评估孕妇接种百日咳疫苗与产科事件和分娩结局之间的关联

Evaluation of the association of maternal pertussis vaccination with obstetric events and birth outcomes

Elyse O Kharbanda ¹ 、 Gabriela Vazquez-Benitez ² 、 Heather S Lipkind ³ 、 Nicola P Klein ⁴ 、 TCraig Cheetham ⁵ 、 Allison Naleway ⁶ 、 Saad B Omer ⁷ 、 Simon J Hambidge ⁸ 、 Grace M Lee ⁹ 、 Michael Lie Jackson {19}、Natal McCarthy、 Frank L. McCarthy ¹¹ 德斯蒂法诺 12 、 詹姆斯 D 诺丁 13

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PMCID：PMC6599584 NIHMSID：NIHMS1023951 PMID： 25387187

摘要

重要性

2010 年，由于百日咳疫情爆发和新生儿死亡，加州卫生部建议孕妇接种破伤风类毒素、减量白喉类毒素和无细胞百日咳疫苗（Tdap）。目前，免疫实践咨询委员会建议所有孕妇接种 Tdap 疫苗，最好在妊娠 27 至 36 周之间接种。关于 Tdap 疫苗在孕期安全性的数据有限。

客观的

评估孕妇在怀孕期间接种百白破疫苗是否与不良产科事件或不良分娩结局的风险增加有关。

设计与布景

回顾性观察队列研究，使用来自加州疫苗安全数据链 2 个站点的行政医疗保健数据库。

参与者和接种情况

在 2010 年 1 月 1 日至 2012 年 11 月 15 日期间，共有 123494 名单胎妊娠妇女成功分娩，其中 26229 名（21%）在怀孕期间接种了 Tdap 疫苗，97265 名没有接种。

主要结果和衡量指标

本研究评估了小于胎龄儿（SGA，<第10百分位）、绒毛膜羊膜炎、早产（<37周妊娠）和妊娠期高血压疾病的风险。相对风险（RR）估计值根据研究中心、妊娠期间接种其他疫苗以及妊娠期间接种百白破疫苗的倾向性进行了调整。早产采用Cox回归分析，其他结局采用泊松回归分析。

结果

接种疫苗与不良妊娠结局风险增加无关：早产的粗略估计值在接种疫苗组为 6.3%，在未接种疫苗组为 7.8%（调整后 RR 为 1.03；95% CI 为 0.97–1.09）；接种疫苗组和未接种疫苗组分别有 8.4% 和 8.3% 的婴儿出生时为小于胎龄儿（SGA）（调整后 RR 为 1.00；95% CI 为 0.96–1.06）。妊娠 20 周前接种百白破疫苗与妊娠期高血压疾病无关（调整后 RR 为 1.09；95% CI 为 0.99–1.20）；绒毛膜羊膜炎的诊断率在接种疫苗组为 6.1%，在未接种疫苗组为 5.5%（调整后 RR 为 1.19；95% CI 为 1.13–1.26）。

结论与意义

在这组以活产告终的单胎妊娠女性中，妊娠期间接种百白破疫苗与妊娠期高血压疾病或早产或 SGA 出生风险增加无关，尽管观察到绒毛膜羊膜炎诊断风险略有增加，但具有统计学意义。

百日咳杆菌是一种高度传染性的人类呼吸道病原体。婴儿是百日咳重症感染的高危人群。破伤风类毒素、减量白喉类毒素和无细胞百日咳疫苗（Tdap）于 2005 年获准用于非孕期青少年和成人。 ¹ 最初，鼓励产后父母和其他照护者接种 Tdap 疫苗，以预防百日咳传播给新生儿。 ^1,2 然而，近期疫情暴发，包括婴儿死亡病例， ^3,4 导致 Tdap 疫苗接种建议发生改变。 ⁵

2010 年，为应对百日咳疫情的广泛爆发，加利福尼亚州成为首个建议孕妇常规接种 Tdap 疫苗的州。 ⁶ 2011 年，免疫实践咨询委员会(ACIP)也提出了类似的建议，即对于之前未接种过 Tdap 疫苗的孕妇，应在妊娠 20 周或之后接种。2012 年 10 月，该委员会进一步修订了建议，建议所有孕妇都应接种 Tdap 疫苗，最好在妊娠 27 至 36 周之间接种，即使之前已接种过疫苗。 ⁵ 这些建议已获得美国妇产科医师学会(ACOG)的认可。 ⁷ 建议在孕期接种 Tdap 疫苗是基于紧迫的公共卫生需求 ^3,4,8,9 以及关于其他灭活疫苗在孕期安全性的现有证据。 ^10,11 迄今为止，关于孕期接种 Tdap 疫苗是否会对母亲或其后代的健康产生不利影响的具体数据仍然有限。 ^12–14 本研究的目标是评估在以活产告终的妊娠中，妊娠期间接种 Tdap 疫苗是否与某些不良产科或分娩结局的风险增加有关。

方法

在这项观察性回顾性队列研究中，我们使用行政和电子健康记录 (EHR) 数据来评估与妊娠期间接种 Tdap 疫苗相关的不良事件。

研究人群

疫苗安全数据链 (VSD) 是美国疾病控制与预防中心免疫安全办公室与美国 9 家大型医疗机构合作建立的项目。VSD 的主要目标是监测美国常规接种疫苗的安全性。 ¹⁵ 本研究的妊娠病例是通过基于行政数据、电子健康记录 (EHR) 和理赔数据的已验证算法识别的。 ¹⁶ 纳入研究的女性需满足以下条件：妊娠结束时年龄在 14 至 49 岁之间；从末次月经前 6 个月至产后 6 周期间持续享有医疗保险；且至少在合作医疗机构进行过一次门诊就诊。

本次分析的数据仅限于两个疫苗接种服务点：凯撒医疗集团北加州分部和凯撒医疗集团南加州分部。在这两个分部，为应对百日咳疫情以及加州卫生部的具体建议， ⁶ 自 2010 年起，孕期 Tdap 疫苗接种率显著提高。其他疫苗接种服务点的孕期 Tdap 疫苗接种率在 2012 年之前一直低于 2%。 ¹⁷ 初步队列由加州疫苗接种服务点 2007 年 1 月 1 日至 2012 年 11 月 15 日期间的妊娠组成，因为最初的计划是评估整个时间段的结局。在观察到 2007 年至 2009 年间孕期疫苗接种并不普遍后， ¹⁷ 我们将样本进一步限定为 2010 年 1 月 1 日至 2012 年 11 月 15 日期间以活产告终的单胎妊娠，且电子健康记录（EHR）中记录了出生体重和胎龄。分娩时的孕周根据临床医生的评估确定。然后从出生日期中减去孕周，以估算妊娠开始日期，该日期相当于估算的末次月经日期。

在这些分析中，我们排除了在怀孕期间接种过 1 种或多种活病毒疫苗的女性，以及在清洗期（即估计怀孕开始日期后的 7 天或分娩前的 7 天）接种过 Tdap 疫苗的女性。

本研究已获得所有参与机构的伦理审查委员会和美国疾病控制与预防中心的批准，并豁免了知情同意。

接种

Tdap 疫苗接种情况通过 VSD 疫苗档案确定。这些档案包含标准化的疫苗接种数据，主要通过基于站点的登记系统收集。 ¹⁵ 研究期间，对于经历一次或多次妊娠的女性，其 Tdap 疫苗接种时间根据末次月经估计日期后的周数进行划分，如果记录时间为末次月经后 8 天至分娩前 8 天，则归类为妊娠期接种。与我们之前的研究一致，设定这些时间节点是为了应对末次月经日期的不确定性，特别是为了避免将产后接种错误地归类为妊娠期接种。 ^18,19

在加利福尼亚州的 2 个 VSD 地点，给孕妇接种的 Tdap 疫苗剂量大多为 Adacel（赛诺菲巴斯德）。

结果

本研究考察的两种不良妊娠结局为绒毛膜羊膜炎和妊娠期高血压疾病。选择这两种妊娠结局是因为它们既常见又重要，是孕妇健康的重要指标，也是导致早产的主要孕妇风险因素。此外，选择这两种结局也是基于我们团队先前关于妊娠期流感疫苗安全性的研究。 ¹⁸ 这两种结局均通过就诊时分配的诊断性国际疾病分类第九版 (ICD-9) 编码进行识别。绒毛膜羊膜炎 (658.41) 的纳入标准为：分娩时存在一项或多项住院诊断。妊娠期高血压疾病包括妊娠期高血压 (642.3x)、未另行规定的妊娠期高血压 (642.9) 以及子痫前期或子痫 (642.4x–642.8x)。所有妊娠期高血压疾病均需在妊娠 20 周或之后发病。妊娠期高血压和无严重特征的子痫前期（642.3X、642.4X、642.9x）需要有 2 次门诊诊断或 1 次住院诊断。重度子痫前期或子痫（642.5x–642.7x）仅在住院就诊时确诊的情况下才纳入。

本研究考察了两种出生结局：早产和小于胎龄儿（SGA）。选择这两种出生结局进行评估是基于其公共卫生重要性、数据可得性的可行性以及预期的背景发生率。此外，这些结局与我们团队 ²⁰ 和其他团队 ^21–23 先前关于妊娠期流感疫苗安全性的研究结果一致。早产定义为妊娠 37 周前分娩，并根据临床医生在电子病历（EHR）中的记录进行评估。出生体重也来自电子病历。根据 Oken 等人 ²⁴ 得出的参考值，确定了胎龄体重百分位数。小于第 10 百分位数的出生被归类为 SGA。

统计分析

我们针对每项结局指标采用了不同的分析方法，并考虑了妊娠结局的预期发生时间以及推测的病理生理机制。对于高血压疾病，分析仅限于比较妊娠 20 周前接种过 Tdap 疫苗的女性与妊娠期间未接种过 Tdap 疫苗的女性。这样做的理由有两点。首先，通过仅关注妊娠 20 周前的接种情况，我们可以确保所有 Tdap 疫苗接种均发生在任何高血压疾病确诊之前。其次，虽然妊娠期高血压疾病的定义是发生在妊娠 20 周或之后，但人们认为其是由胎盘发育异常引起的，这可以从母体血管生成生物标志物的早期变化中得到证实。我们使用具有稳健方差估计的泊松模型来比较接种过 Tdap 疫苗和未接种过 Tdap 疫苗的女性发生高血压疾病的风险。

为了减少因潜在接种期差异造成的偏倚，我们将分析范围限定于妊娠 36 周或更早接种 Tdap 疫苗的女性，以评估早产风险。我们使用时间依赖性接种 Cox 模型比较了接种 Tdap 疫苗的女性和未接种 Tdap 疫苗的女性。该模型校正了因妊娠后期（例如 35 周）接种疫苗的女性早产风险较低而可能引入的偏倚。对于绒毛膜羊膜炎和小于胎龄儿（SGA），我们使用具有稳健方差估计的泊松模型，比较了所有妊娠期间接种 Tdap 疫苗的女性与所有未接种 Tdap 疫苗的女性。在次要分析中，为了尽可能接近目前关于 Tdap 疫苗最佳接种时间的建议，我们评估了妊娠 27 至 36 周接种 Tdap 疫苗的女性子集与所有妊娠期间未接种 Tdap 疫苗的队列女性相比，发生绒毛膜羊膜炎、SGA 和早产的风险。

所有多变量模型均包含以下协变量：研究中心、孕期是否接种其他疫苗以及倾向评分（以十分位数分类变量表示）。倾向评分法优于其他方法，旨在优化对多个潜在混杂因素的调整。所有妊娠均被赋予一个倾向评分，以估计其在孕期接种百白破疫苗的可能性。倾向评分的计算采用逻辑回归，并按研究中心进行分层。倾向评分基于以下因素：社会人口学特征（居住地贫困指数和年龄）；孕前是否存在合并症（高血压、糖尿病以及妊娠前发生的心血管或肾脏疾病）；孕早期是否接受过医疗保健；基于 VSD 数据得出的 Kotelchuck 产前保健利用充分性指数 ^29,30 ；以及孕早期 20 周内的住院次数（作为妊娠并发症的替代指标）。母亲的种族/民族信息根据出生数据，并基于自我报告确定。由于种族/民族与接种百白破疫苗和不良妊娠结局风险均相关，因此将其纳入倾向评分模型至关重要。所有上述因素均作为主要统计效应纳入模型。倾向评分模型的拟合优度通过 C 统计量进行评估，并通过评估倾向评分调整后风险因素的平衡性来判断。

根据我们团队之前的研究，所有结局的背景发生率预计在 5% 到 8% 之间。 ^18,20 考虑到妊娠期间接种过 Tdap 疫苗的女性样本量， ¹⁷ 在 α = .05 且采用双侧检验的情况下，本研究预先设定了足够的统计功效，可以检测出所有结局每 1000 例中 7 例的风险差异。

在进行自动化数据分析后，我们对随机抽取的 220 名住院诊断为绒毛膜羊膜炎 （ICD-9 编码 658.41）的女性进行了病历回顾。由经过培训的病历摘要员在 VSD 的两个中心收集了电子病历（EHR）中记录的临床变量、诊断、用药、手术和分娩病理结果，并将这些信息录入 REDCap 数据表。 ³¹ 病历回顾数据用于将 ICD-9 编码为 658.41 的病例分类为“疑似绒毛膜羊膜炎”，如果这些病例体温达到或超过 38.0°C（100.4°F），并且有 2 项与绒毛膜羊膜炎相符的其他发现（母体或胎儿心动过速、宫底压痛、羊水恶臭或呈脓性），或者有 2 项或以上与绒毛膜羊膜炎相符的临床发现和胎盘病理结果。 ³² 疑似绒毛膜羊膜炎的定义为发热并伴有 1 项其他临床表现。计算了 ICD-9 编码 658.41 以及电子病历（EHR）中记录的绒毛膜羊膜炎、疑似绒毛膜羊膜炎和可能绒毛膜羊膜炎的阳性预测值（PPV）。假设疫苗接种状态对病例的检出率无差异，将 PPV 估计值应用于该队列。根据绒毛膜羊膜炎病例定义评估统计学意义。所有分析均使用 SAS 9.3 版（SAS Institute Inc.）进行。

结果

2010 年至 2012 年间，在加州两个疫苗接种服务点，共有 140,343 例妊娠持续登记且均为单胎活产（ 见图 ）。我们排除了 16,204 例（11.5%）出生数据不完整（出生体重或胎龄缺失）、308 例（0.2%）接种了减毒活疫苗，以及 337 例（0.2%）在疫苗清洗期、预估妊娠开始后 7 天内或分娩后 7 天内接种疫苗。被排除女性的 Tdap 疫苗接种率为 19%。在剩余的 123,494 例符合条件的妊娠中，26,229 例（21.2%）在妊娠期间接种了 Tdap 疫苗，其中 92%的疫苗是在妊娠中期和晚期接种的。在 97,265 例未接触过疫苗的妊娠中，46%在妊娠前接种了 Tdap 疫苗。基线时，孕期接种百白破疫苗的女性与未接种百白破疫苗的女性之间最大的差异在于孕期是否接种过其他疫苗（接种百白破疫苗组为 53.8%，未接种组为 36.3%； 表 1 ）。其余基线特征均纳入倾向性评分，以估计孕期接种百白破疫苗的可能性，并按研究中心进行分层。两个研究中心的倾向性评分 C 统计量均为 0.54，表明基线因素与疫苗接种无显著相关性。此外，倾向性调整后协变量的预期分布见表 1 。

图. 加州 2 个疫苗安全数据链接站点中识别和排除妊娠的流程图。

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Tdap 指的是破伤风类毒素、减量白喉类毒素和无细胞百日咳疫苗。

表1.接种百日咳疫苗（Tdap）和未接种百日咳疫苗且分娩活婴的孕妇的基线特征 ^a

a 未接种疫苗者可能在怀孕前或分娩后接种过百白破疫苗。

^b 未接触过病毒对应于独特的妊娠。

^c 怀孕期间接种的其他疫苗包括灭活流感疫苗（95.9%）、甲型肝炎或乙型肝炎疫苗（1.4%）、人乳头瘤病毒疫苗（1.1%）、其他疫苗（1.6%）。

^d 从怀孕前 6 个月到怀孕结束，在住院、门诊或急诊就诊时做出的诊断。

^e 人口普查区内收入低于联邦贫困线 150% 的家庭百分比。

在孕期任何时间接种过百白破疫苗的女性中，6.1%被诊断出患有绒毛膜羊膜炎，而未接种疫苗的女性中这一比例为 5.5%。在调整了接种地点、孕期是否接种过一种或多种其他疫苗以及倾向评分后，调整后的相对风险（RR）为 1.19（95% CI，1.13–1.26）。在孕 27 至 36 周接种疫苗的女性亚组中，该风险仍然升高，但升高幅度较小（调整后的 RR 为 1.11；95% CI，1.03–1.21）。在早产儿（孕周≤37 周）中，绒毛膜羊膜炎的风险并未升高（调整后的 RR 为 0.87；95% CI，0.64–1.16）。在患有绒毛膜羊膜炎的女性中，接种疫苗的中位孕周为 28 周（四分位间距 [IQR]，21-34 周），而未患绒毛膜羊膜炎的女性的中位孕周为 28 周（IQR，21-33 周）。在妊娠 20 周前接种 Tdap 疫苗的女性中，8.2% 发生妊娠期高血压疾病，而未接种疫苗的女性中这一比例为 8.0%（调整后的 RR，1.09；95% CI，0.99-1.20； 表 2 ）。

表2.妊娠期接种百日咳疫苗（Tdap）与不良妊娠结局和分娩结局发生率及相关相对风险

 ^a

已根据倾向评分、流感疫苗接种情况和研究中心进行调整。对于绒毛膜羊膜炎、小于胎龄儿和高血压疾病，采用泊松模型估计相对风险比；对于早产结局，在未调整模型和调整模型中，均采用时变 Cox 模型估计相对风险比（风险比）。

孕期接种百白破疫苗与早产或小于胎龄儿（SGA）风险增加无关。在所有妊娠中，孕期接种百白破疫苗的孕妇中，SGA 发生率为 8.4%，而未接种疫苗的孕妇中，SGA 发生率为 8.3%（调整后相对风险[RR]为 1.00；95%置信区间[CI]为 0.96–1.06）。孕 36 周或更早接种百白破疫苗的孕妇早产率为 6.3%，而未接种疫苗的孕妇早产率为 7.8%（调整后风险比[HR]为 1.03；95% CI 为 0.97–1.09）。在孕 27 至 36 周接种疫苗的孕妇亚组中，SGA 的发生率也与之类似。在妊娠 27 至 36 周期间接种疫苗的妇女中，早产率为 5.3%，略低于未接种疫苗组的 7.8%。这些差异具有统计学意义（调整后 HR，0.88；95% CI，0.80–0.95； 表 2 ）。

在 220 名 ICD-9 编码为绒毛膜羊膜炎的女性样本中，213 名（96.8%）的诊断记录在电子病历中，200 名（91%）在分娩过程中接受了抗生素治疗。209 名女性（95%）接受了硬膜外麻醉。与整个队列相似，14 名女性（6.4%）发生了早产（妊娠不足 37 周）。 有关病历回顾的更多数据，请参见补充材料中的电子表格 。 ICD-9 编码 658.41 预测电子健康记录（EHR）中绒毛膜羊膜炎诊断的阳性预测值（PPV）为 0.97（95% CI，0.94–0.99），预测“可能绒毛膜羊膜炎”的 PPV 为 0.78（95% CI，0.72–0.83），预测“很可能绒毛膜羊膜炎”的 PPV 为 0.50（95% CI，0.43–0.57）。应用可能和很可能绒毛膜羊膜炎的 PPV 后，在整个队列中，孕妇接种百白破疫苗与绒毛膜羊膜炎之间的关联仍然具有统计学意义；但在妊娠 27 至 36 周接种疫苗的亚组中，考虑 PPV 后，这种关联不再具有统计学意义（ P = .07）。

讨论

在这项回顾性观察研究中，我们纳入了超过 26000 名在孕期接种 Tdap 疫苗的女性，研究时间跨度为 3 年。结果显示，接种疫苗与特定不良妊娠结局或孕妇高血压疾病风险增加无关。在所有受试者中，我们发现孕妇接种 Tdap 疫苗与绒毛膜羊膜炎的诊断风险增加相关；在妊娠 27 至 36 周接种疫苗的亚组中，该风险相对较低。鉴于既往安全性数据有限、百日咳持续广泛传播以及目前建议孕期常规接种疫苗，我们的研究为孕期接种 Tdap 疫苗的安全性提供了重要信息。

尽管已有大量数据证明孕期接种流感疫苗的安全性，但研究孕期接种百白破疫苗安全性的研究相对较少。2008 年至 2012 年间，Munoz 等人开展了一项 I 期和 II 期随机临床试验，结果显示，在 33 名孕 30 至 32 周接种百白破疫苗的女性中，未发现任何令人担忧的安全信号。

2005 年至 2010 年间，疫苗不良事件报告系统共收到 132 例孕妇接种百白破疫苗后出现不良事件的报告；未观察到任何意外的母婴不良事件模式。 ¹² Shakib 等人 ¹³ 报告了 2005 年至 2009 年间犹他州 138 名孕期接种百白破疫苗的女性，并与 552 名未接种疫苗的对照组进行了比较。超过一半的百白破疫苗接种是在妊娠早期进行的。他们发现，接种疫苗的女性和未接种疫苗的女性在自然流产、治疗性流产、早产、低出生体重或先天性异常的发生率方面没有差异。最近，Donegan 等人 ³⁹ 报告称，在英国 2 万多名孕期接种百白破疫苗的女性中，与历史数据相比，接种疫苗后 14 天内死产的风险并未增加。他们还观察到，早产、低出生体重或先兆子痫-子痫与孕妇接种百日咳疫苗无关。

我们发现接种疫苗后患绒毛膜羊膜炎的风险增加（调整后相对风险比为1.19）。然而，由于该风险的幅度较小，且我们未观察到早产风险增加（早产是绒毛膜羊膜炎的主要后遗症之一），因此应谨慎解读这些结果。因此，观察到的绒毛膜羊膜炎风险可能由残余混杂因素引起。由于缺乏其他电子数据，我们无法对整个队列中重要的绒毛膜羊膜炎风险因素进行调整，例如胎膜早破、产程延长或生殖道病原体感染。此外，我们也无法评估接种疫苗和未接种疫苗的女性之间硬膜外麻醉使用率是否存在差异。值得注意的是，我们的病历回顾样本显示，95%的绒毛膜羊膜炎患者接受了硬膜外麻醉。

另一种可能的解释是，与绒毛膜羊膜炎相关的研究结果反映了诊断的异质性。病历回顾显示，绒毛膜羊膜炎的诊断对临床表现符合绒毛膜羊膜炎的预测阳性率仅为50%。应用此阳性预测值后，妊娠27周至36周接种百白破疫苗与绒毛膜羊膜炎之间的关联不再显著。尽管已知孕妇接种流感疫苗会诱发短暂的非特异性炎症反应，但我们尚不清楚妊娠期间接种百白破疫苗会增加女性分娩时发生临床绒毛膜羊膜炎风险的生物学机制。

本研究纳入了大量孕期接种百白破疫苗的女性，因此极大地扩展了现有文献。另一优势在于使用了经过验证的数据来源和结局指标。 ¹⁵ 与之前的 VSD 研究类似， ^18,20,35 本研究采用一种算法来识别妊娠结局，该算法已被证明对以活产告终的妊娠具有 99%的准确率。 ¹⁶ 此外，在 VSD 文件中 350 例自动母婴关联的样本中，经病历审查确认，所有关联均 100%正确。 ¹⁶

我们对胎龄和出生体重的评估数据来自电子健康记录 (EHR)，其中胎龄是根据新生儿的临床评估确定的。在 Andrade 等人最近的一项验证研究中，来自医疗管理机构的 465 名婴儿中，基于临床评估的胎龄在 94% 的病例中得到证实。同样，在 212 名出生证明数据显示低出生体重（<2500 克）的婴儿中，99% 的病例在病历审查中得到证实。子痫前期通过诊断（ICD-9 编码）进行识别。加州一家 VSD 中心最近的一项验证研究发现，这些 ICD-9 编码的阳性预测值 (PPV) 为 94%。为了进一步确保该结局的高 PPV，我们将诊断限制在妊娠 20 周或以上，并且要求子痫为住院诊断。

本研究的另一优势在于运用分析技术最大限度地减少了偏倚。例如，在评估早产时，我们采用时间依赖性接种方法来调整疫苗接种时间的差异。虽然孕期未接种百白破疫苗的女性早产粗发生率较高，但在考虑了不同时间接种因素后（ 表 2 ），这种风险不再明显。例如，孕 35 周接种疫苗的女性，接种后发生早产的时间有限。反之，孕 28 周分娩的女性，在孕期接受百白破疫苗的时间也较短。如果对孕期接种的评估未考虑不同的接种时间，则可能将粗发生率的差异误判为保护作用。对于孕 27 至 36 周接种疫苗的子集，时间依赖性 Cox 模型未能完全校正不同接种时间造成的偏倚，因此疫苗接种仍表现出明显的保护作用（HR，0.88；95% CI，0.80–0.95）。

需要指出的是，这些分析存在一些局限性。首先，我们的研究人群仅包括以活产告终的妊娠。鉴于在妊娠晚期接种 Tdap 疫苗可能对预防新生儿百日咳最为有效 ⁴⁵ ，且目前美国的建议是在妊娠 27 至 36 周之间接种疫苗 ⁵ ，因此 Tdap 疫苗接种后发生自发性或治疗性流产的风险可能并非主要问题。死产仍然是一个重要的结局指标，但由于本研究的限制，无法纳入死产数据。我们的分析主要依赖于电子健康记录（EHR）的自动化数据来确定分娩时的孕周，从而界定妊娠期。要准确确定死产的孕周，则需要查阅病历。此外，由于死产仅占队列的 0.4%，因此排除死产不太可能对我们的研究结果造成偏差。

其次，本研究仅限于来自单一州且拥有连续医疗保险、完整分娩数据以及孕期至少就诊一次的女性。因此，那些医疗保险间断的女性所经历的高危妊娠病例未被充分纳入。此外，超过10%的女性因缺乏完整的分娩数据而被排除在外。在本研究的前两年，加利福尼亚州以外的地区并未常规为孕妇接种百白破疫苗。此外，尽管进行了直接调整，但由于孕期其他疫苗接种情况的差异，仍可能存在残余偏差。最后，本文呈现的数据反映的是孕期单剂百白破疫苗的相关结果。鉴于免疫实践咨询委员会目前的建议是每次妊娠均应接种百白破疫苗，因此，持续监测在不同地域人群中重复接种百白破疫苗的安全性至关重要。

结论

在这组以活产告终的单胎妊娠女性中，妊娠期间接种百白破疫苗与早产或 SGA 出生风险增加或妊娠期高血压疾病无关，尽管观察到绒毛膜羊膜炎的诊断风险略有增加，但具有统计学意义。

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