Contents
Pneumococcal Pneumonia in Hospitalized Children: 2017-2023
埃里克・E・恩斯特伦 医学博士；谢尔顿・L・卡普兰 医学博士；威廉・J・巴森 医学博士；菲拉娜・林 医学博士、理学硕士；史蒂文・达尔 医学博士；约翰・S・布拉德利 医学博士；皮娅・S・潘纳拉吉 医学博士、公共卫生硕士；蒂娜・Q・谭 医学博士；詹妮弗・迪恩・巴德 哲学博士；凯西・拉米雷斯 医学博士；林赛・R・格兰特 哲学博士；阿德里亚诺・阿格德斯 医学博士；玛丽亚・J・托特 哲学博士；阿什利・米勒 文学硕士；亚历杭德罗・卡内 医学博士；克里斯蒂娜・G・赫尔滕 哲学博士
摘要
研究目的
本研究假设：在新型冠状病毒肺炎疫情前及疫情全程中，儿童肺炎链球菌性肺炎的发病率、临床表现、菌株血清型及抗生素敏感性均存在差异。
研究方法
纳入美国 8 家儿童医院中18 岁及以下、培养确诊肺炎的住院患儿。在中心研究实验室对肺炎链球菌分离株进行血清分型。采用标准化病例报告表回顾性收集临床与实验室数据。
研究结果
2017–2023 年共确诊190 例肺炎链球菌肺炎患儿。2020 年病例数显著下降（P<0.05），2022–2023 年出现反弹高峰。血清型 3为最常见血清型，2021 年后尤为突出，且与脓胸、肺实质坏死发生率显著升高相关（P<0.001）。13 价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）覆盖的血清型 3、19A、19F 占分离株半数以上；15 价疫苗（PCV15）新增的 22F、33F 占 14%；20 价疫苗（PCV20）新增的 8、10A、11A、12F、15B、22F、33F 占 22%。青霉素敏感率（最低抑菌浓度 MIC≤2 μg/mL）高达 94%；MIC>2 μg/mL 的 11 株均为血清型 19A。检测的患儿中90 例合并病毒感染，仅流感病毒感染与肺炎并发症风险升高相关（P=0.002）。
研究结论
肺炎链球菌仍是儿童肺炎的重要致病菌，可导致重症感染。2020 年后病例增加主要由血清型 3 驱动，β‑内酰胺类耐药主要与血清型 19A 相关。PCV15 与 PCV20 或可小幅进一步降低肺炎链球菌肺炎发病率。
作者单位
- 得克萨斯儿童医院、贝勒医学院，得克萨斯州休斯顿
- 全美儿童医院、俄亥俄州立大学医学与公共卫生学院，俄亥俄州哥伦布
- 匹兹堡大学医学中心匹兹堡儿童医院，宾夕法尼亚州匹兹堡
- 阿肯色儿童医院、阿肯色大学医学部，阿肯色州小石城
- 圣迭戈拉迪儿童医院、加利福尼亚大学圣迭戈分校，加利福尼亚州圣迭戈
- 芝加哥安与罗伯特・H・卢里儿童医院、西北大学范伯格医学院，伊利诺伊州芝加哥
- 洛杉矶儿童医院、南加州大学凯克医学院，加利福尼亚州洛杉矶
- 布伦纳儿童医院、维克森林医学院，北卡罗来纳州温斯顿‑塞勒姆
- 辉瑞公司，纽约州纽约
领域已知信息
肺炎链球菌是儿童肺炎最常见的细菌病原体。肺炎球菌结合疫苗广泛使用已降低儿童肺炎链球菌肺炎发病率；新冠疫情也改变了肺炎链球菌感染的流行病学特征。
本研究新增价值
本研究显示 2020 年后肺炎链球菌肺炎发病率回升，血清型 3及疫苗覆盖血清型占比高。血清型 3 所致肺炎更重，但仍对青霉素敏感。
引言
肺炎链球菌长期被视为社区获得性肺炎最常见的细菌病因。美国引入肺炎球菌结合疫苗（PCV）后，儿童侵袭性肺炎链球菌病（IPD）与肺炎链球菌肺炎（PP）发病率大幅下降：2000 年 7 价疫苗（PCV7）上市后显著下降，2010 年 13 价疫苗（PCV13）上市后进一步下降。随着更高价疫苗（PCV15、PCV20）陆续应用，预期肺炎链球菌肺炎发病率将继续下降。但因可能出现血清型替换与疫苗逃逸，仍需持续监测与疫苗研发。
最新一代 PCV15 与 PCV20 获批用于儿童时，正值病毒与细菌流行病学发生剧烈变化的特殊时期。新冠疫情导致儿童多种常见感染（包括 IPD）发病率大幅波动。2020 年新冠非药物干预措施（社交隔离、戴口罩等）实施后，IPD 短期内急剧下降，2021 年末与 2022 年出现显著反弹。
多项研究评估了这一特殊时期肺炎链球菌血清型分布变化，但多为聚焦所有类型 IPD 的大规模流行病学研究，极少专门分析肺炎链球菌肺炎的变化。据我们所知，尚无研究报道此期间儿童肺炎链球菌血清型与感染临床特征。本研究旨在专门分析导致肺炎链球菌肺炎的血清型，并结合新一代疫苗广泛应用前的最新临床特征，以更好理解这一关键时期对美国儿童肺炎链球菌流行病学的影响。
研究方法
研究对象与设计
美国儿科多中心肺炎链球菌监测研究组 30 余年来持续前瞻性收集侵袭性肺炎链球菌病患儿无菌部位的肺炎链球菌分离株。本研究期间，该网络包含美国 8 家儿童医院。前瞻性收集菌株，同时用简易病例报告表回顾性补充临床信息（临床表现、基础疾病、疫苗接种史、人口学资料）。
纳入 2017–2023 年18 岁及以下肺炎链球菌肺炎患儿，用标准化病例报告表回顾性收集更多临床数据，包括：症状、实验室检查、病毒检测、抗生素使用、住院经过、疾病严重程度、影像学结果、短期 / 长期并发症、基础疾病及预后（死亡、再入院）。
用年度总住院人次计算发病率，以校正新冠疫情期间医疗服务利用率下降的影响。
定义
- 肺炎链球菌肺炎：无菌部位（血液、胸腔积液、肺脓肿、肺组织）培养出肺炎链球菌；临床表现符合肺炎；胸片、胸部超声或 CT 提示肺炎。
- 重症肺炎：大片实变 / 大量胸腔积液（半胸混浊 > 25% 或积液厚度 > 10 mm）、超声 / CT 提示包裹性胸腔积液、脓胸、坏死性肺炎（肺实质坏死、肺脓肿、肺大疱、支气管胸膜瘘）。
- 发热：体温≥38.0 ℃（100.4 ℉）。
- 免疫低下：原发性免疫缺陷、恶性肿瘤治疗中、血液系统肿瘤未缓解、当前 / 近期使用免疫抑制剂（含长期大剂量激素）、HIV 感染。
- 入院检查：入院前 24 小时至入院后 24 小时内完成的检查。
- 疫苗接种状态：按美国 CDC 2010 年标准分为未知、不符合、未接种、部分接种、全程接种。全程接种再分为按时接种与补种完成。计入所有 PCV 疫苗（PCV7/13/15），不考虑 23 价多糖疫苗（PPSV23）。
排除标准
仅门诊治疗者；仅痰、气管抽吸物、支气管肺泡灌洗液阳性者；仅 PCR 阳性无培养阳性者（各中心 PCR 可及性不一）。
微生物学方法
各医院微生物实验室按标准方法分离鉴定肺炎链球菌。所有菌株送至中心实验室（得克萨斯儿童医院爱德华・O・梅森 Jr. 感染病研究实验室），采用荚膜肿胀试验完成血清分型。
各中心提供青霉素、头孢曲松 MIC，缺失者由中心实验室用 E 试验测定。药敏判定采用 2024 年 CLSI 标准（非脑膜感染折点）：
- 青霉素：≤2.0 μg/mL 敏感；4.0 μg/mL 中介；≥8.0 μg/mL 耐药
- 头孢曲松：≤1.0 μg/mL 敏感；2.0 μg/mL 中介；≥4.0 μg/mL 耐药
数据分析
分类变量用 χ² 检验、Fisher 精确检验；连续变量用两样本 Wilcoxon 秩和检验。计算每 10 000 住院人次发病率，估算年发病率并计算率比与P值。采用 STATA 18 统计分析。
本研究经各机构伦理委员会批准。
研究结果
研究人群、人口学特征与基础疾病
研究期内数据库共 205 例，排除 15 例（>18 岁 3 例、仅门诊 2 例、无影像学 / 临床不符 6 例、非无菌部位分离 2 例、无临床数据 2 例），最终190 例纳入分析。
- 男性 92 例（48.4%）
- 年龄：<1 岁 14 例（7%），1–5 岁 122 例（64%），6–12 岁 41 例（22%），≥13 岁 13 例（7%）
- 既往健康 93 例（49%），免疫低下 34 例（18%），哮喘 11 例（6%）
- 呼吸支持：常压空气 176 例（93%），鼻导管 6 例（3%），无创通气 5 例（3%），有创通气 3 例（2%）
- 有创操作：未操作 97 例（51%），胸腔穿刺 1 例（0.5%），单纯胸管 13 例（7%），胸管 + 溶栓 74 例（39%），胸腔镜 / 开胸 13 例（6%+1%）
- 病情：单纯肺炎 84 例（44%），重症肺炎 106 例（56%）
- 并发症：大量 / 包裹性积液 25 例（13%），脓胸 65 例（34%），坏死性肺炎 50 例（26%）
- 预后：死亡 3 例（2%），30 天再入院 8 例（4%）
- 病毒检测：150 例（79%）完成检测，阴性 60 例（40%），多重病毒 15 例（10%）；流感 16 例（10%），呼吸道合胞病毒 22 例（15%），鼻病毒 / 肠道病毒 29 例（19%）等
发病率
2018–2023 年有住院数据。年发病率：
- 2020 年最低（0.9/10 000 住院人次）
- 2022 年最高（3.2/10 000 住院人次）
2020 年发病率显著低于其他年份（除 2018 年，P<0.05）。2022–2023 年总发病率显著高于 2018–2019 年（率比 1.6，95% CI 1.1–2.4，P=0.007）。增长几乎完全由血清型 3 驱动。
血清型
190 株中 6 株无法分型，184 株完成分型：
- 血清型 3 最常见（59 株，32%），其次 19F（22）、19A（17）、22F（13）
- PCV13 型（3、19A、19F）占53%
- PCV15/20 新增型（22F、33F）占 14%
- PCV20 独有型（10A、11A、12F、15B）占 8%
- 非疫苗型占 24%
疫苗接种
190 例中 183 例（96%）有接种数据：
- 全程接种 149 例（81%），部分接种 21 例（11%），未接种 11 例（6%），不符合 2 例（1%）
- 仅 1 例接种过 PCV15
- 排除仅接种 PCV7 者，未接种与全程接种患儿的 PCV13 型感染率无差异（P=0.35）
临床表现与住院经过
- 18% 患儿入院当日前无发热（7 例全程无热）
- 12% 入院当日前无呼吸道症状，7 例以腹痛、恶心、呕吐等腹部症状为主
- 多数患儿住院前 2 天退热；11% 至住院第 7 天仍每日发热（其中 95% 为重症肺炎，75% 伴肺实质坏死）
- 42.4% 退热≥24 小时后复燃，49 例复燃发生在住院≥7 天（92% 重症，55% 肺实质坏死）
- 死亡 3 例：2 例伴严重基础疾病死于肺炎合并脓毒症；1 例无基础病，置胸管时气胸致心脏骤停抢救无效
实验室结果
肺炎链球菌最常分离自血液（见图 5）。90 例行胸腔积液培养，57 例阳性；53 例胸腔积液培养阳性者中，81% 在入院当日或次日接受首次有创操作。
重症肺炎患儿发热时间更长、CRP 与降钙素原更高、住院 / ICU 停留更久、抗生素疗程更长（均P<0.05）。
病毒检测
仅流感病毒与重症肺炎风险升高相关：16 例流感阳性中 15 例为重症（94%），显著高于其他病毒组（P=0.002）。15 例流感合并重症患儿中 13 例出现脓胸 / 肺实质坏死。
影像学
190 例中 187 例（98%）胸片提示肺炎，3 例无胸片者 CT 提示肺炎。65 例行胸部 CT，16 例报告淋巴结肿大，10 例为肺门 / 纵隔淋巴结肿大。
抗生素与药敏
189 株有药敏数据：
- 青霉素 MIC>0.06 μg/mL 者 63 株（33%），MIC>2 μg/mL 者 11 株（均为 19A）
- 头孢曲松 MIC>1 μg/mL 者 10 株（5%），8 株为 19A
- 疫苗接种状态与青霉素 MIC 无关联（P=0.40）
- 抗生素疗程平均 20.7 天，中位 19 天
- 经验性用药：头孢曲松 81%，万古霉素 66%
- 目标治疗：氨苄西林 / 阿莫西林 / 青霉素 73.7%，头孢曲松 51.6%
讨论
本研究发现多项新趋势：
- 疫情影响：2020 年 Q1 实施非药物干预后，肺炎链球菌肺炎病例数骤降；2022–2023 年反弹至疫情前水平以上，主要由血清型 3 驱动。
- 血清型 3 突出：PCV13 上市后血清型 3 持续高发，致病更重，可能因荚膜高表达导致疫苗 / 免疫逃逸。
- 临床特征：部分患儿以腹部症状起病，需高度警惕肺炎；重症肺炎患儿退热慢、易复燃，并非抗生素失败。
- 药敏：肺炎链球菌对 β‑内酰胺类仍高度敏感，青霉素可作为一线用药；耐药几乎仅见于血清型 19A。
- 新疫苗价值：PCV15/PCV20 可覆盖约 25% 当前分离株，广泛使用或小幅进一步降低发病率。
研究局限性
- 临床数据为回顾性收集
- 仅纳入培养阳性的住院患儿，可能无法代表全部肺炎链球菌肺炎
结论
尽管肺炎球菌结合疫苗时代儿童肺炎链球菌肺炎发病率显著下降，但肺炎链球菌仍是儿童肺炎的重要致病菌。持续监测儿童肺炎链球菌病、血清型与抗生素敏感性，对研发新一代疫苗至关重要。
缩写
- CDC：美国疾病控制与预防中心
- CT：计算机断层扫描
- IPD：侵袭性肺炎链球菌病
- MIC：最低抑菌浓度
- NPI：非药物干预措施
- PCR：聚合酶链反应
- PCV：肺炎球菌结合疫苗
- PP：肺炎链球菌肺炎
- US：超声
Hits: 0