Contents
免疫功能低下的儿童患者，包括造血干细胞和实体器官移植受者、接受恶性肿瘤化疗的患者以及接受生物反应调节剂治疗自身免疫性疾病或炎症性疾病的患者，感染疫苗可预防的呼吸道病毒（如流感、SARS-CoV-2（COVID-19）和呼吸道合胞病毒（RSV））后，发生重症的风险较高。这些儿童的住院率、重症监护率和死亡率更高，这反映了其免疫系统发育不成熟、缺乏免疫记忆和/或环境暴露增加等因素的影响。由于缺乏关于免疫功能低下儿童免疫反应和疫苗效力的原始数据，目前针对免疫功能低下儿童的免疫接种建议主要依据健康儿童和/或免疫功能低下成人的研究结果进行推断。普通人群疫苗犹豫趋势、呼吸道病毒感染在社区的持续传播，以及免疫功能低下儿童及其家庭成员疫苗接种率不足，进一步加剧了这一脆弱人群的风险。随着免疫功能低下儿童数量的增加，为免疫功能低下儿童提供医疗服务的初级保健医生和专科医生必须确保这些患者及其家庭成员和社区成员获得适当的免疫接种。我们将回顾现有数据，以支持当前关于疫苗剂量、接种时间和制剂的指南，从而预防免疫功能低下儿童的流感、COVID-19 和呼吸道合胞病毒 (RSV) 感染。 此外，我们重点介绍了旨在提高呼吸道病毒疫苗免疫原性和优化保护作用的关键知识差距和当前研究领域。
介绍
美国儿科学会和美国传染病学会 (IDSA) 为婴幼儿、儿童和成人提供流感、SARS-CoV-2 (COVID-19) 和呼吸道合胞病毒 (RSV) 的预防指南和建议。 1–5 同样，包括美国移植学会、国际儿科移植协会、美国移植和细胞治疗学会以及美国风湿病学会在内的其他学会也为特定免疫功能低下 (IC) 人群提供更详细的指南。 6–9 然而，目前针对免疫功能低下儿童的数据主要来源于对成年免疫功能低下患者或健康儿童的研究。与成人相比，幼儿更容易感染呼吸道病毒，这反映了免疫和社会方面的差异。这些差异包括相对不成熟的免疫系统、缺乏既往感染或疫苗诱导的免疫记忆、气道较小以及诸如手部卫生不良等行为，这些都会导致病毒更容易传播。这些差异使得儿童免疫功能低下人群的感染和患病风险更高。值得注意的是，许多此类患者在社区接受初级保健，这给儿科医生和家庭儿科医生带来了接种疫苗的负担，而当前疫苗犹豫情绪高涨的形势使这项工作变得更加困难。因此，本文旨在回顾现有数据，以支持目前针对儿童免疫缺陷（IC）患者及其家庭成员的疫苗接种指南和最佳实践，并找出目前存在的知识空白，这些空白为在 IC 儿童中开展临床疫苗试验和研究提供了契机（ 图 1 ）。 我们重点关注 4 组 IC 儿童：造血细胞移植 (HCT) 和实体器官移植 (SOT) 受者、接受化疗（包括嵌合抗原受体 T 细胞疗法 (CAR-T)）的潜在恶性肿瘤患者，以及接受生物反应调节剂 (BRM) 治疗的自身免疫或炎症性疾病儿童。
流感
流感是儿童免疫缺陷（IC）患者中最常见且影响最大的疫苗可预防感染之一。多项研究表明，与非 IC 患儿相比，IC 患儿住院、进展为下呼吸道疾病、入住重症监护室（ICU）、合并细菌感染以及病毒持续脱落的风险均显著增加。 7 10 11 除了相关的发病率外，感染还可能因移植延迟或化疗/生物制剂治疗中断而直接影响长期预后。例如，在造血干细胞移植（HCT）后 5 年内，流感是儿童因疫苗可预防感染而住院的最常见原因， 12 占儿童 HCT 受者呼吸道病毒感染住院病例的 11%，且死亡率达 10%至 15%。 13 同样，流感感染在儿童实体器官移植（SOT）受者中也很常见，约 7%的住院患者需要机械通气。 14 15 接受生物制剂治疗的患者也观察到较高的发病率。在一项大型呼吸系统疾病住院患者队列研究中，32%的病例发生在重症监护病房（IC）患者中。 16 值得注意的是，如果接受过流感疫苗的造血干细胞移植（HCT）和实体器官移植（SOT）受者发生突破性流感感染，与未接种疫苗的移植受者相比，他们发生流感相关并发症（包括进展为肺炎、住院或入住 ICU）的风险较低。 17 18 这些流行病学数据共同强调了重症监护病房（IC）患者及其家庭成员每年接种流感疫苗的必要性。
季节性流感疫苗分为三种类型：灭活流感疫苗（IIV，可基于鸡蛋或哺乳动物细胞培养）、减毒活流感疫苗（LAIV）和重组流感疫苗。它们的免疫原性各不相同，如表 1 所示。每种疫苗通常包含两种甲型流感病毒株和一种（三价）或两种（四价）乙型流感病毒株的抗原，这些病毒株的选择基于对本季社区流行毒株的预测。流感疫苗免疫原性的研究依赖于血凝抑制（HAI）滴度，该滴度用于测量针对病毒的中和抗体，以此作为免疫保护的指标。HAI 滴度至少为 1:40 被认为具有保护作用，HAI 滴度增加 4 倍或以上通常被用作血清转化的指标。然而，中和抗体虽然可以阻止病毒进入细胞，但可能不足以提供充分的保护。近期研究表明，要获得最佳且更持久的保护，可能需要疫苗不仅能产生能够杀死病毒感染细胞的抗体，还能诱导 T 细胞反应。 19 20
表 1.用于预防流感、SARS-CoV-2 和 RSV 的疫苗的特点
| 疫苗类型 | 生产 | 免疫反应 | 非 IC 批准 |
|---|---|---|---|
| 流感 | |||
| 已停用 | 在卵细胞或哺乳动物细胞培养物上生长，以及甲醛或β-丙内酯；获准用于儿童的配方不含佐剂 | 基于哺乳动物的疫苗可能比适应鸡蛋培养的疫苗产生更高的血凝抑制抗体滴度。 | 卵：≥6个月 哺乳动物：≥6个月 |
| 活体减毒 | 病毒已适应低温环境，只能在 25°C 下复制。 | 全身性和黏膜（IgA）反应；也可能引发更强的 T 细胞反应。 | 适用于2岁及以上无禁忌症的儿童 禁用于间质性膀胱炎患者；不建议间质性膀胱炎患儿的家庭成员（需要保护性环境）使用。 |
| 重组 | 利用重组 DNA 技术生产的 HA 蛋白 | HA 含量高于灭活疫苗；可能导致更高的 HAI 抗体滴度。 | 适用于9岁及以上儿童的替代方案 |
| COVID-19（仅限目前在美国获批的疫苗） | |||
| mRNA（辉瑞-BioNTech、Comirnaty 或 Moderna、Spikevax） | 通过脂质纳米颗粒递送的核苷修饰的刺突蛋白 mRNA | 中和刺突蛋白（RBD）抗体和记忆 B 细胞；具有 Fc 介导功能的低水平抗体 a 以及 CD4+和 CD8+ T 细胞反应 | 现代：≥6个月 辉瑞公司：≥12 年，或 ≥5 年且至少患有一种与严重后果风险相关的基础疾病 |
| 佐剂蛋白亚基（Novavax Nuvaxovid；Moderna mNEXSPIKE） | 基质 M 佐剂重组刺突蛋白 | 中和刺突蛋白（RBD）抗体和记忆 B 细胞；Fc 介导的功能以及 CD4+和 CD8+ T 细胞反应 | 年龄≥12岁且至少患有一种与严重后果风险相关的基础疾病的儿童 |
| RSV | |||
| 重组（Abryvso 或 Arexvy） | 重组 RSVpre-F 蛋白疫苗佐以 AS01 或 AS01 E | RSV-A 和 RSV-B 中和抗体滴度 | 妊娠32-36周的孕妇 75岁以上人士 18 岁及以上人群患严重 RSV 疾病的风险增加 b |
| mRNA（mRNA-1345/mResvia） | 编码 RSVpre-F 蛋白的核苷修饰 mRNA | RSV-A 和 RSV-B 中和抗体滴度 | 75岁以上成年人 18 岁及以上人群患重病风险增加 b |
| 长效 RSV 单克隆抗体（nirsevimab、clesrovimab） | 靶向 pre-F 蛋白的人源化单克隆抗体 | Nirsevimab 靶向 F 蛋白融合前形式特有的高度保守的ϕ位点。 Clesrovimab 靶向 F 蛋白上的 IV 位点。 保护作用与高滴度的 RSV pre-F 中和抗体和 Fc 介导的抗体功能相关。 | 奈塞维单抗：适用于 8 个月至 8 个月大的婴儿，如果他们的出生父母未接种 RSV 疫苗，则可进入第一个 RSV 流行季；以及 8 至 19 个月大的婴儿，如果他们在进入第二个 RSV 流行季时罹患严重 RSV 疾病的风险较高，则可考虑使用奈塞维单抗 。 克雷索维单抗：8 个月及以上婴儿首次进入呼吸道合胞病毒（RSV）流行季 d |
缩写：Ab，抗体；CDC，疾病控制与预防中心；HA，血凝素；HAI，血凝素抑制；IC，免疫功能低下；IgA，免疫球蛋白 A；IV，灭活流感疫苗；mAb，单克隆抗体；mRNA，信使 RNA；RBD，受体结合域；RSV，呼吸道合胞病毒；RSVpre-F，RSV 融合前体。
aFc 介导的抗体功能包括抗体依赖性细胞毒性、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用和补体依赖性细胞溶解作用。
b慢性心血管疾病（心力衰竭、先天性心脏病）、慢性肺部或呼吸系统疾病（哮喘、囊性纤维化）、终末期肾病或依赖血液透析或其他肾脏替代疗法、糖尿病、神经系统疾病、慢性肝病、慢性血液系统疾病以及中度或重度免疫功能低下。完整的疾病列表可在疾病控制与预防中心网站（ https://www.cdc.gov/rsv/hcp/vaccine-clinical-guidance/adults.html ）上查阅。
c患有早产儿慢性肺病，在第二个 RSV 流行季开始前 6 个月内需要医疗支持的儿童，严重免疫功能低下，患有囊性纤维化并伴有严重肺部疾病或体重/身长 <10% 的儿童，或美国印第安人或阿拉斯加原住民儿童。
d在接受体外循环、血浆置换或体外膜肺氧合之前接受过 nirsevimab 或 clesrovimab 治疗的儿童，一旦病情稳定，可能需要额外剂量。
针对免疫功能低下（IC）儿童的流感疫苗接种建议主要依据非 IC 儿童和成人 IC 患者的数据推断得出，因为儿科特异性数据较少（ 表 2 ）。特别是，从 2010 年到 2023 年，生物制剂（BRM）的适应症和接受此类药物治疗的儿童人数增加了 427.3% 21 ，但关于这些患者接种疫苗的安全性和有效性数据却很少。一般来说，移植受者和其他 IC 患者对流感疫苗（IIV）的免疫反应不如健康儿童强烈，但这取决于免疫抑制程度和接种时间。 22–24 患有炎症性疾病（例如炎症性肠病（IBD）或类风湿性关节炎（RA））并接受生物制剂治疗的患者（ 表 3 ）对流感疫苗有反应，但反应强度可能略低于健康对照组，尽管几乎所有研究都是在成人中进行的。例如，在一项针对接受 IL-12/23 抑制剂治疗的克罗恩病成年患者的研究中，HAI 和 T 细胞对灭活流感疫苗（IIV）的反应与健康对照组在统计学上相当。 25 在一项研究中，根据甲氨蝶呤治疗情况分层后，将患有类风湿关节炎（RA）的成年患者随机分配至 JAK 抑制剂（托法替尼）治疗组或安慰剂组，并在开始 JAK 抑制剂治疗 4 周后接种疫苗，两组的血清转化率相似（分别为 56.9%和 62.2%）。如果在接种疫苗前中断治疗 2 周，则反应无差异。 26 在接受 IL-6 阻断剂（托珠单抗）单药治疗或联合甲氨蝶呤治疗的类风湿关节炎（RA）患者中观察到了血清保护性反应（约 70%） 27 ，在接受抗 TNF（英夫利昔单抗）输注时或两次给药间隔期间接种疫苗的炎症性肠病（IBD）患者中也观察到了血清保护性反应（例如，对 H1N1 的保护率约为 67%），因此作者建议在英夫利昔单抗治疗期间的任何时间点接种疫苗以提高免疫覆盖率。 28 相反，B 细胞清除疗法（例如利妥昔单抗）会显著抑制抗体反应，但通常在最后一次给药后 6 个月内抗体水平会恢复到基线水平。 29 30 补体抑制剂（例如依库珠单抗）已被证明会损害动物模型中的免疫反应，但临床数据很少。 31 重要的是，在所有这些研究中，灭活流感疫苗（IIV）是安全的，并且不会引发潜在炎症性疾病的加重。 因此，与非 IC 儿童类似，每年应接种灭活流感疫苗，并在流感季节开始前有足够的时间完成接种。
表 2.免疫功能低下儿童及其家庭成员的免疫接种 1–3,5,97
| 人口 | IIV | SARS-CoV-2 | RSV 单克隆抗体 |
|---|---|---|---|
| HCT | 疫苗： 适合年龄的灭活流感疫苗 时间： HCT 预处理前≥2 周或 HCT 后≥3 个月（且在最后一次 B 细胞清除药物给药后 6 个月，以较晚者为准） 剂量： 标准剂量为单剂。6 个月至 8 岁儿童，若首次在造血干细胞移植后接种疫苗，则需接种两剂，间隔 4 周。 注意事项： 建议今后每年接种疫苗；如果社区传播率较高，移植后疫苗可提前接种。 | 疫苗： 适合相应年龄段的当前配方 时间点： 移植或 CAR-T 治疗后≥3 个月；最后一次 B 细胞清除输注后 3-6 个月，或若仍在进行中，则在下次输注前≥2 周 剂量： 由于 HCT 接受者被认为是疫苗初治患者，因此需接种 4 剂疫苗。 注意事项： 额外加强剂量可能增强免疫原性；如果社区传播率高，考虑到免疫反应可能受损，可在造血干细胞移植后更早接种疫苗；即使有 COVID-19 感染史，也建议接种疫苗（急性感染后 2-3 个月）。 | 单克隆抗体： Nirsevimab 或 clesrovimab 治疗时机： 对于 3-8 个月大、首次进入呼吸道合胞病毒 (RSV) 流行季且其父母未接种 RSV 疫苗的婴儿，可使用单克隆抗体；对于 8-19 个月大、进入第二个 RSV 流行季且正在接受造血干细胞移植 (HCT) 的婴儿（无论其父母是否接种过 RSV 疫苗），可使用单克隆抗体（仅限尼塞维单抗）。 剂量： nirsevimab 按体重给药；clesrovimab 单次剂量为 105 mg。 注意事项： 对于所有年龄≥18 岁的免疫功能低下患者，应考虑接种 FDA 批准的 RSV 疫苗（单剂） 1–3 5 97 ， 理想情况下，接种时间应至少在移植或开始免疫抑制治疗前 2 周，或在实体器官移植（SOT）、造血干细胞移植（HCT）、CAR-T 细胞治疗或 B 细胞清除疗法输注后≥6 个月。 注意事项： 如果在进行体外循环、血浆置换或体外膜肺氧合之前已接受单克隆抗体治疗，则可追加单克隆抗体剂量。 |
| SOT | 疫苗： 适合年龄的灭活流感疫苗 接种时间： 移植前≥2 周，移植后≥3 个月（最后一次 B 细胞清除药物后 6 个月）重复接种；此后每年接种一次。 剂量： 首次接种灭活疫苗者，6 个月至 8 岁，需接种 2 剂，间隔 4 周。 注意事项： 一些专家建议在流感季节，于实体器官移植后 1 个月内接种疫苗，可采用季节加强免疫或高剂量疫苗接种 38 | 疫苗： 适合相应年龄段的当前配方 时间安排： 至少在 SOT（实体器官移植）前 2 周或 SOT 后 3 个月。 剂量： 若未接种过疫苗，则需接种 4 剂；若之前已接种过 3 剂，则需接种 1 或 2 剂最新配方的加强针。 注意事项： 无论既往是否有新冠病毒感染史，都应接种疫苗。 | |
| 接受化疗的肿瘤患者 | 疫苗： 适合年龄的灭活流感疫苗 时间点： 化疗开始前≥2 周，以及化疗结束后≥3 个月 剂量： 首次接种灭活流感疫苗的 6 个月至 8 岁儿童需接种 2 剂，间隔 4 周；之后每年接种一次。 注意事项： 若社区传播严重，可在治疗期间使用，但免疫反应可能减弱。 | 疫苗： 适合相应年龄段的当前配方 时间点： 化疗开始前≥2 周，以及化疗结束后≥3 个月 剂量： 若未接种过疫苗，则需接种 4 剂；若之前已接种过 3 剂，则需接种 1 或 2 剂加强针（使用当前配方）。 注意事项： 无论既往是否有新冠病毒感染史，都应接种疫苗，因为混合免疫效果更佳。 | |
| BRM | 疫苗： 适合年龄的灭活流感疫苗 时间 ：每年 剂量： 首次接种灭活流感疫苗的 6 个月至 8 岁儿童需接种 2 剂，间隔 4 周；之后每年接种一次。 注意事项： 正在接受 B 细胞清除剂治疗的患者接种疫苗可能需要接种 2 剂；注意特定人群的免疫反应可能受损（见正文）。 | 疫苗： 适合相应年龄段的当前配方 时机 ：开始使用 BRM 前至少 2 周或最后一次输注后 3-3 个月；对于 B 细胞清除，则在最后一次输注后 3-6 个月。 剂量 ：若未接种过疫苗，则需接种 4 剂；若之前已接种过 3 剂，则需接种 1 或 2 剂加强针（使用当前配方）。 注意事项 ：可在治疗期间安全接种；不同制剂的反应各异（见正文）；无论既往是否有 COVID-19 感染史均可接种疫苗 | |
| 家庭接触人 | 年度适龄 IIV | 适合年龄并能增强 | 没有具体建议 |
缩写：BRM，生物反应调节剂；CAR-T，嵌合抗原受体 T 细胞疗法；FDA，食品药品监督管理局；HCT，造血细胞移植；IIV，灭活流感疫苗；RSV，呼吸道合胞病毒；SOT，实体器官移植。
表 3。 代表性 BRM
| 班级 | 作用机制 | 实例和免疫靶点 | 对疫苗接种的影响 a |
|---|---|---|---|
| 细胞靶向剂 | 与 B 细胞或 T 细胞上的受体结合，导致细胞耗竭或功能丧失。 | 利妥昔单抗（B 细胞上的 CD20），阿巴西普（T 细胞活化所需的 CD80/86） | 对初始疫苗反应有显著影响；如果长期使用，应考虑口服预防或在开始治疗前接种疫苗。 |
| TNF 抑制剂 | 与 TNF 结合并抑制其下游活性 | 阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗（均为 TNF-α抑制剂） | 对疫苗初始反应有一定影响 |
| 细胞因子阻断剂 | 阻断促炎细胞因子的信号通路 | 阿那白滞素 (IL-1)、杜匹鲁单抗 (IL-4)、苏金单抗 (IL-17)、优特克单抗 (IL-12/23) | 对初始疫苗反应无影响 |
| 整合素抑制剂 | 与整合素受体结合并阻止其活性 | 维多珠单抗（α4β7整合素） | 对呼吸道疫苗反应无显著影响 |
| 细胞内信号传导抑制 | 干扰 JAK/STAT 信号通路及相关通路 | 托法替尼（JAK1/3）、巴瑞替尼（JAK1/2）、司库奇尤单抗（Tyk2）、地克拉伐替尼（Tyk2） | 未发现对初始疫苗反应有任何影响 |
缩写：BRM，生物反应调节剂。
表 4。 知识空白和未来研究领域
| 知识差距 | 当前知识 | 未来研究领域 |
|---|---|---|
| 免疫保护相关因素 | 流感血凝抑制抗体滴度≥1:40被认为具有保护作用。 | Fc 介导的抗体功能（例如 ADCC）和 T 细胞反应在介导保护中的作用 |
| SARS-CoV-2 IgG 或针对刺突蛋白的中和抗体 | Fc 介导的抗体功能和 T 细胞反应在介导保护作用中的作用，特别是针对新出现的 SARS-CoV-2 变种病毒的保护作用 | |
| RSV 融合前 F 特异性 IgG 和中和抗体 | IgG 和 IgA Fc 效应功能以及 T 细胞反应在介导保护中的作用 | |
| 提高疫苗免疫原性的方法 | 器官移植受者对灭活流感疫苗的免疫反应欠佳。 | 赛季中提升 高剂量流感疫苗 新型佐剂 下一代通用流感疫苗 |
| 对于未感染过新冠病毒的免疫缺陷患者，基础疫苗接种程序至少需要接种3剂新冠疫苗。 | 后续加强针的频率和时间安排，以提供持续保护 | |
| 抗 RSV 单克隆抗体的适应症有限，且目前尚无 RSV 疫苗获准用于儿童。 | 针对较大 IC 儿童的 RSV 疫苗和单克隆抗体预防的临床试验 单克隆抗体的最佳剂量/制剂 | |
| 相对于免疫抑制的最佳疫苗接种时机 | 免疫抑制程度较高的儿童对疫苗的反应欠佳。 | 针对先天性免疫缺陷儿童的个性化、基于免疫重建的疫苗接种方法 |
| 新疗法和预防药物的安全性和有效性 | 新型预防药物在间质性膀胱炎患儿中的临床试验进展缓慢 | 尽早将患有间歇性跛行的儿童纳入随机对照试验，并考虑采用替代剂量或频率。 提高免疫原性的疫苗递送替代平台 |
| 新发呼吸道病原体监测 | 各国网络和实验室之间缺乏协调 | 利用基于废水流行病学和下一代测序技术的新型监测策略 全球一体化健康监测方法将现有的疾病监测与人类、动物和环境采样计划相结合 |
| 当前和新型预防措施实施的障碍 | IC 儿童照护者对疫苗的犹豫态度 IC 儿童护理的多学科性质以及专科医生和初级保健医生之间疫苗接种的协调 | 了解家长们的担忧，并针对特定群体制定有效的沟通策略 医生、医护人员和公共卫生工作者持续倡导疫苗的安全性和有效性 需要采用基于多中心联盟的方法来推进研究目标 |
缩写：ADCC，抗体依赖性细胞毒性；HAI，血凝抑制；IC，免疫功能低下；Ig，免疫球蛋白；mAb，单克隆抗体；RSV，呼吸道合胞病毒。
鉴于免疫功能低下患者（尤其是移植受者）对流感疫苗（IIV）的反应不如健康对照组，人们评估了多种增强免疫原性的方法，包括季节性加强免疫（同一季节接种两剂）、 佐剂增强疫苗和高剂量流感疫苗。这些策略均能提高成人血清疫苗反应，而高剂量流感疫苗（HD-IIV） 则能提高儿童实体器官移植（SOT）受者的免疫反应。对于 SOT 患者，通常建议在移植后 1 个月开始接种疫苗，尤其是在流感已在社区传播的情况下 。成人 SOT 患者的研究也支持这一策略，尤其是在与季节性加强免疫联合使用时。 32 在一项针对接受异基因造血干细胞移植（HCT）的儿童的 II 期多中心随机对照试验中，移植后 3 至 35 个月接种两剂高剂量三价流感疫苗（HD-TIV）比接种两剂标准剂量四价流感疫苗具有更强的免疫原性。 37 38 两种疫苗的安全性相似；接种第二剂 HD-TIV 后，轻度或中度注射部位反应的发生率略高。尽管 HD-IIV 目前尚未获准用于儿童，但根据上述研究和专家意见，临床医生可以考虑在移植后第一个流感季为 3 岁及以上的 HCT 受者接种两剂 HD-IIV。 1 HD-TIV 研究中的部分患者在第二年再次入组。 研究结果表明，如果在移植后第一个流感季接种了两剂高剂量流感疫苗（HD-IIV），则在下一个流感季接种一剂高剂量或标准剂量疫苗即可。 39 加强型流感疫苗接种方案也被证实安全有效，并能使癌症患儿产生更强的抗体反应。 40 对儿童癌症患者接种高剂量流感疫苗（HD-IIV）也观察到了免疫原性的提高。 41 此外，最初使用 ASO3 佐剂 H1N1 流感大流行疫苗时出现的疫苗相关排斥反应的担忧，并未在其他季节性流感疫苗和佐剂流感疫苗中重现。 33 35 42
因此，基于这些小型研究以及已证实的两剂疫苗的安全性和增强的免疫原性，再加上 IC 儿科患者流感疾病发病率的增加，一些中心已对该患者群体采取两剂标准剂量季节性流感疫苗（间隔 4 周接种）的策略，等待佐剂或高剂量制剂的大型研究结果。一项评估高剂量流感疫苗与标准剂量流感疫苗免疫原性和安全性的多中心 II 期研究目前正在招募 3 至 17 岁、实体器官移植后 2 年内的儿童（NCT05947071）。除了需要对这些替代制剂和给药策略在儿科患者中进行更全面的临床研究外，流感疫苗研究的未来方向还集中在开发“通用”疫苗上。其目标是通过诱导多功能抗体和 T 细胞反应，增强对不同毒株保守表位的杀伤反应，从而提供更广泛、更持久的保护。 19 20
对于流感疫苗接种反应欠佳的患者，尤其是在社区流感流行率较高或存在大量已记录的暴露史（例如家庭成员流感检测呈阳性）的情况下，使用抗病毒药物进行化学预防可能带来额外益处。这种方法主要推荐用于移植后1个月内或因诱导治疗或增强免疫抑制而不太可能对疫苗产生反应的儿童移植受者。
对家庭成员和密切接触者进行年度季节性流感疫苗接种是保护免疫缺陷儿童的关键。对于需要保护环境的造血干细胞移植（HCT）受者的密切接触者，包括近期接受过 HCT 或患有移植物抗宿主病（GVHD）的患者，不建议接种减毒活流感疫苗（LAIV）。然而，对于家庭成员，接种 LAIV 可能优于不接种灭活流感疫苗（IIV），因为疫苗传播的风险可能很低，且主要存在于理论上。 5
SARS-CoV-2
即使在疫情高峰期，感染 SARS-CoV-2 的儿童病情也比成人轻，这反映出他们具有更好的先天免疫反应和更少的合并症。 43–45 然而，免疫抑制患者罹患重症 COVID-19 和死亡的风险仍然较高。 46–49 重症风险反映了净免疫抑制，例如，接受造血干细胞移植（HCT）并接受预防性或增强型免疫抑制疗法治疗移植物抗宿主病（GVHD）的受者，其重症风险会增加。 50 51 实体器官移植（SOT）受者也观察到疾病严重程度增加。一项回顾性队列研究纳入了 2020 年至 2022 年间北美儿科肾脏试验协作研究登记库中的 1505 名参与者，其中包括 164 名肾移植受者。研究发现，17%的肾移植受者感染了新冠病毒，26%的受者需要住院治疗。在中重度新冠病毒感染者中，40%至 43%发展为急性肾损伤，29%至 40%需要急性透析治疗。 52 这些发现强调了为高危患者及其家庭成员接种新冠疫苗的重要性。
美国目前有两种新冠病毒疫苗：信使 RNA（mRNA）疫苗和佐剂型刺突蛋白疫苗（ 表 1 ）。然而，再次感染的情况很常见，尤其因为携带刺突蛋白受体结合域（RBD）突变的新变种不断出现。这些突变使病毒能够逃避已存在的免疫力，因此需要更新疫苗配方并进行再次接种。值得注意的是，尽管既往感染者（康复者血清）和接种过疫苗的个体对新变种的中和活性均有所降低，但其他免疫功能，例如 Fc 介导的抗体依赖性活性和 T 细胞反应，受新病毒变种出现的影响较小。 53 54 重要的是，自然免疫产生的免疫反应不如混合免疫（SARS-CoV-2 感染发生在 COVID-19 疫苗接种之前或之后）强烈，这表明无论既往是否有 SARS-CoV-2 感染史，对免疫复合物宿主及其家庭接触者进行疫苗接种都至关重要。 55 56
新冠疫苗安全性和有效性的早期临床试验排除了免疫功能低下（IC）患者，因此只能依赖观察性研究。总体而言，新冠疫苗在免疫功能低下宿主中的免疫原性较低，但免疫反应取决于免疫抑制的类型和程度。例如，靶向 B 细胞和/或 T 细胞的生物制剂与抗体反应降低相关。在接受多种生物调节药物（BRM）治疗神经肌肉疾病的儿童中，利妥昔单抗与最低的疫苗抗体反应相关。 57 然而，所有接受利妥昔单抗治疗的儿童也同时接受了其他 BRM 药物治疗，因此难以分离出单一生物制剂的影响。在一项针对接受利妥昔单抗治疗 ANCA 相关性血管炎的成年患者的前瞻性队列研究中，尽管抗体生成较差或缺失，mRNA 疫苗仍能诱导强烈的 T 细胞反应。 58 其他生物疗法似乎对疫苗反应的影响较小。针对成人炎症性疾病的荟萃分析报告显示，接受 TNF、整合素或细胞因子靶向药物治疗的患者血清转化率接近 90% 59 60 ，且 T 细胞反应得以保留 61 。然而，一些研究表明，接受 TNF 抑制剂治疗的患者抗体滴度随时间推移加速下降 62 63 ，提示尽管初始抗体反应良好，但其持久性可能受损。JAK 抑制剂则与中等程度的抗体反应相关。 60 针对接受造血干细胞移植的儿童的小型回顾性研究报告称，在接种 2 剂和 3 剂 COVID-19 mRNA 疫苗后，抗体转化率为 75% 至 95%，大多数儿童（2-19 岁）在接种 3 剂或更多剂疫苗后，SARS-CoV-2 特异性免疫球蛋白 G (IgG) 和中和抗体水平与同龄对照组相当。 64
免疫保护相关因素尚未完全明确，因此不建议将患者血清学检测作为个体临床决策的依据。然而，大多数疫苗研究都依赖于抗刺突蛋白抗体或中和抗体滴度的测量来评估疫苗效力。利用这些免疫相关因素，数据表明免疫复合物（IC）患者可能需要接种更多剂疫苗才能达到与非 IC 个体相同的免疫应答。例如，一项针对成年肾移植患者的研究发现，即使在接种第三剂新冠疫苗后，其抗体应答仍然低于健康对照组。 65 然而，一项针对儿童实体器官移植（SOT）受者的小型研究发现，大多数受者在接种两剂疫苗后即产生免疫应答，并在第三剂后进一步增强。 66 另一项研究发现，儿童 SOT 受者和接受生物制剂（BRM）治疗的儿童在接种三剂疫苗后，其抗体和 T 细胞应答接近健康对照组的水平；然而，接受化疗的癌症患者的免疫应答仍然较低。 67 移植后时间间隔较短、使用多种免疫抑制剂以及维持性抗代谢免疫抑制治疗均与实体器官移植（SOT）患者抗体反应较弱相关。 68 总体而言，儿科和成人数据均支持对免疫功能低下（IC）儿童进行新冠疫苗初次接种时使用 3 剂疫苗。
据报道，接种疫苗后可能会出现注射部位疼痛等轻微不良反应，但重要的是，COVID-19 疫苗接种与同种异体移植功能障碍或排斥反应风险增加无关。 64 69 70 接种疫苗后曾有心肌炎和心包炎的报道，但其发生率显著低于自然感染 SARS-CoV-2 后观察到的发生率，且与非免疫缺陷患者相比，免疫缺陷患者的风险并未增加。 71
值得注意的是，尽管免疫复合物（IC）宿主的免疫反应较非免疫复合物宿主弱，但接种疫苗仍能预防疾病。一项针对造血干细胞移植（HCT）和 CAR-T 细胞疗法（CAR-T）患者的研究显示，接种疫苗的患者生存率显著高于未接种疫苗的患者（12 个月时分别为 90% [95% CI, 86%–95%] 和 82% [95% CI, 72%–94%]； P = .003）。 72 同样，在一项儿童实体器官移植（SOT）和造血干细胞移植（HCT）受者的混合队列研究中，63%的 COVID-19 病例发生在从未接种或未完全接种疫苗的患者中，34 例接种疫苗的患者中仅有 2 例（5.9%）需要住院治疗，而 59 例未接种疫苗的患者中有 7 例（11.9%）需要住院治疗，且接种疫苗的患者中未出现重症病例。 73 英国一项针对成年癌症患者的研究表明，接种两剂疫苗的患者发生新冠肺炎后遗症的总体比例显著低于未接种疫苗或部分接种疫苗的患者。 74
综上所述，这些研究结果凸显了在免疫缺陷病（IC）患儿及其家庭接触者中接种新冠疫苗的重要性。 表 2 总结了对于既往感染史的未接种过新冠疫苗的 IC 患儿，无论其既往感染史如何，均建议至少接种 3 剂新冠疫苗。目前，关于加强免疫接种剂量的数据尚不充分，但建议间隔 3 个月或更长。 75 76 这些建议得到了多项研究的支持，其中包括一项前瞻性研究，该研究追踪了有异基因造血干细胞移植（HCT）、自体造血干细胞移植或免疫效应细胞治疗史的患者，发现抗刺突蛋白抗体水平随着 mRNA 疫苗接种剂量的增加而升高。 77 接受抗 CD20（例如利妥昔单抗）和抗 CD38（例如达雷妥尤单抗）治疗的患者，其免疫应答较低，但随着疫苗接种剂量的增加，免疫应答仍然有所改善。然而，鉴于 SARS-CoV-2 变种的不断演变，还需要进行更多研究，以确定儿童 IC 患者加强免疫的最佳时间和频率，并开发能够提供持续和更普遍保护的疫苗。
对于已知暴露或社区暴发情况下不太可能对疫苗产生反应的高危患者，可考虑使用单克隆抗体（mAb）进行被动免疫。然而，目前美国唯一获准用于暴露前预防的单克隆抗体——pemivibart 的疗效将取决于流行病毒变异株的易感性。 78 康复者血浆尚未获准用于预防。
呼吸道合胞病毒
呼吸道合胞病毒（RSV）仍然是儿童严重呼吸道感染的主要病因之一。 79 80 在 RSV 疫苗和长效单克隆抗体问世之前，美国每年约有 210 万 5 岁以下儿童因 RSV 感染需要就医，约有 12.5 万儿童因此住院。 81 82 既往 RSV 感染并不能提供持久免疫力，患者可能终生反复感染。 83 鉴于 RSV 感染会增加患儿严重感染、死亡、治疗延误和移植失败的风险，因此对于接受化疗或造血干细胞移植（HCT）的儿童，RSV 感染尤其令人担忧。 10 14 84–86 一项针对 391 名患有肿瘤疾病且在 RSV 感染前 365 天内接受过化疗或 HCT 的儿童的研究显示，59%的患儿需要住院治疗，8%的患儿需要入住 ICU，超过三分之一的患儿治疗方案被延误或调整。 84 另一项针对儿童造血干细胞移植（HCT）受者呼吸道合胞病毒（RSV）感染的回顾性多中心队列研究同样显示，RSV 感染的病情严重程度较高，其中 19%的患者需要入住重症监护室（ICU），13%的患者需要机械通气，死亡率为 2%。 85 与健康儿童相比，儿童实体器官移植（SOT）受者因 RSV 感染而住院的比例更高，尤其是在肺移植受者中，RSV 感染与急性排斥反应和慢性移植物功能障碍相关。 14 87 鉴于该感染的严重后果，预防策略，例如主动疫苗接种或使用单克隆抗体进行被动免疫，至关重要。
目前有 3 种经美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的呼吸道合胞病毒 (RSV) 疫苗（ 表 1 ）可用于高危成人和孕妇，另有其他疫苗处于不同的研发阶段。目前，唯一获批用于预防先天性呼吸道合胞病毒感染 (IC) 儿童 RSV 感染的策略是使用单克隆抗体 (mAb) 对高危婴儿进行被动免疫。Nirsevimab 和 clesrovimab 是较新的单克隆抗体，其半衰期更长，因此无需像 palivizumab 那样每月给药。 88–90 单剂即可维持一个 RSV 流行季的中和保护作用。这两种产品均获准用于在第一个 RSV 流行季出生或即将进入第一个 RSV 流行季的 8 个月以下婴儿，Nirsevimab 还获准用于进入第二个 RSV 流行季的 8 至 19 个月大、重症风险较高的婴儿。 91 II 期临床试验报告显示，这些单克隆抗体在 IC 儿童中的安全性和药代动力学与 24 个月以下非 IC 儿童的浓度相似；然而，对于两岁以上的高危儿童，尚未完成任何研究，也没有进行前瞻性临床试验来评估其在 IC 婴儿中的应用和有效性。
II 期开放标签 MUSIC 试验（NCT04484935）纳入了 100 名 24 个月以下的 IC 患儿，旨在评估单剂量 nirsevimab 的安全性和药代动力学。 88 结果表明，nirsevimab 总体耐受性良好，未发现安全性信号，未发生需要医疗干预的 RSV 下呼吸道感染，且血清药物浓度与健康婴儿的疗效相当。然而，该试验未对儿童移植受者（包括实体器官移植和造血干细胞移植受者）这一小亚组进行单独分析，且总体样本量较小，缺乏对照组，因此无法就 nirsevimab 在该人群中的疗效得出结论。另一种长效 RSV 单克隆抗体 Clesrovimab 尚未在 IC 人群中进行评估。虽然新型长效单克隆抗体的安全数据有限，但帕利珠单抗（曾是 RSV 预防的黄金标准）安全且耐受性良好，目前没有迹象表明目前的单克隆抗体具有不同的安全特性。
针对免疫功能低下（IC）成人的呼吸道合胞病毒（RSV）佐剂疫苗研究有限。一项针对 IC 成人的 RSV 融合前因子（RSVpreF）或安慰剂的 3 期随机对照试验表明，与先前一项针对健康成人的 3 期试验的历史数据相比，RSVpreF 疫苗具有安全性和不劣于 RSV-A 和 RSV-B 中和抗体滴度的免疫原性。 92 然而，一项纳入 139 名 IC 成人的小型队列研究发现，接种 RSVpreF3-ASO1 E 或 RSVpreF 疫苗后，约 40%的成人未发生血清转化，血清转化定义为接种后 4 周 preF IgG 水平升高 4 倍或中和抗体滴度高于或等于接种前参考值的 50%。 93 RSV 疫苗和单克隆抗体尚未获准用于较大儿童，但一些候选疫苗正处于不同阶段的临床试验中。 94 此外，根据 IDSA 指南，经 FDA 批准的成人 RSV 疫苗可在共同决策的情况下考虑用于儿科 IC 患者。 5
目前，关于呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗接种和单克隆抗体（mAb）在免疫抑制（IC）儿童中的应用，仍存在诸多知识空白，这主要是由于这些儿童被排除在关键临床试验之外。关键的不确定性包括：相对于免疫抑制状态，mAb 给药的最佳时机是什么？标准剂量能否为这些患者提供足够的整个流行季的保护？真实世界数据仍然仅限于小型观察性研究，且样本量不足以评估其在 IC 儿童中的有效性。此外，缺乏关于超过两个 RSV 流行季以及 19 个月以上儿童的最佳剂量数据，而这些数据对于判断被动免疫是否对已知对常规疫苗反应减弱的患者群体有益至关重要。在 IC 儿童中使用 mAb 进行被动免疫的另一个障碍是，需要寻找替代制剂和给药途径，因为所需的剂量无法通过肌内注射实现。由于目前尚无 RSV 疫苗获准用于婴幼儿以上的儿童，因此尚无关于该人群中疫苗安全性、免疫原性、保护持久性或相对于免疫重建的最佳给药时机的数据。总体而言，尽管呼吸道合胞病毒疫苗和单克隆抗体研发管线中包含一些前景可观的候选药物，但仍迫切需要在高危人群中开展临床试验，以弥补这些不足。 94
结论
尽管儿童免疫功能低下（IC）患者罹患流感、SARS-CoV-2 和呼吸道合胞病毒（RSV）感染的负担加重，但目前仍缺乏关于预防或减轻重症疾病所需的最佳疫苗接种时间、频率和剂量的数据。虽然部分免疫功能低下儿童对疫苗的反应可能弱于非免疫功能低下儿童，但接种疫苗的益处远大于这种潜在的担忧，而且并非所有免疫功能低下的情况都相同，因此任何保护都胜于没有保护。重要的是，这些非活性疫苗是安全的，未观察到不良事件增加，包括移植排斥或潜在炎症性疾病的加重。应向儿童免疫功能低下患者的照护者充分传达疫苗的有效性和安全性，尤其是在当前疫苗犹豫情绪日益高涨的情况下。每次就诊都是优化免疫功能低下儿童疫苗接种情况的机会，但考虑到其多学科诊疗的特点，这往往具有挑战性。最后，鉴于免疫功能低下症的病例不断增加，导致越来越多的免疫缺陷儿童面临感染性疾病的风险，因此，开展严格的临床试验和多中心研究对于推进针对这些高危患者的新型治疗方法和预防手段至关重要。 95 96
Hits: 0