的潜伏期^脚注28。没有既定的筛查方法来检测早期疾病^{脚注29 脚注30 脚注31}.

人乳头瘤病毒相关癌症的高峰年龄

人乳头瘤病毒相关癌症的最高发病率因癌症类型而异。宫颈癌的发病率高峰在40至44岁^脚注16。阴道癌、外阴癌和阴茎癌往往在85岁及以上达到高峰^脚注16。在加拿大男性和女性中，肛门癌和口咽癌的发病年龄通常在60至70岁之间^脚注16.

其他人乳头瘤病毒相关疾病

AGW是全球最常见的性传播感染之一，HPV6和HPV11占AGW病例的90%^{脚注13 脚注32}。与女性相比，男性的AGW发病率一直较高，男性在25至29岁达到高峰，女性在20至24岁达到高峰^{脚注33 脚注34 脚注35}。关于AGW每年发病率的现有证据仅限于2017年的一项研究，估计发病率为每10万名男性113.3至154.0人，每10万名女性94.6至121.0人^脚注34。不列颠哥伦比亚省2000-2017年的数据显示，在引入以学校为基础的人乳头瘤病毒免疫计划后，男女两性的AGW比率总体下降了56%^脚注35。青少年型RRP (JoRRP)是通过垂直传播HPV6或HPV11获得的。虽然严重，但非常罕见，14岁及以下儿童的年发病率为每100，000人中0.24例^脚注36。虽然没有专门针对加拿大的数据，但来自其他司法管辖区的证据表明，自人乳头瘤病毒常规免疫计划实施以来，JoRRP的发生率一直在下降^{脚注37 脚注38}。目前关于成人RRP发病率的数据有限。总的来说，AGW和RRP的负担在加拿大没有得到很好的研究，需要更新监测以更好地了解这些疾病的流行情况。

怀孕期间感染人乳头瘤病毒病毒的风险

孕妇和孕妇有感染人乳头瘤病毒病毒的风险。流行病学研究结果表明，母体人乳头瘤病毒感染可能增加妊娠并发症的风险，如自然流产、早产、先兆子痫、宫内生长受限、胎膜早破和胎儿死亡^{脚注11 脚注39}.

加拿大人乳头瘤病毒免疫计划概述

基于学校的计划

作为公共资助的以学校为基础的计划的一部分，人乳头瘤病毒疫苗目前在加拿大各省和地区向学龄儿童和青少年提供。这些方案最初于2007/2008年针对女学生推出，到2017年扩大到所有省份和地区的生物性别^脚注15。大多数管辖区专门使用9vHPV疫苗，除了魁北克省使用2vHPV疫苗(二价疫苗；Cervarix，GSK)作为混合方案中的第二剂^脚注40.

其他程序

除了以学校为基础的人乳头瘤病毒免疫计划外，政府资助的补习计划也可用于各省和地区的特定人群，资格因年龄和其他因素而异。这种疫苗可供私人购买，用于那些未被纳入其管辖范围内公共资助的人乳头瘤病毒免疫计划的人^{脚注15 脚注41}.

疫苗覆盖率降低的人群

提高人乳头瘤病毒疫苗接种覆盖率以减少人乳头瘤病毒相关疾病的流行仍然是加拿大公共卫生的优先事项^脚注2。据估计，2021年，加拿大84%的14岁青少年至少接种了一剂HPV疫苗^脚注5.

最近的国家数据(自2021年以来)不可用；然而，特定省份和地区有截至2023年的疫苗覆盖率数据。截至2024年4月29日，5个省和1个地区(艾伯塔、萨斯喀彻温、马尼托巴、新不伦瑞克、新斯科舍和育空)向PHAC提交了报告，作为疫苗接种标准化报告倡议的一部分。预计更多的省和地区将参与未来的报告。

在参与的省份和地区中，76.1%的14岁青少年至少接种了一剂HPV疫苗，66.8%在2023年接种了两剂(表1)。2023年，女性(77.1%)的疫苗接种率(至少一剂)略高于男性(75%)，这一差异与前几年的数据一致^脚注5。加拿大的HPV疫苗覆盖率也存在地区差异。2015年至2018年加拿大基于学校的HPV疫苗项目的数据估计，加拿大各省和地区的覆盖率为57%至91%^脚注42。用于为加拿大特定的1剂人乳头瘤病毒计划疾病建模提供信息的最新数据也强调了这种区域差异，与安大略省青少年相比，魁北克省青少年接种两剂疫苗的覆盖率明显更高^脚注7.

由于加拿大各省和地区不定期报告按种族或族裔分列的疫苗覆盖率，目前关于被剥夺公平群体中人类乳头瘤病毒疫苗覆盖率的数据有限。现有证据表明，加拿大第一民族、梅蒂斯人和因纽特人的人乳头瘤病毒疫苗接种率较低^脚注43。总体而言，现有数据强调，除了需要增加免疫接种以实现当前目标之外，还需要在加拿大管辖范围内以及在现有健康不平等的亚人群中进行更详细的疫苗覆盖率报告。此外，自2020年以来，新冠肺炎疫情破坏了以学校为基础的免疫计划，并大大减少了全国的HPV疫苗接种^{脚注44 脚注45 脚注46}。最近的研究表明，覆盖率尚未恢复到疫情会议之前的水平^{脚注45 脚注46}.

疫苗

获准在加拿大使用的制剂

目前在加拿大可用的人乳头瘤病毒疫苗的特征总结如下。

有关9vHPV和2vHPV疫苗的完整处方信息，请查阅产品说明书或加拿大卫生部授权产品专论中包含的信息，可通过药品数据库.

HPV疫苗接种方案的临床证据(按剂量编号)

NACI审查了关于低剂量人乳头瘤病毒疫苗接种方案的功效、有效性和免疫原性的现有证据。迄今为止，大多数可用证据证明了在年轻、健康女性(即20岁及以下)中减少剂量方案的功效、有效性和免疫原性。关于老年组和男性减少剂量方案的数据目前有限。预计未来几年将在更多人群中进行单剂量HPV疫苗的临床试验。用于为决策提供信息的关键证据概述如下。请看蒙特罗伊等人，2024年有关个别研究的详细信息，包括使用评分方法进行证据评估的确定性。

功效和效力

与未接种HPV疫苗相比，接种1剂HPV疫苗的效果和有效性

与未接种HPV疫苗相比，来自随机对照试验(RCT)的现有证据表明，在接种疫苗后的3年内，1剂HPV疫苗方案导致特定产品疫苗类型的持续人乳头瘤病毒感染大幅减少(证据的高度确定性)^脚注47。来自非随机试验的证据证明了类似的效果，与无疫苗相比，使用特定产品疫苗类型的单剂量HPV疫苗导致持续、偶发和流行的人乳头瘤病毒感染减少(证据的中度确定性；随访6 ~ 11年)^{脚注48 脚注49 脚注50 脚注51}，以及AGW的减少(证据的中度确定性；随访约2.5年)^脚注52.

1剂HPV疫苗方案与2剂或3剂HPV疫苗方案的功效和效果比较

与2剂或3剂方案相比，现有证据表明，在接种疫苗后的11年内，1剂方案可能通过特定产品的疫苗类型提供类似的人乳头瘤病毒感染保护。与2剂或3剂疫苗相比，特定产品疫苗类型的持续、偶发或流行人乳头瘤病毒感染的风险几乎没有差异(证据确定性低，随访时间为4至11年)^{脚注48 脚注49 脚注50}，或者在AGW的风险中(证据的确定性低；随访约2.5年)，接种1剂HPV疫苗^脚注52。类似地，在1剂、2剂或3剂方案之间，宫颈异常或宫颈上皮内瘤变2级+ (CIN2+)的风险可能几乎没有差异(证据确定性低；随访10年)，尽管目前证据有限^脚注49.

免疫原性

大量临床试验表明，1剂、2剂或3剂HPV疫苗系列对HPV疫苗抗原产生强烈的免疫反应。虽然与1剂方案相比，2剂或3剂方案导致明显更高的抗体滴度，但1剂、2剂或3剂HPV疫苗方案产生的反应首先达到峰值，然后在16年内保持相对稳定。与自然感染相比，单次剂量导致明显更高的抗体滴度，至少可持续10年^{脚注53 脚注54}。目前，还没有确定的保护人乳头瘤病毒的相关性，因此不同HPV疫苗方案后免疫反应差异的临床相关性尚不清楚。

与未接种疫苗/安慰剂/对照相比，接种1剂HPV疫苗后的HPV16/18抗体滴度

目前的证据表明，与没有疫苗相比，单剂HPV疫苗导致更高的抗体滴度(证据的高度确定性；随访4-10年)^{脚注51 脚注53 脚注54}.

1剂HPV疫苗方案与2剂或3剂HPV疫苗方案后的HPV16/18抗体滴度比较

当与2或3剂HPV疫苗相比时，1剂HPV疫苗方案导致较低的抗体滴度(证据的高度确定性；随访2 ~ 16年)^{脚注54 脚注55 脚注56}。然而，单次剂量诱导的抗体滴度水平比自然感染后通常观察到的抗体滴度水平高几倍，并且在疫苗接种后的16年内似乎是稳定的。几项随机对照试验表明，2次给药方案产生的抗体滴度一般不低于3次给药方案产生的抗体滴度^{脚注55 脚注57 脚注58 脚注59 脚注60}.

疫苗安全

9vHPV免疫接种后的不良事件

根据9vHPV临床试验数据，9至26岁人群接种疫苗后最常见的注射部位反应是疼痛、肿胀和发红。最常见的全身反应包括男女两性的头痛和发烧(37.8℃或更高)，以及女性的恶心。与前两剂相比，女性受试者在第三剂9vHPV后报告了更高频率的不良事件(AE ),除了任何疼痛，在16至26岁的女性中，第二剂后的不良事件最高^脚注61。对于男性，第一剂、第二剂和第三剂注射后的注射部位AE通常相似；然而，疫苗相关的全身事件的频率在第一次给药后最高，在随后的给药后降低^脚注62.

2价HPV免疫接种后的不良事件

根据2vHPV临床试验数据，在10至25岁的女性参与者中，接种疫苗后最常见的注射部位反应是疼痛、肿胀和发红，而最常见的全身反应包括疲劳、头痛和肌痛。与前两次剂量相比，这些参与者报告了第三次剂量2vHPV后所有结果的AE频率更高，但疼痛除外，疼痛在第一次剂量后最高。按剂量编号列出的AE数据仅限于针对女性受试者的研究^脚注63.

加拿大人乳头瘤病毒疫苗上市后安全性监测报告数据

继2017年发布关于2剂9型vHPV疫苗的最新NACI建议后加拿大免疫接种后不良事件监测系统(CAEFISS)在2018年1月1日至2023年9月14日期间共收到1，003份与人乳头瘤病毒疫苗相关的AE报告。在特定疫苗类型的报告中，有906份报告是在接种9vHPV后，65份报告是在接种4vHPV后，23份报告是在接种二价HPV疫苗2vHPV后。在报告剂量编号的情况下，大多数(66%)遵循剂量1，29%遵循剂量2。注射部位反应是最常报告的事件。总共996份报告中有48份为严重报告，包括22份过敏反应和5份局部反应。未发现值得关注的安全信号。

怀孕期间接种人乳头瘤病毒疫苗的安全性

在Cochrane Collaboration的2018年系统综述中，对那些在参与HPV疫苗试验时怀孕的人进行了孕期人乳头瘤病毒疫苗接种的安全性评估(与安慰剂或非HPV疫苗相比)^脚注64。在试验期间怀孕的人群中，人乳头瘤病毒疫苗接种并没有增加流产或终止妊娠的风险(证据高度确定)。也没有观察到与妊娠期人乳头瘤病毒疫苗接种相关的死产或先天性畸形风险增加(证据的中度确定性)，尽管分析缺乏足够的能力来排除由于人群中整体事件发生率较低而导致的风险小幅增加或减少。

最近一项具有类似目标的系统综述的结果与Cochrane协作组的综述一致，报告了妊娠期间或前后接种人乳头瘤病毒疫苗不会增加不良妊娠结局的风险^脚注65。然而，统计能力有限，无法检测罕见情况下发生的结果差异(即死产)。

怀孕期间或前后接种9vHPV疫苗的安全性的具体证据目前仅限于2项研究。现有数据表明，妊娠期间或妊娠前后9vHPV相关的不良妊娠结局的风险没有增加，任何不良结局的发生率似乎与在一般人群中观察到的相似。

孕期人乳头瘤病毒疫苗接种相关的不良妊娠结局的理论风险应与孕期人乳头瘤病毒感染相关的风险相平衡。参见第节加拿大的疾病负担了解更多详情。

与其他疫苗同时给药

HPV疫苗可以与其他适龄疫苗在不同的注射部位同时注射，使用不同的针头和注射器。HPV疫苗应该在其他疫苗之后接种，因为已知它会引起更多的注射疼痛。涉及CIG第1部分中的疫苗接种时间关于同时注射疫苗的更多信息。

禁忌症和注意事项

HPV疫苗禁用于既往注射过疫苗后有过敏反应史的人，以及对疫苗或其容器的任何成分有立即过敏或过敏性过敏反应的人。在接受一剂HPV疫苗后出现过敏症状的个体不应接受进一步的剂量。

涉及CIG第1部分中授权在加拿大使用的免疫剂的内容，以查看授权在加拿大使用的疫苗及其内容的列表和CIG第2部分中的禁忌症和注意事项了解更多信息.

疾病建模

采用不同的疫苗效力(VE)和疫苗保护期(VD)假设，使用数学模型预测了加拿大常规人乳头瘤病毒疫苗接种计划从2剂转为1剂的潜在人群水平影响^脚注7。模型预测是使用人乳头瘤病毒-ADVISE模型生成的，该模型已经过广泛的同行评审和验证，并已告知加拿大和全球的人乳头瘤病毒疫苗接种政策决策^{脚注66 脚注67 脚注68}。该模型根据加拿大关于性行为和人乳头瘤病毒流行病学的数据进行了校准^脚注7.

对两个疫苗接种覆盖率不同的省份进行了建模:魁北克省(2020年至少一剂疫苗的覆盖率为85%)和安大略省(2021年至少一剂疫苗的覆盖率为62-67%)。这两个省份包括了自疫苗接种开始以来人乳头瘤病毒疫苗接种策略的历史变化。从2024年开始，将切换到1剂疫苗接种的影响与保持当前的省级策略和疫苗接种覆盖率进行比较。

主要结果是女性和男性中HPV-16感染的发生率和宫颈癌的发生率。次要结果包括女性和男性中所有其他人乳头瘤病毒相关癌症的发病率，以及为避免一例宫颈癌病例而需要接种疫苗的人数(NNV)。1剂最佳方案假设1剂对2剂的非劣效性(VE = 98%，平均VD =寿命)。还评估了不同的悲观1剂量方案(VE = 90%和/或VD = 30或25年)。这些最佳情况和悲观情况由1剂试验结果提供信息，并被选择来说明转向1剂疫苗接种的最佳和最差情况人群水平影响，以帮助决策。

人乳头瘤病毒感染

使用在魁北克观察到的疫苗接种覆盖率(85%的疫苗接种覆盖率)，通过2剂或非劣性1剂疫苗接种，预计在未来15年内，女性和男性中的HPV-16感染将基本消除；使用在安大略省观察到的疫苗接种覆盖率，预计感染发生率将减少90%以上(那里的疫苗接种覆盖率为62%至67%)。对于较低VE的假设，与非劣效的2剂疫苗方案相比，1剂疫苗预计对HPV-16感染产生类似的人群水平影响，尽管对于安大略省较低的疫苗接种覆盖率估计，HPV-16感染预计略有增加(3%)。这是因为通过性别中立的疫苗接种获得的群体效应将减轻模型中考虑的高疫苗接种人群VE降低的影响。假设疫苗保护的平均持续时间为25至30年，对悲观情景进行建模，疫苗保护最初保持稳定，然后迅速下降，因此所有接种疫苗的人在接种疫苗后35至40年不再受到保护。在最悲观的情况下，疫苗保护的平均持续时间为25年(VD=25年)，预计在改用单剂疫苗接种计划后的20至25年内，单剂疫苗接种将导致HPV-16感染反弹20至27%。与25年的疫苗保护期相比，当对持续30年的1剂保护期进行建模时，预计反弹较小且发生较晚(即增加14-20%)。

人乳头瘤病毒相关癌症

与人乳头瘤病毒感染相比，在1剂悲观保护期方案中，预计宫颈癌病例的反弹较小且较晚。这是因为，即使疫苗保护在1剂疫苗接种后随着时间的推移而下降，接种疫苗的人平均在25至30年内免受感染，并且人们感染人乳头瘤病毒病毒的平均年龄大于在没有疫苗接种计划的情况下人们感染人乳头瘤病毒病毒的平均年龄。因为在该模型的悲观1剂疫苗接种场景中，与没有接种疫苗相比，人们在感染时年龄更大，这减少了感染后发展为宫颈癌的剩余年数。尽管在一些悲观的设想方案中，宫颈癌发病率预计会增加，但所有单剂量设想方案都预计到2040年魁北克省和2050年安大略省仍将实现宫颈癌的消除，使用的世卫组织消除阈值为每100 000名妇女中4例宫颈癌的年标准化发病率。

与宫颈癌的发病率相比，在悲观的1剂疫苗接种方案中，其他人乳头瘤病毒相关癌症的反弹更加有限和延迟。这是由于感染年龄向老年转移，这对其他人乳头瘤病毒相关癌症有更大的影响，因为与宫颈癌相比，它们的进展更慢。

如果1剂疫苗的保护作用在未来10年内明显减弱，模型显示，在1剂疫苗接种10年后切换回2剂常规疫苗接种可以减轻人乳头瘤病毒相关癌症预防的损失，导致与2剂疫苗接种相同数量的癌症得以避免。

就效率而言，该模型预测，不分性别的1剂常规疫苗接种将比2剂常规疫苗接种更有效，即使对于最悲观的1剂方案也是如此。与未接种疫苗相比，对于不同的1剂方案，在魁北克，预防1例宫颈癌病例所需的剂量在937和1，012之间，在安大略，在768和819之间。与1剂疫苗接种相比，2剂疫苗接种的增量NNVs在所有VE和VD情况下均大于10，000。

这些发现在敏感性分析中是强有力的，这些分析探讨了与单剂量保护持续时间和老年人性活动相关的不确定性的影响。需要做更多的工作来更好地理解其他人乳头瘤病毒相关癌症和公平剥夺人群的进展率和动力学。

道德、公平、可行性和可接受性考虑

道德考量

与各省和地区就更新建议的理由进行透明的沟通，以及承认单剂HPV疫苗计划证据的任何未知性，对于人乳头瘤病毒免疫规划的任何改变的成功都是至关重要的。

人们普遍认为，2剂或3剂HPV疫苗方案有望提供长期(如终身)保护。这是基于临床试验数据和人群水平研究，自2007年第一批人乳头瘤病毒疫苗问世以来，2价HPV和4价HPV疫苗的证据最多。虽然单剂HPV疫苗方案的临床益处证据充足，但长期随访(如超过11年)有限。承认这种不确定性很重要。此外，由于人乳头瘤病毒相关癌症发病率的实时数据有限，以及在加拿大不公平群体中的疫苗接种，仍然存在不确定性。

加拿大所有省份和地区都有长期的、政府资助的、以学校为基础的人乳头瘤病毒免疫计划。然而，许多儿童和青少年仍然没有接种疫苗，最近估计的疫苗覆盖率仍然低于17岁前90%的国家目标(表1)。此外，区域数据表明，人乳头瘤病毒疫苗接种率在地方一级存在差异^脚注46。各省和地区应考虑向在基于学校的项目中拒绝/错过疫苗接种机会的个人提供疫苗。18岁以下者的同意因加拿大司法管辖区而异；重要的是，个人有权选择是否接受预防人乳头瘤病毒相关癌症和其他严重相关疾病的保护。

公平考虑

一剂人乳头瘤病毒免疫政策的实施应包括增加疫苗可及性的具体措施，特别是对包括土著人口在内的被剥夺公平的群体。在采用单剂量HPV疫苗计划后，免疫接种不足人群的免疫诊所的可用性和频率不应减少，因为这可能导致那些已经面临与人乳头瘤病毒相关疾病相关的健康差异的人的疫苗接种减少。

关于疫苗接种的最新数据显示，某些地区(如农村和偏远地区)的疫苗接种率较低，宫颈癌发病率较高^脚注46。具体而言，加拿大的第一民族、梅蒂斯人或因纽特人的人乳头瘤病毒感染率和相关疾病发病率较高，宫颈癌筛查率较低，这可能会因获得医疗保健时的污名化和歧视而变得复杂^脚注69。值得注意的是，加拿大最近的数据报告称，与非土著妇女相比，土著妇女被诊断患有宫颈癌的可能性高2-20倍，宫颈癌死亡率比非土著妇女高4倍^{脚注70 脚注71 脚注72 脚注73}。加拿大的移民和难民人口也有较低的宫颈癌筛查率和较高的人乳头瘤病毒感染率，使他们面临更高的人乳头瘤病毒相关发病率和死亡率的风险。此外，研究显示，人乳头瘤病毒疫苗接种率的省以下和社会人口统计学差异与社会和/或物质匮乏有关^脚注46。居住地、种族和社会经济地位之间的交叉可能会进一步加剧健康不平等。如果转向一剂人乳头瘤病毒免疫计划，将需要各省和地区努力增加被剥夺公平群体的疫苗获得和接种，以缓解健康差距的任何恶化。可以促进公平的缓解战略包括量身定制的追赶计划、扩大公共资助疫苗的可及性(如在初级保健和药房环境中)、增加基于学校的诊所、简化同意方法以及为弱势人群重新分配剂量资源。在加拿大和其他国家进行的几项研究发现，以学校为基础的疫苗接种是支持减少卫生不平等的最佳战略^{脚注74 脚注75 脚注76}.

可行性考虑

在短期内(即10年内)，一剂方案有望简化免疫门诊的实施，并且已经在包括英国和澳大利亚在内的其他国家实施。从长期来看(即超过10年)，加拿大一项关于人乳头瘤病毒疫苗接种计划对未来疾病负担的影响的模拟研究表明，在世卫组织阈值(每100 000妇女年4例宫颈癌)之下，魁北克省和安大略省到2040年和2050年所有单剂方案都可以实现消除宫颈癌^{脚注7 脚注77}.

可接受性考虑

在加拿大，单剂HPV疫苗方案的可接受性证据有限；然而，其他国际指导机构已经发布了关于1剂方案的标签外建议。之前在加拿大对推荐的HPV疫苗接种时间表进行了更改，从15岁以下的人接种3剂疫苗改为2-3剂疫苗，这一更改被广泛接受，并未导致疫苗接种率降低。同样，与2-3次给药方案相比，1次给药方案可能更容易被普通人群接受，因为它更方便，并且在免疫后可能出现更少的AE。

经济学

NACI指南的制定应包括考虑支持免疫指南提案的经济证据。目前，并不是所有的政策问题都是针对加拿大的成本效益分析的重点^脚注78。由于人乳头瘤病毒疫苗接种计划减少剂量方案的成本效益已被记录在案，且NACI被要求考虑减少HPV疫苗计划的推荐剂量数，因此成本效益未被确定为该建议的主要决定因素^脚注79。具体而言，减少推荐剂量有望降低疫苗购买和管理成本^脚注80.

虽然没有对加拿大1剂人乳头瘤病毒免疫接种计划的影响进行经济评估，但对加拿大改用1剂常规人乳头瘤病毒疫苗接种计划的潜在人群水平影响进行了评估(见疾病建模)。NACI还回顾了已发表的经济评估，比较了高收入环境中1剂和2剂人乳头瘤病毒疫苗接种方案。简而言之，来自先前评估的经济证据^脚注79通过在PubMed和MedRXiv中对2022年1月1日至2023年8月30日期间发表的单剂量和多剂量人乳头瘤病毒疫苗接种计划进行经济评估的文献搜索进行补充。关键词包括“人乳头瘤病毒”、“疫苗”、“单剂量”和“成本”。该综述侧重于高收入国家的研究，以确保与加拿大环境的相关性，并排除了将1剂方案与未接种人乳头瘤病毒疫苗或安慰剂进行比较的研究。搜索仅限于英文或法文文件。对研究人群的性别和年龄没有限制。确定了三项相关研究。

这两项研究使用了与现有数据一致的疫苗有效性和保护持续时间的估计值，表明2剂疫苗接种的大部分健康益处可通过1剂疫苗接种实现，1剂疫苗接种计划预计具有成本效益^{脚注80 脚注81}。这些研究只关注女孩的疫苗接种。第三个行业资助的研究着眼于女孩和男孩的疫苗接种，表明1剂方案与2剂方案相比不太可能具有成本效益；然而，该模型使用了与现有经验数据不一致的更悲观的假设^{脚注82 脚注83}.

推荐

公共卫生计划层面决策的建议(即，各省/地区对公共资助的免疫计划做出决策)

1.NACI继续建议9至26岁的所有人接种人乳头瘤病毒疫苗。

(强烈NACI推荐)

证据和理由概述:

• 如果不接种疫苗，估计75%的加拿大人在一生中会感染人乳头瘤病毒病毒。人乳头瘤病毒感染可以导致许多癌症，包括近年来发病率不断上升的一些癌症，以及AGW。人乳头瘤病毒还与一种罕见但严重的疾病有关，称为复发性呼吸道乳头状瘤病(RRP)。
• HPV疫苗在接触人乳头瘤病毒病毒之前的较年轻年龄接种最有效。
• 人乳头瘤病毒疫苗预计也将有益于那些已经暴露于某些人乳头瘤病毒类型的人，因为它提供了针对疫苗中包括的所有人乳头瘤病毒类型的保护。
• 加拿大青少年和年轻成人的人乳头瘤病毒免疫覆盖率各不相同；错过常规人乳头瘤病毒免疫接种的个人仍有患人乳头瘤病毒相关疾病的风险，但仍可从人乳头瘤病毒疫苗接种中受益。
• 增加人乳头瘤病毒疫苗接种覆盖率将为所有人提供最大的群体免疫益处。免疫规划应努力实现高覆盖率，以确保最大的人群受益。
• 高覆盖率将为最弱势群体提供保护，包括被剥夺公平待遇的群体和免疫功能低下的个人。免疫规划应监测和解决亚群体中的疫苗接种覆盖率，特别是弱势人群，并提供量身定制的努力来提高覆盖率。
• 这一强有力的NACI建议最初是在2007年批准4vHPV用于9至26岁的女性后发布的，并在2012年扩大许可后更新为包括9至26岁的男性。

关于人乳头瘤病毒疫苗和妊娠的其他考虑:

• 怀孕期间感染人乳头瘤病毒病毒可能会导致孕妇或孕妇以及胎儿的不良后果。
• HPV疫苗有望为任何有持续感染人乳头瘤病毒病毒风险的人带来益处，包括在怀孕期间。
• 迄今为止的证据表明，孕期接种人乳头瘤病毒疫苗不会增加不良妊娠或胎儿结局的风险。没有已知的证据或生物学机制表明妊娠期接种人乳头瘤病毒疫苗会增加不良妊娠或胎儿结局的风险。
• 基于上述考虑，人乳头瘤病毒疫苗可以在怀孕期间提供。
• 在提供HPV疫苗前，不要求或不建议常规询问末次月经或怀孕情况。

2.NACI建议9至20岁的人应接种1剂HPV疫苗，21至26岁的人应接种2剂HPV疫苗。

(强烈NACI推荐)

证据和理由概述:

• 根据现有证据，1剂方案对人乳头瘤病毒感染非常有效，目前仅限于对女性的研究，目前的随访延长至疫苗接种后11年。
• 大多数单剂量方案的研究都是在较年轻(例如9-20岁)的人群中进行的。随机对照试验证据表明，在15至20岁的女性中，单剂量方案在长达3年的时间内高度有效地预防持续的人乳头瘤病毒感染，这与报告了长达11年的研究结果的队列研究相一致。
• 传染病模型显示，在大多数假设下，加拿大的单剂量策略与两剂量策略相比，短期和长期的健康结果相似。
• 已发表的基于模型的经济评估表明，2剂疫苗接种的大部分健康益处可通过1剂方案实现，并且与2剂疫苗接种相比，1剂HPV疫苗项目可能具有成本效益。
• 目前，人乳头瘤病毒疫苗的单剂量方案是不符合标签的。制造商主导的男性和女性临床试验正在开始，以评估1剂HPV疫苗方案与3剂方案相比的有效性和持久性。此外，正在进行的评估1剂HPV疫苗方案的研究将在未来几年提供更长的随访数据。
• 对人乳头瘤病毒疫苗接种的抗体反应受接受的疫苗剂量数量的影响，然而，由于没有已知的HPV疫苗对任何临床结果的保护的免疫学相关性，这种差异的临床意义是未知的。与自然感染相比，1剂HPV疫苗方案诱导了更高的抗体应答。与单剂疫苗相比，第二剂或第三剂HPV疫苗进一步增加了抗体滴度。然而，随着时间的推移，疫苗接种诱导的抗体滴度稳定在相似的水平，而不管接受的剂量数。此外，几项研究报告了接受1剂、2剂或3剂人乳头瘤病毒疫苗的个体中类似的抗体亲和力。
• 对于9至20岁的患者，可考虑根据其医疗保健提供者的个人情况，采用2剂方案。当提供2剂时，应至少间隔24周给药。

其他注意事项:

被视为免疫缺陷的个人和艾滋病毒携带者:

• NACI重申其目前的指南，建议对被认为免疫功能低下的个人以及艾滋病毒感染者采用3剂方案。
• 参见公民身份与性别平等委员会人乳头瘤病毒分会以获得更多指导。

监督和监测:

• 免疫规划的目标应该是最大限度地扩大一剂疫苗的覆盖面，重点是扩大到目前疫苗覆盖面较低的人群。高HPV疫苗覆盖率将通过群体免疫保护人们(如免疫功能低下或面临健康不平等的人)。
• 各省、地区和地方卫生当局应优先开展监测活动，以监测人乳头瘤病毒疫苗接种计划的变化对HPV疫苗覆盖率的影响。对以学校为基础的免疫接种和补种计划中的覆盖率进行常规监测，应支持对疫苗覆盖率较低的人群进行监测，重点是被剥夺公平的人群，并将提供服务的工作重点放在免疫不足的人群上。监测还应区分和解决社区内的低覆盖率地区。观察到农村和城市社区之间以及城市社区内部的覆盖面存在差异。
• 还应优先监测疫苗信心和干预措施，以提高人乳头瘤病毒疫苗接种覆盖率。
• 监测应包括各省和地区的人乳头瘤病毒感染和疾病结果。
• NACI将继续监测单剂HPV疫苗方案的证据，包括长期持久性(例如，20年以上的随访时间)，因为证据来自临床试验、加拿大数据和采用类似方案的其他国家，并将根据需要发布指南更新。

人乳头瘤病毒感染和癌症筛查:

• NACI强调不断需要额外的公共卫生措施，如人乳头瘤病毒感染和相关癌症筛查和监测，以及早期获得治疗，以预防所有加拿大人的人乳头瘤病毒相关疾病。人乳头瘤病毒感染发生率或人乳头瘤病毒相关结果发生率的趋势对于监测HPV疫苗免疫计划的任何变化非常重要。
  • NACI还鼓励做出专门努力，对被剥夺平等权利的群体，包括第一民族、因努伊特人和梅蒂斯人，实施此类措施，其中一些人面临着与人乳头瘤病毒相关的癌症发病率高得不成比例的情况，以及人乳头瘤病毒免疫接种率较低的情况。事实证明，在以学校为基础的项目中继续提供人乳头瘤病毒疫苗可以减少卫生不平等。

3.应该使用九价9vHPV疫苗，因为它可以提供针对大多数人乳头瘤病毒型和相关疾病的保护。

(强烈NACI推荐)

针对个人层面决策的建议(即医疗服务提供者向个人客户提供建议)

4.27岁及以上的个人可以在与医疗保健提供者共同决策和讨论的情况下接种HPV疫苗。该疫苗应分两次给药，每次给药间隔至少24周。

(酌情NACI建议)

证据和理由概述:

• 在首次接触人乳头瘤病毒病毒之前，人乳头瘤病毒疫苗接种提供了最大的益处。27岁及以上未接种疫苗的人仍然可以从人乳头瘤病毒疫苗接种中受益，特别是如果有暴露风险(例如:新的性伴侣)，因为大多数人不会感染HPV疫苗中包括的所有人乳头瘤病毒类型。
• 加拿大青少年和年轻成人的人乳头瘤病毒免疫覆盖率各不相同；错过常规人乳头瘤病毒免疫接种的个体仍有患人乳头瘤病毒相关疾病的风险，甚至在老年时也可能受益于该疫苗。
• 虽然HPV疫苗被批准用于9至45岁的个体，但那些45岁及以上的人可能会受益于基于风险的标签外疫苗接种。认为自己可能受益于人乳头瘤病毒疫苗接种的45岁或以上的个人应咨询其医疗保健提供者，讨论人乳头瘤病毒疫苗接种的潜在益处。
• 单剂量方案的证据目前仅限于主要针对9-20岁女性的研究。
• 在具有免疫活性的个体中，有足够的证据表明2剂与3剂相比具有相当的保护作用。
• 虽然NACI建议27岁及以上免疫功能正常的个体接种2剂人乳头瘤病毒疫苗，但1剂疫苗有望带来临床益处。临床试验和现实世界的有效性研究正在进行中，并将进一步评估1剂与2剂方案的等效性。

其他注意事项:

• 虽然在人群水平上不推荐，但在与他们的医疗保健提供者讨论时，已经用不同的HPV疫苗(2vHPV或4vHPV疫苗)完成免疫接种并处于人乳头瘤病毒暴露的持续风险中的个人，可以从额外剂量的9vHPV疫苗中受益，以获得9vHPV疫苗中包含的其他类型所提供的保护。

请参考CIG第4部分的人乳头瘤病毒疫苗章节关于推荐的HPV疫苗接种时间表的更多指导。

研究重点

鼓励研究解决以下未决问题:

1. 通过临床试验和实际监测，持续监测1剂HPV疫苗方案的免疫原性、功效、有效性和保护持续时间。
2. 基于人群的研究，以评估加拿大人乳头瘤病毒和相关疾病的流行病学，以及流行病学的任何潜在变化。
3. 基于人群的研究，旨在评估面临健康不平等的人群(包括生活在偏远/北部社区的人、原住民、因纽特人和梅蒂斯人、物质和社会匮乏的人以及新移民)的疾病负担。
4. 以人群为基础的研究，旨在评估1剂HPV疫苗方案对接种不足人群疫苗接受和摄入的影响。
5. 提高加拿大HPV疫苗公平性的循证策略。
6. 进一步评估1剂HPV疫苗方案对非宫颈人乳头瘤病毒感染的免疫原性、功效和/或有效性。
7. 进一步评估妊娠期人乳头瘤病毒疫苗接种的安全性和有效性，特别是妊娠期疫苗接种的时机。
8. 由于人乳头瘤病毒筛查项目是由各省和地区实施的，因此在加拿大全国范围内监测人乳头瘤病毒特定类型的流行病学

缩写

AE

不良事件

AGW

肛门生殖器疣

CAEFISS

加拿大免疫接种后不良事件监测系统

CCDR

加拿大传染病报告

CCS

加拿大癌症协会

CI

置信区间

CIG

加拿大免疫指南

CIN

宫颈上皮内瘤变

COVID-19

冠状病毒疾病2019

DNA

脱氧核糖核酸

EEFA

道德、公平、可行性、可接受性

EtD

决策的证据

GRADE

建议、评估、发展和评价的分级

HIV

人类免疫缺陷病毒

HPV

人类乳头瘤病毒

2vHPV

CERVARIX^®疫苗

4vHPV

4价GARDASIL^®疫苗

9vHPV

^{9价GARDASIL®}疫苗

JoRRP

青少年发作复发性呼吸道乳头状瘤病

NACI

国家免疫咨询委员会

PHAC

加拿大公共卫生局

RCT

随机对照试验

RRP

复发性呼吸道乳头状瘤病

SAGE

专家战略咨询小组

VD

疫苗保护期限

VE

疫苗效力

WHO

世界卫生组织

致谢

本声明由以下人员编写:福布斯、杜贝、蒙特罗伊、古西奇、萨尔瓦多、豪沃思、图伊特、哈里森和突尼斯。

NACI非常感谢:汗、Xi、穆罕默德、阎、阿尔马萨里、杨、凯利和丹尼尔。

NACI人乳头瘤病毒工作组

成员:v .杜贝(工作组主席)N .奥德特、C .埃尔伍德、M .哈利根、L .马尔科维茨、M .奥德里斯科尔、G .奥格利维、C .索瓦戈和S .威尔逊。

NACI

NACI成员:r .哈里森(主席)、V .杜贝(副主席)、M .安德鲁、J .贝廷格、N .布鲁索、A .布坎、H .德卡卢韦、P .德瓦尔斯、E .杜贝、K .希尔德布兰德、K .克莱因、M ‘德里斯科尔、J .帕彭堡、A .范胡伊、B .桑德和S .威尔逊。

联络代表:L . Bill/M . Nowgesic(加拿大土著护士协会)、LM Bucci(加拿大公共卫生协会)、S .布坎(加拿大免疫研究、评估和教育协会)、E . Castillo(加拿大产科医生和妇科医生协会)、J . Comeau(医学微生物学和传染病控制协会)、M . la voie(首席医疗官卫生委员会)、J . MAC Neil(疾病控制和预防中心)、M . McIntyre(加拿大护士协会)、D . Moore(加拿大儿科学会)、M . OS Mack(加拿大土著医生协会)、J . Potter(加拿大家庭医生学会)

当然代表:V . Beswick-escan lar(国防和加拿大武装部队)、E . Henry(免疫方案中心，PHAC)、M . Lacroix(公共卫生伦理咨询小组，PHAC)、P . fan dja(加拿大卫生部营销健康产品局)、M . Maher(免疫监测中心，PHAC)、C . Pham(加拿大卫生部生物和放射性药物局)、M . Routledge(PHAC国家微生物实验室)、M . Su(PHAC新冠肺炎流行病学和监测处)和T Wong(加拿大土著服务部第一民族和因努伊特卫生处)。

参考