第17章 肺炎球菌疾病

肺炎链球菌为革兰阳性双球菌，分布广泛，大量人群可在上呼吸道无症状携带该菌。目前已鉴定出 90 余种肺炎链球菌血清型；部分血清型侵袭性更强、更易产生抗生素耐药，优势流行血清型随年龄、地域存在差异。

肺炎球菌结合疫苗（PCV）、肺炎球菌多糖疫苗（PPV）所含血清型详见 17.4.1 小节及表 17.1。

肺炎链球菌可引发多种疾病，轻症为反复发作的中耳炎，重症可危及生命，即侵袭性肺炎球菌病（IPD）。

侵袭性肺炎球菌病定义：从血液、胸腔积液、脑脊液等正常无菌部位分离出肺炎链球菌，属于疾病谱中最危重类型。

IPD 最常见临床分型：菌血症性肺炎、局限性不明菌血症、脑膜炎。老年人多发生菌血症性肺炎；低龄儿童可出现以上三类疾病，其中脑膜炎病死率、后遗症最重。

非菌血症性肺炎发病率是菌血症性肺炎的 5 倍，老年人群尤为多见，且死亡率较高。

非侵袭性感染：急性中耳炎（儿童高发）、鼻窦炎（大龄儿童及成人多见）。

人类鼻咽部是肺炎链球菌唯一天然储存宿主，经呼吸道飞沫传播。

幼儿鼻咽携带率差异极大：高收入国家 21%，资源匮乏国家可达 90% 以上。鼻咽定植是发病前提，但绝大多数携带者不会出现临床症状；从定植到发病间隔不等，最短仅 1 天。合并病毒性上呼吸道感染（尤其流感）会大幅提升传播能力与细菌侵袭力。

肺炎球菌疾病是全球发病、死亡的常见诱因。低收入国家发病与死亡负担最重，绝大多数死亡病例集中在撒哈拉以南非洲及亚洲。

高危人群：高龄、低龄人群，合并心肺基础疾病、先天 / 后天免疫抑制患者。

风险叠加效应：合并多种基础疾病会显著升高患病风险（详见 17.5.4）。同时存在 2 种及以上基础疾病的儿童、成人，IPD 发病风险等同于明确重度高危人群。

生活危险因素：二手烟、环境 / 职场空气污染、吸烟、酒精依赖，会加重慢性病人群（哮喘、糖尿病、痴呆、精神疾病）重症肺炎球菌感染风险。

社会因素：经济贫困、无固定住所、居住拥挤，均与 IPD 发病升高相关。

世界卫生组织 2015 年估算数据：

5 岁以下儿童每年约 30 万（区间 20 万～37 万）死于肺炎球菌感染，占该年龄段全因死亡 5%；合并 HIV 感染儿童额外新增 2.3 万（1.5 万～4 万）死亡病例。

平均 75% IPD 病例、83% 肺炎球菌脑膜炎病例发生于 2 岁以下儿童；发病年龄分布随国家、经济水平存在差异。

肺炎球菌脑膜炎幸存者中，至少 1/4 会遗留长期后遗症：听力损伤、癫痫、智力与运动发育异常。

高收入国家推行 PCV10、PCV7/13 免疫规划后，适龄儿童 IPD 发病率降幅相近。

魁北克（PCV10、PCV13，2+1 程序）、芬兰（PCV10，2+1 程序）适龄儿童 IPD 分别下降 83%、79%。

英国先后使用 PCV7、PCV13（2+1 程序），推行 12 年内，5 岁以下儿童菌血症、脑膜炎、肺炎住院病例减少约 5000 例（降幅 54%）；2 岁以下儿童脑膜炎降幅最大，达 71%。

多国数据证实，PCV 可大幅降低儿童肺炎住院负担；但对急性中耳炎的保护效果证据不一致，难以精准量化。

系统综述结论：PCV 可显著降低肺炎球菌性急性中耳炎发病风险；但对于 1 岁以上高危儿童、有呼吸道病史大龄儿童，无法降低全因中耳炎发病。

婴幼儿 PCV 免疫规划可间接降低高危儿童、老年人 IPD 发病，但保护力度因地区、疫苗血清型（3 型、19A 型差异显著）存在区别。

充分证据证实：婴儿接种 PCV 可对未接种人群产生间接（群体）保护，降低疫苗覆盖血清型肺炎球菌感染，尤其 65 岁以上成人，同时减少全年龄段非菌血症性肺炎发病。

北美、欧洲多国监测显示：未接种人群中 PCV7、PCV13 血清型 IPD（成人肺炎、侵袭性感染）持续下降；肯尼亚西部引入 PCV10、日本老年人群普及 PCV13 后，成人肺炎发病均明显减少。

群体免疫核心机制：免疫儿童鼻咽部疫苗血清型携带率下降，减少向未接种大龄儿童、成人的传播。

肺炎球菌疾病全年均可发病，秋冬季节高发。

IPD 发病率峰值集中于婴儿、老年人，毛利人、太平洋岛民发病风险显著更高。

侵袭性肺炎球菌病例菌株血清分型由 PHF 科学研究所（原 ESR）完成，各年龄组详细数据实时更新于 PHF 科学公共卫生监测官网（phfscience.nz/digitallibrary/notifiable-disease-dashboard）。

2021 年新西兰共上报 468 例 IPD，人群整体发病率 9.2/10 万；

高发年龄段：85 岁以上老年人（47.5/10 万）、1 岁以下婴儿（46.0/10 万），其次 75–84 岁（24.3/10 万）、65–74 岁（17.8/10 万）。

年龄标化发病率种族差异：太平洋岛民 31.0/10 万（64 例）、毛利人 26.5/10 万（149 例），分别是欧裔 / 其他族裔（6.3/10 万，217 例）的 4.9 倍、4.2 倍。

全年龄段对比：经济最贫困区域 IPD 发病率是低贫困区域的 12.5 倍（60.9 vs 4.9/10 万）。

2022 年 IPD 直接致死共 16 例，其中 5 例 5 岁以下儿童（自 2008 年末 IPD 纳入法定传染病报告以来儿童死亡数最高年份）。

2021 年 5 岁以下病例首要危险因素：早产（7.6%）、免疫功能低下（4.5%）。

新西兰疫苗推行时间线：

2008 年 6 月：PCV7 纳入常规免疫；

2011 年 7 月：PCV10 启用；

2014 年 7 月：PCV13 启用；

2017 年 7 月：常规程序换回 PCV10；

2020 年 10 月：PCV10 简化为 2 针基础免疫 + 12 月龄加强（原 15 月龄）；

2022 年 12 月：常规程序更换为 PCV13，实行 2+1 程序；高危人群额外增加 3 月龄一剂 PCV13。

2008 年全国推行 PCV 后，适龄儿童 IPD 发病率大幅下降（见图 17.1）。

2 岁以下儿童：2009 年 IPD 发病率 46.0/10 万，2015 年降至 11.8/10 万，整体降幅 74.3%；但 2015 年后持续回升，2021 年回升至 35.7/10 万，为 2009 年后最高值。

PCV7 覆盖血清型 IPD 持续大幅下降，2015 年后 2 岁以下儿童几乎无相关病例；PCV10 覆盖血清型 IPD 同样显著减少。

2–4 岁儿童全因 IPD 较 2009 年下降 45.9%，但近年再度回升；2018 年起 PCV13 特有血清型（19A 等）IPD 缓慢上升，但仍低于 2009 年前基线。尽管 PCV10 所含 19F 可交叉防护 19A，但 19A 型感染已成为突出公共卫生问题。

2021 年 468 例上报 IPD 中，448 株完成血清分型：

5 岁以下儿童：49.2%（30/61）为 PCV 未覆盖血清型；

5–64 岁人群：65.1%（136/209）为 PCV 未覆盖血清型；

65 岁以上人群：57.9%（103/178）为 PCV 未覆盖血清型。

65 岁以上成人 2021 年最主要非疫苗血清型：23B、16F。

2022 年第三季度（7–9 月）IPD 上报 246 例，为 2008 年法定报告以来季度最高值。截至 2022 年 9 月的 12 个月内，2 岁以下儿童 19A 型 IPD 发病率达历史峰值 23.3/10 万；5 岁以下儿童 PCV13 血清型病例中 96% 为 19A 型。

年度标化发病率：2 岁以下儿童 19A 31/10 万，2–4 岁 15/10 万；65 岁以上老年人群 19A 发病同样创历史新高（10/10 万）。

2008 年婴幼儿常规接种 PCV 后，非婴儿免疫年龄段 PCV7 血清型 IPD 持续下降（见图 17.2）。

2009–2021 年，5–64 岁人群 PCV7 血清型 IPD 发病率从 3.8/10 万降至 0.2/10 万，降幅 96%；65 岁以上人群从 26.6/10 万降至 1.5/10 万，降幅 94.3%。

成人整体 IPD 发病率 2009–2021 年下降约 50%：5–64 岁 10.3→5.5/10 万；65 岁以上 44.0→23.1/10 万。

新西兰 5 岁以下儿童呼吸道感染住院整体呈上升趋势，但 2008 年推行 PCV 后，全因肺炎住院显著下降。

2006–2015 年降幅突出人群：毛利儿童肺炎住院下降 12%，太平洋岛儿童下降 21%，高贫困地区儿童获益最明显。

6 岁以下毛利儿童中耳炎住院下降 51%；全人群中耳炎住院仅下降 8%。

美国数据显示 PCV 普及可减少耐药肺炎球菌血清型流行，但新西兰本地未观察到明显变化。

近十年肺炎链球菌青霉素耐药率 14.1%～23.5%、头孢噻肟耐药 0.4%～2.1%，年度波动无持续上升 / 下降趋势。

系统综述结论：肺炎球菌高耐药国家引入 PCV13 后，因 19A 型减少，整体耐药率下降；但各国研究异质性大，耐药受多重因素影响。

2006/07 年（疫苗普及前）青霉素耐药菌株中 PCV7 血清型占 92.8%，2020 年仅占 7%；但 19A 型菌株青霉素耐药率从 15.8% 升至 72.2%，增幅超 4 倍。

19A 型占青霉素耐药侵袭菌株比例：2015 年峰值 52.1%，2019 年降至 28.1%，2020 年回升至 44.8%。

新西兰获批用于肺炎链球菌防控的两类疫苗：10 价 / 13 价肺炎球菌结合疫苗（PCV）、23 价肺炎球菌多糖疫苗（23PPV）。

结合疫苗原理：肺炎球菌荚膜多糖结合载体蛋白，可在 2 岁以下婴幼儿诱导高滴度特异性抗体，并建立免疫记忆，加强针可再次激活免疫应答（详见 1.4.3）。

各疫苗覆盖血清型详见表 17.1。

10 价肺炎球菌结合疫苗 PCV10（安尔宝，葛兰素史克）：

新西兰 2010–2014、2017–2022 纳入常规免疫，2020 年执行 2+1 程序（6 周、5 月、12 月）。

血清型偶联载体：1、4、5、6B、7F、9V、14、23F 结合无分型流感嗜血杆菌蛋白 D；18C 结合破伤风类毒素；19F 结合白喉类毒素，吸附磷酸铝。2022 年 12 月新西兰全面停用。

越南临床试验证实：2+1 程序 PCV13 免疫原性不劣于 3+1 程序 PCV10。

试验分组：250 名婴儿 2、4、9.5 月龄接种 PCV13；对照 152 名婴儿分 PCV10 3+1、2+1 组，同步接种百白破 – 脊灰 – 乙肝 / Hib 联合疫苗。

基础免疫后，PCV13 组绝大多数血清型抗体应答率超 95%（6B、23F 除外）；8 种共有血清型抗体浓度高于 PCV10 组。

加强针前（9 月龄）：PCV10 组共有血清型保护抗体阳性率 75.4%～100%，PCV13 组 68.9%～99.1%；

加强针后：全部共有血清型 IgG 浓度≥0.35μg/mL，阳性率＞97%；几何平均抗体浓度趋势与基础免疫一致。

3 型血清型在 PCV13 组仅产生轻度应答。

PCV13 特有血清型（3、6A、19A）：基础免疫后抗体保护率 94%，加强针后 99%。

18 月龄随访：14、19F、6B（PCV10 组）抗体阳性率≥95%；其余共有血清型阳性率均＞59%。

魁北克 19A 型突破病例分析：31 例中 19 例（61%）发生于 8～14 月龄，完成 2 针 PCV13 基础免疫、尚未接种幼儿加强针阶段。

PCV10 所含 19F 可对婴儿产生 19A 交叉保护，但无法降低 19A 鼻咽携带率、无法为成人提供群体免疫；PCV13 可减少 19A 携带并产生群体防护。

当地 19A 型发病回升推测原因：PCV13 2+1 程序存在易感窗口期，叠加 19A 型持续流行；长期群体免疫建立后发病预计回落。

针对 IPD 高危人群的 PCV13 免疫原性、保护效力研究较少；含更少抗原的肺炎球菌疫苗已证实可保护免疫缺陷人群（HIV、镰状细胞贫血），但保护时长尚不明确。

镰状细胞贫血、HIV 感染、肾病综合征患儿接种 PCV13 后均可产生高滴度 IgG 抗体。

世界卫生组织建议：体液免疫应答受损儿童（HIV、镰状细胞贫血、原发性免疫缺陷）采用 3+1 PCV13 程序。

1 型糖尿病、肿瘤、囊性纤维化、重症哮喘等基础疾病儿童，PCV13 广谱血清型覆盖可减少鼻咽携带，降低 IPD 风险。

PCV13 可在成人（含老年人）诱导强效免疫应答；抗体滴度随血清型、年龄变化，65 岁以上人群差异更明显，但临床意义尚不明确。

PCV13 成人免疫原性不低于 23PPV；先接种 23PPV 会削弱后续 PCV13 抗体应答；先接种 PCV13 可提升后续 23PPV 免疫效果。

成人社区获得性肺炎疫苗试验（CAPITA，荷兰大型随机安慰剂对照）：65 岁以上老年人群 PCV13 针对疫苗血清型 IPD 保护效力 75%（95% CI：41.4–90.8）；疫苗型社区获得性肺炎保护效力 45.6%（95% CI：21.8–62.5）；合并终点保护 45.0%（95% CI：14.2–65.3）。

该试验证实 PCV13 可个体防护疫苗型肺炎，但无法显著降低全因肺炎发病。

婴幼儿免疫规划带来的成人间接保护力度各国差异巨大；疫苗血清型流行率较高地区，PCV13 可一定程度降低全因肺炎、大叶性肺炎发病。

成人高发非 PCV13 血清型多被 23PPV 覆盖；低龄成人、特定高危成人相关临床数据有限。

由 23 种肺炎链球菌纯化荚膜多糖制备，新西兰适用于 2 岁以上儿童、成人。

23 种血清型可覆盖高收入国家 90% 以上 IPD 致病菌株。

欧洲 10 国 65 岁以上成人荟萃分析：全国推行 PCV5 年后，PCV7 血清型 IPD 下降 77%，PCV13 新增血清型下降 38%；23PPV 覆盖但 PCV13 未覆盖的 11 种血清型 IPD 上升约 50%，占成人 IPD 病例 22%～54%。2016 年 65 岁以上成人超 2/3 IPD 为 23PPV 独有血清型。

2017 年德国荟萃分析：

队列研究、病例对照、临床试验数据中，23PPV 针对任意血清型 IPD 保护效力分别为 45%（95% CI 15–65）、59%（35–74）、73%（10–92）；

队列与临床试验中，针对肺炎保护效力 48%（25–63）、64%（35–80）；

随访 2.5～5 年可观察到保护力衰减。

不同纳入标准的系统综述得出更低保护效力估值；日本前瞻性研究证实 65 岁以上老年人 23PPV 对疫苗型肺炎存在中等、不稳定保护效果。因此 23PPV 临床有效性、复种间隔仍存在争议。

PCV13/23PPV 可与其他常规儿童疫苗同期接种，不同注射器、不同部位注射。

6 月龄～5 岁儿童同期接种 PCV13 与灭活流感疫苗，39℃以上高热、热性惊厥风险升高；可间隔 2 天接种，但非强制要求。65 岁以上成人同期接种易出现全身不良反应。

严格遵循《2017 版疫苗储存运输国家标准（第二版）》；

储存温度 2℃～8℃，严禁冷冻。

公费适用基础疾病：

免疫抑制放化疗 / 器官移植术前、原发性免疫缺陷、HIV 感染、肾衰竭 / 肾病综合征、造血干细胞 / 实体器官移植术后免疫抑制、人工耳蜗 / 颅内分流、脑脊液漏、连续 2 周以上高剂量激素（≥2mg/kg/ 天泼尼松，体重＞10kg 者每日≥20mg）、慢性肺病（高剂量激素控制哮喘）、28 周前早产、紫绀型 / 心衰心脏病、糖尿病、唐氏综合征、脾切除 / 功能性无脾。

注释：

a. 18 岁以下原发性免疫缺陷筛查可公费接种，需内科 / 儿科医生开具建议；

b. 2 岁以上＜28 周早产伴持续肺病可接种 23PPV；

c. 高危婴儿在常规程序基础上加 3 月龄一剂 PCV13。

补充注释：

d. 5 岁以下儿童若先接种 23PPV，需间隔至少 8 周再打 PCV13（成人间隔标准不同，见表 17.5 注）；

e. PCV10 末次接种与 PCV13 首针间隔无安全限制。

注释：

a. PCV13 移植 / 化疗前后均可公费；23PPV 仅移植 / 化疗后公费；

b. 唐氏综合征详见 4.3.2 小节；

c. 18 岁以下原发免疫缺陷筛查可公费接种，专科医生建议；

d. 18 岁以下人群先接种 23PPV，需间隔≥8 周再接种 PCV13；

e. PCV10 与 PCV13 接种间隔无安全限制。

公费接种适应症：HIV、造血干细胞移植 / 化疗、脾切除 / 功能性无脾、实体器官移植、透析、补体缺陷、人工耳蜗 / 颅内分流、脑脊液漏、原发性免疫缺陷。

注释 d：成人若先接种 23PPV，需间隔至少 1 年再接种 PCV13（儿童仅需 8 周）。

肺炎球菌疫苗不纳入孕期常规免疫。

符合公费接种条件的育龄女性，建议孕前或产后尽快完成接种；未接种且孕期 IPD 极高危人群，可评估接种，尚无严重不良事件证据。

哺乳期女性可安全接种 PCV13、23PPV。

整体安全性优异，上市后监测罕见严重不良事件。

儿童最常见局部反应：注射部位红肿疼痛；全身反应：发热、烦躁、食欲下降、睡眠异常；12 月龄以上儿童局部反应发生率高于婴儿基础免疫阶段。

免疫缺陷成人、儿童接种后未发现特殊严重不良反应。

局部反应：注射部位疼痛、红斑、硬结，持续数天；

复种人群（尤其 5 年内重复接种）易出现轻度自限性全身反应：低热、肌痛、注射侧肢体活动受限。

侵袭性肺炎球菌病（IPD）属于法定报告传染病；实验室确诊后必须立即上报当地卫生医官。

单一病例上报无需额外公共卫生干预；被动病例、血清型监测为免疫规划调整提供数据支撑。

IPD 密切接触者不推荐常规抗菌药物暴露后预防；疫苗应答不佳的极高危人群可由专科医生评估预防性使用抗生素。

详细防控流程参见《传染病控制手册・侵袭性肺炎球菌病章节》（官网：tewhatuora.govt.nz/for-the-health-sector/health-sector-guidance/communicable-disease-control-manual）。