先天性和围产期病毒感染：对母亲和胎儿的影响

2.1 流行病学、临床过程和传播

巨细胞病毒（CMV）是最常见的病毒感染之一，全球血清阳性率估计为 83%[ 8 ]。在这些感染者中，86%为育龄妇女。血清阳性率因世界卫生组织（WHO）各地理区域而异——中东和北非（MENA）区域的阳性率最高（90%），而欧洲的阳性率最低（66%）[ 9 ]。CMV 感染可分为三种形式：原发性感染（个体此前未感染过该病毒，即首次感染）、潜伏性感染和潜伏性感染复发。在相当一部分病例中，潜伏性感染复发可能是由一种全新的病毒株引起的[ 8 ]。

大多数情况下，巨细胞病毒 (CMV) 感染为亚临床或无症状感染 [ 10 ]。有研究表明，在这些个体中，免疫系统被激活以控制病毒复制，但在少数情况下，病毒复制足以引起症状。免疫功能低下者（例如，HIV 感染者或接受器官移植免疫抑制剂治疗者）的症状更为严重。孕妇由于生理和免疫变化，免疫功能也略有下降，因此与非孕妇相比，她们可能出现更严重的症状 [ 10 ]。

CMV 感染的临床特征从全身性的“流感样”症状（发烧、肌肉酸痛（肌痛）、疲倦、皮疹、恶心和咽喉痛）到“腺热”症状（例如发烧、咽喉痛、淋巴结肿大、腹痛、肌肉酸痛，以及罕见的黄疸） 不等 [ 10,11 ]。

2.2. 巨细胞病毒与妊娠

巨细胞病毒 (CMV) 感染是妊娠期最常见的病毒感染，可导致多种先天性畸形及相关残疾[ 12 ]。据估计，约有 0.5%至 1.0%的新生儿感染 CMV[ 13 , 14 ]。既往感染率各不相同；例如，在美国，CMV 总体血清阳性率约为 58%，且随年龄增长而显著升高。高 CMV IgM 抗体滴度是低 IgG 抗体亲和力的强预测因子[ 15 ]——而 IgG 抗体亲和力是原发感染最可靠的血清学指标[ 16 , 17 , 18 ]。

病毒通过侵入并突破子宫胎盘屏障到达胎儿。病毒向胎儿的传播率随孕周而变化，在妊娠晚期传播最为常见。然而，妊娠早期（孕早期）的传播与胎儿风险最高相关。先天性畸形（主要由妊娠早期感染引起）与血清转化时的孕周和胎盘病理相关。据报道，妊娠早期、中期和晚期的传播率分别为 30%、38%和 72%[ 19 ]。妊娠早期母体原发感染的垂直传播风险为 40%，其中 25%的感染胎儿存在畸形。巨细胞病毒（CMV）相关的畸形包括认知功能障碍、癫痫、感觉神经性听力损失、学习障碍和小头畸形[ 19 ]。听力损失可能是约 7%病例的延迟表现[ 20 ]。出生时，约 10% 的感染新生儿会出现严重症状，约 23% 的感染新生儿会出现至少一种轻微症状。一部分新生儿无症状，症状（如耳聋）会在很久以后出现 [ 21 ]。

与水痘-带状疱疹病毒感染通常可带来终身免疫不同，巨细胞病毒 (CMV) 的既往感染并不能带来终身免疫。然而，既往感染会改变再次感染的进程，使其后果（包括对胎儿和母体的后果）较初次感染时更为轻微。例如，孕前对 CMV 具有免疫力的女性垂直传播病毒的风险较低（0.2% 至 2.0%）[ 16 ]。在血清阳性率较高的人群中，再次感染的病毒株往往与导致初次感染并最终血清阳性的病毒株不同[ 22 ]。

仅凭血清由阴性转为阳性并不能可靠地诊断母亲是否感染巨细胞病毒 (CMV)。这是因为 IgG 和 IgM 抗体在初次感染后可持续数月，难以确定感染与器官形成期的关系。因此，亲和力检测常用于估算感染的大致时间，尤其是在需要确定畸形与妊娠 20 周前可能发生的感染之间的关系时。宫内感染的确诊需通过 PCR 检测羊水中病毒 DNA，该检测在妊娠 21 周后进行。最佳检测时间为母亲血清转阳性后约 7 周，因为在此之前进行检测可能导致假阴性结果 [ 21 , 23 ]。分娩时检测尿液和/或唾液中的 CMV DNA 是新生儿听力损失风险的最佳指标 [ 24 ]。

胎儿生长受限（FGR）是妊娠早期先天性巨细胞病毒（CMV）感染的后果。其确切机制尚不明确，但可能包括 CMV 侵入胎盘，病毒感染滋养层细胞和胎膜，组织病理学检查显示与炎症和胎盘炎一致的改变[ 23 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 ]。CMV 在细胞滋养层、绒毛膜和羊膜上皮细胞中复制[ 31 , 32 ]。感染 CMV 的细胞滋养层细胞产生 CMV IL-10，后者降低基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的水平和活性，从而抑制病毒侵袭[ 33 , 34 ]。绒毛膜中受感染的滋养层祖细胞（TBPC）会干扰合体滋养层细胞（STB）和绒毛的生长[ 35 ]。TBPC 储备的丧失会导致胎盘对缺氧的反应性降低，从而限制 STB 和绒毛的发育[ 36 ]。这些变化会影响胎盘发育，并使胎儿易患早期生长受限。

有证据表明，胎盘病理学表现随感染时的孕周而变化（早期感染病情更严重），这反映了早期感染会增加胎儿生长受限（FGR）的风险。妊娠中期诊断的先天性巨细胞病毒（CMV）感染相关的胎盘病理表现包括明显的绒毛发育不良、弥漫性绒毛炎、巨细胞浸润以及坏死和钙化区域[ 36 ]。对妊娠晚期 CMV 感染妇女的胎盘进行检查发现，绒毛核心存在感染的血管（BV），绒毛间质存在绒毛坏死和感染的内皮细胞。有趣的是，这些发现并未伴随病理改变[ 37 ]。胎盘绒毛的细胞滋养层、内皮细胞和间质成纤维细胞中均检测到病毒蛋白，这是 CMV 胎盘炎的证据[ 38 ]。这些发现提示 CMV 感染可能导致 FGR。 Pereira 等人对 19 例妊娠的配对母体血清、脐带血清和胎盘样本进行了研究，其中 7 例中有 5 例因原发性或复发性巨细胞病毒 (CMV) 感染导致胎儿生长受限 (FGR)。研究发现，羊膜上皮细胞中存在大量纤维蛋白样物质，伴有无血管绒毛、水肿和炎症性 CMV 蛋白[ 35 ]。这些发现表明，先天性 CMV 感染应被视为 FGR 的潜在病因，尤其是早发型 FGR[ 35 , 39 ]。

先天性巨细胞病毒 (CMV) 感染的传播和严重程度的因素尚不完全清楚 [ 40 ]。与风疹和水痘-带状疱疹病毒 (VZV) 不同，既往感染并不能提供终身免疫。因此，虽然原发性 CMV 感染会导致严重的后果，但既往感染也出现在孕前已感染 CMV 的母亲所生的婴儿中（非原发性感染），尽管程度和严重程度要轻得多 [ 40 , 41 , 42 , 43 , 44 ]。既往感染似乎能对宫内传播提供显著的保护作用；然而，这种保护作用并不完全 [ 45 ]。出生时先天性 CMV 感染的患病率与母亲的血清阳性率直接相关；在育龄妇女 CMV 血清阴性率较高的地区，出生时先天性 CMV 感染的患病率也最高 [ 46 ]。巨细胞病毒（CMV）经胎盘传播的发生率从妊娠期原发感染母亲的约 25%～40%下降到孕前已存在血清免疫的母亲的 3%～2%[ 19 ]。母体免疫为何不能完全阻止再次感染（即，它并非完全无菌，不能完全阻止再次感染），从而导致垂直传播，其机制尚不完全清楚。但有研究表明，再次感染不同毒株的 CMV 可能导致宫内传播和有症状的先天性感染[ 47 ]。 此外，积累的数据，特别是来自高血清阳性人群的研究数据表明，一旦发生宫内传播，先前存在的母体免疫可能不会改变胎儿感染的严重程度和长期后遗症的发生频率[ 41 , 42 , 43 , 48 , 49 ]。

大多数传播发生在出生时，约 50% 的婴儿在分娩时被感染，这些婴儿的母亲在分娩时从宫颈或阴道排出 CMV [ 50 ]。增加下生殖道病毒排出量从而增加出生时垂直传播风险的因素包括同时感染其他性传播感染、性伴侣数量（与性传播感染风险增加相关）以及年龄较小 [ 51 ]。

母体感染后，病毒会通过体液排出，包括母乳、唾液和泪液。采用传统病毒分离技术检测发现，13%至 50%的哺乳期妇女的母乳中存在巨细胞病毒（CMV）[ 52 ]。而利用更灵敏的聚合酶链式反应（PCR）技术，在超过 90%的血清阳性妇女的母乳中检测到了 CMV DNA[ 53 ]。研究表明，母乳传播的风险因素包括乳清中病毒 DNA 的早期出现以及母乳中较高的病毒载量[ 53 ]。值得注意的是，虽然冷冻保存或巴氏杀菌处理母乳已被证实可以降低病毒载量，但尚未有关于 CMV 传播给接受过处理母乳的婴儿的记录[ 54 ]。

2.3 预防和治疗

用于治疗免疫功能低下（非妊娠）女性巨细胞病毒（CMV）感染的抗病毒药物包括更昔洛韦、缬更昔洛韦、西多福韦、膦甲酸钠和伐昔洛韦。除伐昔洛韦外，其他药物的致畸性和毒性作用使其不适用于妊娠期。Jacquemard 等[ 55 ]和 Lereuz-Ville 等[ 56 ]研究了伐昔洛韦在 CMV 感染且胎儿出现症状的妊娠中的应用。伐昔洛韦是一种前药，在体内经酯酶在肝脏首过代谢转化为活性药物阿昔洛韦，由于其口服生物利用度高于阿昔洛韦（55% vs. 10%～20%）[ 57 , 58 ]，因此被优先选择。然而，阿昔洛韦在妊娠期具有极佳的安全性，因为其体外无遗传毒性，且有大量证据表明，在人类妊娠早期使用阿昔洛韦不会增加先天性畸形的发生率[ 59 , 60 ]。尽管如此，阿昔洛韦和伐昔洛韦这两种药物对巨细胞病毒（CMV）的抗病毒活性均有限。在一项包含 20 例妊娠期 CMV 感染病例的研究中，Jacquemard 等人[ 55 ]给予患者口服伐昔洛韦，疗程 7 周（范围 1-12 周），剂量为每日 8 毫克，从妊娠 22-34 周（平均 28 周）开始服用。在这 20 例病例中，7 例终止妊娠，其中 6 例有疾病进展的证据，1 例是应父母要求终止妊娠。 13 例为活产儿（10 例在 6 个月时临床检查正常——随访时间为 6-39 个月），2 例为孤立性单侧感音神经性听力损失 (SNHL)，1 例为听力损失、小头畸形和色素失禁。 将这些结果与 24 例未经治疗的有症状巨细胞病毒 (CMV) 感染胎儿的结果进行比较，未治疗组中有 14 例 (58%) 胎儿最终终止妊娠 (n = 10)、宫内胎儿死亡 (n = 1) 或发生严重新生儿感染 (n = 1)。10 例 (41%) 婴儿健康，而未终止妊娠的治疗组中有 71% 的婴儿健康。一项名为“使用伐昔洛韦治疗先天性巨细胞病毒感染的宫内治疗 (CYMEVAL)”的 II 期开放标签研究 [ 56 ] 进一步证实了伐昔洛韦的疗效。该研究对患有中度感染胎儿且超声检查结果显示非严重异常（包括脑外超声异常和/或轻度脑部超声异常）的孕妇给予口服伐昔洛韦 8 mg/天，中位治疗时间为 89 天。治疗组新生儿无症状的比例显著高于对照组（82% vs. 43%），且未报告任何母婴不良反应。因此，伐昔洛韦似乎可以作为妊娠期确诊巨细胞病毒感染的治疗选择，但我们仍期待更多来自随机对照试验的可靠证据。

由于目前尚无获批的巨细胞病毒 (CMV) 疫苗，降低孕期感染风险的最佳方法是改变行为习惯。一些简单的卫生措施已被证实能够降低 CMV 感染风险，例如接触尿液或唾液后洗手，以及避免与幼儿共用餐具、饮料或食物。此类教育干预措施在孕期更为有效。例如，Alder 等人 [ 61 ] 的一项研究发现，在孕期接受预防信息的女性中，CMV 血清阴性且育有 36 个月以下婴儿的女性的血清转化率为 1.2%，而未接受此类建议的女性的血清转化率为 7.6% ( p < 0.001)，这表明降低感染风险是可能的。

宫内感染（先天性巨细胞病毒感染）应在出生时通过尿液或口腔拭子病毒 PCR 检测确诊，检测时间应在出生后 3 周内。对于有症状的先天性巨细胞病毒感染新生儿，应考虑在出生后 4 周内开始使用缬更昔洛韦/更昔洛韦进行治疗。有证据表明，该治疗可以减轻或阻止感音神经性听力损失的进展，并改善部分婴儿的长期神经发育结局[ 11 , 62 , 63 ]。

4.1 流行病学、临床过程和传播

甲型肝炎病毒（HAV）在卫生条件较差的国家（主要分布在中东、北非、撒哈拉以南非洲、南亚和中亚以及拉丁美洲）呈地方性流行[ 64 ]。它是导致急性病毒性肝炎的常见病因，且大多为自限性，报道的死亡率在 0.3%至 0.6%之间[ 65 , 68 ]。据估计，全球每年约有 150 万例新发病例。然而，由于甲型肝炎具有自限性，许多轻症病例可能未被发现，因此实际发病率可能远高于此[ 65 , 69 , 70 ]。

甲型肝炎病毒（HAV）主要通过粪口途径传播，可通过直接接触感染者或间接摄入受污染的水和/或食物（尤其是生的或未煮熟的贝类）而感染[ 71 , 72 ]。其潜伏期为 28 天（范围 15-50 天）[ 73 ]。根据血清中抗 HAV-IgG 的水平，其流行程度可分为低、中、高三个等级[ 62 ]。这种分类非常重要，因为它有助于了解传播途径和抗 HAV-IgG 的流行情况。在高流行地区，传播主要通过受污染的水，因此，超过 90%的人口在 10 岁时都会携带抗 HAV-IgG。因此，大规模流行并不常见，因为大多数人在儿童时期就对无症状/轻症甲型肝炎病毒感染或急性甲型肝炎具有免疫力[ 64 , 70 , 74 , 75 , 76 ]。另一方面，在中度流行地区，大多数传播途径是摄入/饮用受污染的食物和/或水，30 岁时抗甲型肝炎病毒 IgG 的阳性率达到或超过 30%，而 15 岁时则为 3%至 50%。由于抗甲型肝炎病毒 IgG 的广泛分布，该病毒会导致大规模的周期性暴发[ 77 , 78 , 79 ]。在低度流行地区，传播主要通过食品处理人员、前往高度流行地区旅行或口肛性行为发生。在这些环境中，感染率非常低，30 岁以下的人群中约有 50% 对甲型肝炎病毒具有免疫力[ 77 ]。

甲型肝炎病毒一旦进入人体（例如摄入受污染的食物/水），就会引起肠道感染。病毒可能通过血液传播至靶器官——肝脏。感染后 10-14 天即可在粪便中检测到大型病毒颗粒，并持续存在直至血清转氨酶达到峰值升高，通常在急性期早期出现，但在出现临床黄疸后则相对少见。临床表现多样，从轻度发热到上腹部疼痛和黄疸不等。值得注意的是，在潜伏期后期仍可检测到持续存在的甲型肝炎病毒抗体，这与肝损伤生化指标的出现时间大致吻合。该病毒仅在肝脏中引起病理改变，具体表现为：细胞坏死、肝窦内皮细胞的明显局灶性活化；肝实质内淋巴细胞和组织细胞聚集增多，常取代因细胞溶解性坏死而丢失的肝细胞，主要位于门静脉周围区域；偶见凝固性坏死，表现为嗜酸性小体；以及局灶性变性[ 80 ]。病毒本身并不直接对肝细胞产生细胞病变作用，肝损伤主要继发于宿主的免疫反应。原发感染后的病毒清除主要依靠细胞免疫，而体液免疫则负责保护机体并预防感染。细胞免疫反应缺陷的个体，例如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者或移植后服用免疫抑制剂的患者，可能出现持续时间更长、传染性更强的病毒脱落，但症状严重程度并无明显增加[ 65 ]。

4.2. 甲型肝炎与妊娠

甲型肝炎病毒（HAV）在妊娠期并不常见，即使发生，垂直传播也并不常见。然而，已有大量关于垂直传播导致胎粪性腹膜炎和远端回肠穿孔的报道——这是一种非常罕见的胎儿并发症，需要手术治疗[ 81 , 82 , 83 ]。尽管总体而言，尚未有关于妊娠期 HAV 感染导致严重后果的报道[ 84 ]，但急性感染与早产、胎盘早剥和胎膜早破之间存在关联，尤其是在妊娠中晚期发生感染时[ 85 ]。孕妇发热可能是诱发这些并发症的机制。HAV 感染母亲所生的婴儿极少受到影响，事实上，许多婴儿的抗体和转氨酶水平往往正常。在罕见的母婴甲型肝炎病毒（HAV）传播病例中，曾有报道出现胎儿腹水、胎粪性腹膜炎、新生儿黄疸和回肠末端穿孔等并发症[ 85 ]。虽然 HAV 感染是导致死亡的罕见但公认的原因，尤其是在 30-50 岁人群中，但目前尚无孕妇和婴儿因感染 HAV 而死亡的病例报道。在这些病例中，感染通常会完全消退[ 86 ]。

即使感染甲型肝炎病毒（HAV）的母亲乳汁中存在抗 HAV 抗体和 HAV RNA，也没有证据表明该病毒会通过母乳喂养传播。因此，对于这些女性而言，母乳喂养并非禁忌[ 87 ]。给感染母亲的子女注射免疫球蛋白或灭活疫苗可能有助于预防 HAV 感染[ 88 ]。此外，有证据表明，给 3-2 岁儿童接种 HAV 疫苗可诱导血清阳性，且该阳性状态至少可持续 10 年，与母体是否存在抗 HAV IgG 无关[ 89 ]。

由于母体抗 HAV IgG 抗体可通过胎盘传递给婴儿，并可能持续到婴儿两岁左右，具体持续时间取决于 HAV 流行程度和特定孕妇群体中抗 HAV IgG 抗体的平均水平[ 87 , 90 , 91 ]，因此，在 HAV 高流行地区，疫苗接种的时机对于 HAV 疫苗的有效接种至关重要，因为婴儿出生第一年体内高水平的母体抗 HAV IgG 抗体可能会抑制疫苗的免疫反应。基于此，有研究建议在 HAV 高流行地区，1 岁以下的儿童不应接种疫苗[ 88 , 92 , 93 ]。

4.3 预防和治疗

目前尚无针对甲型肝炎的特效抗病毒疗法[ 66 ]，但建议对未接种疫苗的孕妇或可能怀孕的人群进行暴露前预防（接种疫苗）和暴露后预防（注射免疫球蛋白），尤其是前往或工作于甲型肝炎病毒（HAV）高流行或中等流行地区的人群[ 94 ]。暴露后 2 周内接种甲型肝炎疫苗或注射免疫球蛋白（IG）进行暴露后预防（PEP）可预防甲型肝炎病毒感染[ 95 , 96 ]。与免疫球蛋白相比，疫苗作为暴露后预防的优势包括：接种方便、接受度更高、更易获得、可诱导主动免疫以及保护期更长[ 97 ]。对前往甲型肝炎高流行地区的孕妇或可能怀孕的人群进行咨询和教育，无疑将降低妊娠期甲型肝炎病毒感染的风险。孕妇和育龄妇女在前往甲型肝炎流行国家或卫生条件差的低收入国家之前，需要采取保护措施以预防甲型肝炎[ 65 ]。

甲型肝炎疫苗采用灭活病毒，孕期接种被认为是安全的。该疫苗有单价疫苗和与乙型肝炎病毒联合疫苗两种形式。通常需要接种两剂。接种第一剂后两周，约 70%的个体体内会产生保护性抗体[ 98 ]。因此，在旅行前立即接种甲型肝炎疫苗可确保大多数人获得充分保护，因为甲型肝炎的潜伏期为 15 至 50 天。接种第二剂甲型肝炎疫苗后，抗体水平可能至少持续 10 至 29 年，甚至可能终身有效[ 96 ]。

5.1 流行病学、临床过程和传播

世界卫生组织估计，全球有超过 2.57 亿人患有慢性乙型肝炎病毒（HBV），其中撒哈拉以南非洲、东南亚和东地中海地区的患病率最高。这些地区的疾病主要通过母婴传播或儿童间传播维持[ 80 ]。据估计，慢性乙型肝炎每年导致 90 万人死亡，死因包括肝硬化或肝细胞癌[ 80 ]。慢性乙型肝炎的患病率与感染年龄相关：新生儿期感染乙型肝炎后，患病率接近 100%；幼儿期超过 70%；青春期后免疫功能低下者急性感染后，患病率约为 3%至 1%[ 100 , 101 ]。孕妇乙型肝炎病毒感染的患病率各不相同，在被认定为高风险的地区，总体患病率最高。在美国，1998 年至 2011 年间，孕妇的患病率为每 100,000 例分娩 8.5 例 [ 102 ]。

急性乙型肝炎的临床表现多种多样，包括黄疸、右上腹疼痛、恶心、呕吐、厌食、低热和乏力。其特征是血液中存在乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。生化指标显示，血清转氨酶显著升高，峰值可达数千。约 1%至 2%的成人急性感染者会发展为急性肝衰竭。乙型肝炎的潜伏期较长，从 4 周到 5 个月不等。症状和肝脏生化指标的变化通常在潜伏期后出现。一般来说，急性感染后 2 个月内即可痊愈（以 HBsAg 清除为标志），但发展为慢性感染可能导致持续性肝损伤。新生儿在出生时或出生后不久感染乙型肝炎病毒，慢性感染率较高，甚至可能进入免疫耐受期，血清中乙型肝炎病毒 DNA 水平很高，且可持续数十年。因此，防止垂直传播至关重要。

5.2. 乙肝病毒感染与妊娠

5.3 预防和治疗

妊娠期乙肝治疗有两个目的。首先是降低急性肝炎患者的肝损伤（尤其是 HBV DNA 水平高且肝酶升高的患者）；其次是降低母婴垂直传播的风险。第一个目的需要长期治疗。值得注意的是，母婴传播的风险与母体血液中 HBV DNA 水平相关——水平越高，风险越大。例如，研究表明，如果母亲的 HBV 病毒滴度超过 200,000 IU/mL，则高达 25%的新生儿会感染 HBV[ 103 ]。在妊娠晚期使用核苷/核苷酸类药物治疗已被证实能显著降低母婴垂直传播的风险[ 104 ]。美国肝病研究协会 (AASLD) 和欧洲肝病研究协会 (EASL) 的指南建议，对于乙肝病毒 DNA 水平为 3-200,000 IU/mL 的女性，应给予抗病毒治疗 [ 105 , 106 ]。拉米夫定和替诺福韦等抗病毒药物已在多项研究中得到应用，并被证实安全有效，能够降低母婴传播风险。这些药物的大部分数据来自对 HIV 阳性女性的治疗 [ 107 ]。乙肝疫苗联合乙肝免疫球蛋白 (HBIG) 也可降低母婴传播风险。

乙肝疫苗含有重组乙肝表面抗原，因此孕期接种是安全的。该疫苗具有很高的保护效力，尤其对于免疫功能正常的孕妇，三剂疫苗接种方案可达到 90%至 95%的保护效力（定义为血清抗-HBs 抗体滴度≥10 mIU/mL）。建议孕期对所有孕妇进行乙肝病毒筛查，并建议对乙肝病毒暴露风险较高的非免疫孕妇接种疫苗。

6.1 流行病学、临床过程和传播

在许多中低收入国家，戊型肝炎病毒（HEV）是急性病毒性肝炎最常见的病因，尤其是在年轻人中[ 114 , 115 , 116 , 117 ]。它主要通过粪-口途径传播，平均潜伏期为 6 周（范围 2-6 周）。年轻人的发病率最高，据报道，孕妇的死亡率高达 20%。临床上，急性病例与其他原因引起的急性病毒性肝炎难以区分。全球约有 2000 万 HEV 感染者，其中估计有 330 万例有症状[ 118 , 119 ]。HEV 每年造成的死亡人数估计约为 56600 人[ 119 ]。在卫生条件较差的国家，抗 HEV IgG 的血清阳性率在 10%至 47%之间。

大多数由戊型肝炎病毒（HEV）引起的急性病毒性肝炎患者可完全康复，但死亡率在 1%至 4%之间[ 120 , 121 , 122 , 123 , 124 , 125 , 126 ]。在孕妇中，HEV 感染与自然流产、死产以及孕产妇死亡率高达 20%至 40%相关，尤其是在印度次大陆[ 120 , 121 , 122 , 123 , 124 , 125 , 126 ]。HEV 感染可进展为暴发性肝衰竭、慢性肝炎以及肝外神经系统和肾脏疾病[ 127 ]。HEV 的传播和分布因基因型而异。例如，基因型 1 和 2 通过粪口途径传播（摄入受污染的食物和水），而基因型 3 和 4（在欧洲、北美以及其他高收入国家流行）则通过食用未煮熟的猪肉、鹿肉和野猪传播[ 128 , 129 , 130 , 131 , 132 , 133 ]，这些动物是主要的动物宿主。基因型 5 和 6 主要存在于日本，可感染野猪和潜在的人类。而基因型 7 和 8 主要存在于中东和中国，可感染骆驼和人类[ 134 , 135 , 136 , 137 , 138 , 139 ]。水源和/或食物受到粪便污染，尤其是在自然灾害、暴雨或干旱之后，是造成 HEV 疫情爆发的原因，约占 90% 至 95% [ 121 ]。

大多数患者无症状。症状出现时，包括低热、恶心、呕吐和厌食。约 40%的患者会出现类似肝炎的症状，例如黄疸、瘙痒、尿色深和大便颜色浅。免疫功能低下者，例如感染 HIV 等病毒或接受实体器官移植后服用免疫抑制剂的患者，在原发感染后可能无法清除病毒，导致慢性戊型肝炎病毒（HEV）感染（即持续 3-6 个月）[ 140 ]。HEV 感染的实验室诊断基于 HEV 抗原、HEV RNA 和抗 HEV 抗体的检测[ 137 ]。抗 HEV IgM 抗体代表近期感染，可持续 4-5 个月，可在疾病急性期检测到。而抗 HEV IgG 抗体则代表远期感染，可持续 10 年以上。

6.2.戊型肝炎与妊娠

与甲型肝炎病毒（HAV）和乙型肝炎病毒（HBV）不同，戊型肝炎病毒（HEV）感染在妊娠期死亡率较高，尽管这种情况主要发生在低收入和中等收入国家。妊娠晚期感染的死亡率更高。一项对来自亚洲和非洲的 930 例病例的回顾性研究报告显示，死亡率为 15.9%（范围为 6.9%至 31%）[ 138 ]。高收入国家和低收入国家之间死亡率的差异可能源于高收入国家医疗水平的提高，以及高收入国家感染的病毒株为致病性较低的 HEV-3 和-4 基因型，这些基因型目前尚未有导致先天性感染的报道。

垂直传播可发生于产前和产时，据报道传播率为 30%至 100% [ 138 , 139 , 141 , 142 , 143 , 144 , 145 ]。例如，阿联酋的一项研究报告称，垂直传播率高达 100%，导致显著的围产期发病率和死亡率 [ 143 ]。尽管已证实 HEV 感染母亲的初乳中存在抗 HEV 抗体和 HEV-RNA，但母乳喂养被认为与传播无关 [ 146 ]。然而，产后传播可能通过母亲与婴儿的密切接触发生，尤其是在母亲患有 HEV 引起的急性病毒性肝炎时 [ 147 ]。宫内感染的并发症包括早产、低出生体重、死产和死亡 [ 138 ]。据估计，HEV 每年可能导致 2400-3000 例死产 [ 143 ]。HEV IgM 阳性母亲的垂直传播似乎与病毒血症和病毒载量达到 13,300 拷贝/毫升或更高显著相关 [ 143 ]。

母胎垂直传播的途径尚不明确，但有研究表明，未中和的戊型肝炎病毒颗粒与免疫复合物可能促进新生儿通过可结晶片段受体（FcRn）介导的转运。戊型肝炎病毒在胎盘中复制，病毒颗粒结构蛋白 ORF3 已在蜕膜细胞、合体滋养细胞和绒毛核心基质细胞中检测到，提示病毒载量高且存在肝外病毒复制位点[ 147 , 148 ]。

6.3 预防和治疗

8.1. HSV-2 与妊娠

8.2 预防和治疗

9.1 流行病学、临床过程和传播

9.2. PB19V 与妊娠

育龄妇女对细小病毒 B19 的易感性在全球范围内存在差异。例如，据报道，欧洲和日本 26%至 44%的育龄妇女不具有免疫力[ 4 ]。传播途径通常是接触受感染的幼儿[ 170 ]。一般而言，血清转化率约为 1%，但在每 4-5 年发生一次的流行期间，血清转化率可能上升至 13%。病毒 DNA PCR 检测是诊断母体感染的金标准，通常与 IgM 抗体或 IgG 亲和力检测联合进行[ 171 ]。这些检测可在暴露后不久进行[ 172 ]。在感染急性期（病毒载量高）的孕妇中，妊娠早期垂直传播率约为 24%至 39%。分化中的滋养层细胞上强烈表达的球状苷受体支持病毒侵入胎盘的事实。该病毒靶向红细胞祖细胞，由于胎儿的红细胞生成显著高于母体，因此导致胎儿体内的病毒载量远高于母体[ 173 ]。

胎儿感染的后果因孕周而异。若在孕 20 周前发生感染，胎儿水肿和死亡的风险约为 4%至 10%[ 174 ]。胎儿水肿是由严重贫血和高动力性心力衰竭引起的，导致心脏功能不全、水肿以及各腔室（尤其是胸腔和腹腔）积液[ 171 ]。胎儿水肿可能在胎儿免疫系统发育成熟后自行消退，但未经治疗的严重水肿总是致命的。有趣的是，随着胎儿循环中 IgG 抗体水平的升高，病毒 DNA 水平下降，胎儿贫血程度减轻，这表明胞吞转运的 IgG 可以减轻感染[ 175 ]。细小病毒 B19 是目前唯一可治疗的非免疫性胎儿水肿病因。治疗方法是宫内输血以纠正由此导致的贫血。这可以为胎儿免疫系统和/或母体抗体控制感染争取时间[ 176 ]。感染细小病毒 B19 的婴儿出生时病毒 DNA 呈阳性，并对该感染产生活跃的抗体反应 [ 171 ]。

9.3 预防和治疗

10.1 流行病学、临床过程和传播

风疹疫苗的引入和广泛应用对风疹感染的发生率产生了重大影响。在一些国家，风疹几乎已被根除。在疫苗接种普及之前，风疹感染高峰期为 5 至 9 岁儿童，且在冬末春初感染率最高[ 180 , 181 ]。该病毒对男女儿童的影响相同，但在成人中，女性的感染率高于男性。据报道，接种疫苗后，尤其是在青少年和青年人群中，风疹疫情暴发有所发生[ 181 , 182 ]。在流行地区，一般人群的报告发病率约为 1.3/100,000[ 180 ]。尽管美国疾病控制与预防中心宣布，由于儿童接种减毒风疹病毒株的疫苗计划，风疹病毒已于 2005 年在美国被消除[ 183 ]​​，但世界上大多数人口尚未全面接种风疹疫苗（现在由于社交媒体助长的疫苗犹豫情绪，情况比以往任何时候都更加糟糕）；因此，先天性风疹综合征 (CRS) 仍然是非洲和亚洲大部分地区的主要公共卫生问题。

该病毒通过与感染者接触后产生的气溶胶传播。感染后，病毒首先侵袭上呼吸道，此时咽拭子中的病毒滴度据报道可达 1 × 10⁰ TCD⁻¹/²（即每 0.1 mL 分泌物具有 50% 的传染性）[ 183 ]​​。随后，病毒（通过受感染的淋巴细胞和肺泡巨噬细胞）从呼吸道扩散至区域淋巴结，引起淋巴结肿大。之后，病毒扩散至全身，症状表现为关节和皮肤受累。症状轻重不一，从轻微疾病（可能因症状轻微而不被识别）到发热、乏力、皮疹等。皮疹出现时，病毒已存在于泪液、宫颈分泌物和滑液中。这种皮疹以红斑为特征，遍布全身，通常在几天内消退，但淋巴结肿大和关节症状可能持续数周。最严重的病例会并发脑炎，据报道，脑炎的发生率约为 1/6000，其中 1/5（20%）的病例最终死亡[ 4 ]。感染后产生的抗体主要针对 E1 刺突蛋白，其次针对 E2 刺突蛋白[ 184 ]。

10.2. 风疹病毒与妊娠

轮状病毒感染孕妇中，垂直传播十分常见。由于这种传播与先天性畸形相关，因此经胎盘途径无疑是病毒到达胎儿的主要途径之一。有研究表明，母体循环中持续的病毒血症或受感染的单核细胞会将病毒扩散至绒毛间隙或基底蜕膜的淋巴血管。病毒进入胎盘后会复制并引起胎盘炎。研究已证实，病毒存在于滋养层细胞、胎盘内皮细胞、羊膜上皮细胞以及基底蜕膜细胞中[ 185 ]。当病毒到达胎儿时，会感染多种细胞，造成严重的细胞损伤，并引发一系列后果。这些后果很大程度上取决于孕周。在妊娠早期，尤其是在前 8 周，约 75%的胎儿会被感染[ 179 ]。在这些病例中，高达 20% 的病例会发生自然流产，大多数病例会患上先天性风疹综合征 (CRS)——其中一些胎儿会流产 [ 183 , 184 ]。

先天性风疹综合征 (CRS) 的症状谱包括感觉神经性耳聋 (约 80%)、白内障 (约 50%) 和先天性心脏病 (3%E50%)。其他常见缺陷包括青光眼、视网膜病变、智力低下、血小板减少症、肝脾肿大和胎儿生长受限 (FGR) [ 183 , 184 ]。

在相当一部分病例中，由于内皮细胞感染，导致胎儿生长受限。感染的机制包括：(a) 引起血管和无血管绒毛坏死，影响转运功能；(b) 病毒感染后细胞数量总体减少[ 4 ]。感染并出现并发症的婴儿比例在妊娠中晚期下降。妊娠晚期感染几乎没有并发症，但部分新生儿可能出现迟发性疾病。已报道的迟发性疾病包括心脏异常（58%）、精神运动发育迟缓（62%）和智力低下（42%）[ 183 ]​​。Toizumi 等人[ 186 ]对先天性风疹综合征患儿的研究发现，60%的病例出现迟发性后遗症，包括感觉缺陷、发育迟缓和自闭症谱系障碍。

当易感孕妇（即缺乏风疹抗体，既未接种过疫苗也未感染过风疹病毒）感染时，胎儿的症状通常会提示感染的可能时间。然而，对于较晚发生的感染，判断可能较为困难。低亲和力检测有助于产后诊断先天性风疹病毒感染[ 187 ]，尤其是在感染数月后，经胎盘传递的母体抗体水平会逐渐下降的情况下。

10.3 预防和治疗

11.1 流行病学、临床过程和传播

水痘，即水痘-带状疱疹病毒（VZV）的原发性感染，在儿童中很常见，大多数儿童感染后症状较轻。VZV 感染的流行率因地区和国家而异。在大多数国家，大多数成年人在 15 岁之前都曾感染过水痘。例如，在美国，每年报告约 400 万例病例，其中 100-150 例死亡，超过 10 万人住院治疗。原发感染后，大多数情况下可获得终身免疫。在欧洲和北美，高达 90%（80%至 98%）的人口在 15 岁之前都曾感染过水痘。在中低收入国家，目前尚无关于既往感染人群的准确数据，但估计比例在 50%至 90%之间。据估计，孕期感染水痘的概率约为千分之三[ 195 , 196 ]。

水痘-带状疱疹病毒（VZV）经上呼吸道进入宿主体内，并在黏膜中复制。随后，病毒扩散至扁桃体和淋巴组织，受感染的 T 细胞通过血液循环将病毒携带至皮肤和周围神经。其潜伏期为 10-21 天（平均 14 天）。水痘的典型皮疹是水疱，通常在感染后 10-21 天出现[ 197 ]，大约 4 天后结痂。皮疹分布广泛（面部、躯干和肩部），反映了病毒的扩散。虽然皮疹通常为充满液体的水疱，但也可能充满脓液（如果继发细菌感染）和/或破裂结痂。

在水痘-带状疱疹病毒（VZV）感染的原发阶段，病毒颗粒通过逆行轴突运输进入神经节中的感觉神经元胞体，并在那里建立潜伏感染[ 4 ]。当这些潜伏感染被激活时，病毒会通过顺行轴突运输扩散至皮肤，表现为带状疱疹（或称带状疱疹）。带状疱疹通常表现为受累神经节支配的皮节出现水疱疹，也可能出现在眼部[ 198 ]。所有皮肤病变（无论是原发感染还是以带状疱疹形式出现的复发）都含有高浓度的感染性病毒，可传播给易感人群。病毒的传播主要通过与感染者密切接触。传染期通常为皮疹出现前 24-48 小时至结痂前，约 4-5 天[ 195 ]。

水痘的临床特征包括全身不适、剧烈头痛、背痛、腹痛、恶心呕吐、腹泻、突发高热以及特征性的斑丘疹。在某些病例中（尤其是未接种疫苗者），感染可能进展为非常严重的疾病，出现中枢神经系统疾病症状（例如脑膜炎症状）、出血、低血压、多器官功能衰竭，甚至死亡。对于潜伏感染者，如果病情被激活表现为带状疱疹，其临床表现会因皮损部位而异（例如，单个或多个特定皮节，皮损可能连续或不连续）。这些症状包括皮节分布的皮疹（斑丘疹和水疱疹）、沿神经分布的疼痛、面瘫、耳部和面部疼痛、结膜炎，以及罕见的失明[ 196 ]。

水痘-带状疱疹病毒 (VZV) 的传播途径是与 VZV 感染者直接且密切接触。密切接触定义为在同一房间内至少停留 15 分钟。在此期间，可能通过吸入皮肤病变水疱液产生的气溶胶或在感染期内产生的飞沫而感染 [ 195 ]。

11.2. 水痘-带状疱疹病毒与妊娠

尽管水痘-带状疱疹病毒（VZV）在子宫内从母体传播给胎儿的机制尚不清楚，但垂直传播发生在妊娠期、分娩期和产后。宫内感染的证据包括：在胎盘和羊水中分离出 VZV DNA；在感染的滋养层细胞和胎儿组织中检测到病毒复制蛋白[ 196 , 199 ]；以及在出现临床症状的婴儿出生时检测到 VZV 特异性 IgM 和 IgG[ 200 ]。已确定的原发感染病毒传播机制表明，VZV 感染的 T 细胞迁移至基底蜕膜，病毒在此处复制，然后扩散至胎盘的邻近绒毛间隙[ 4 ]。

水痘-带状疱疹病毒（VZV）具有致畸性，感染时的孕周对最终畸形的谱系有显著影响。这些畸形统称为“先天性水痘综合征”（CVS）。妊娠早期感染 VZV 后，24%的病例中 VZV 会通过胎盘传播给胎儿，其中 50%的感染婴儿会出现症状；而妊娠中晚期感染则很少与先天性畸形相关[ 200 ]。患有带状疱疹的孕妇并未发现其胎儿患有 CVS 或其他异常。这被认为是因为这些孕妇体内已存在 IgG 抗体，这些抗体可以通过胎盘传递给胎儿，提供被动免疫。大多数情况下，VZV 感染并不危及生命，但在妊娠期间，由于免疫抑制以及妊娠子宫对呼吸系统的影响，VZV 感染（尤其是呼吸道感染）可能危及生命。它还可能导致自然流产、早产或死产。

11.3 预防和治疗

12.1 流行病学、临床过程和传播

虽然寨卡病毒最初在乌干达被发现，但此后已传播到多个国家。确切的流行情况尚不清楚，但世界卫生组织在 2021 年 12 月表示，已有记录在案的寨卡病毒感染病例出现在 89 个国家[ 213 ]。缺乏准确的流行病学数据与大多数感染病例为无症状感染有关，因此难以诊断。

大多数寨卡病毒感染病例为无症状感染，即使出现症状，也缺乏特异性。这些症状包括发热、关节痛、肌痛、头痛、斑丘疹和结膜炎。这些轻微症状可持续数天至一周，很少需要住院治疗。少数情况下，寨卡病毒感染可能导致格林-巴利综合征[ 214 ]。

该病毒主要通过受感染的埃及伊蚊叮咬传播，但也有报道称白纹伊蚊也能传播该病毒。有趣的是，这些在家庭储水容器中繁殖的蚊子，在白天比夜间更容易传播病毒[ 215 ]。

12.2.寨卡病毒与妊娠

美洲爆发的寨卡病毒疫情，导致多种先天性畸形，其病原体被认为是亚洲谱系的寨卡病毒株。该疫情最初在巴西北部被发现，造成胎儿小头畸形和成人格林-巴利综合征[ 216 , 217 ]。随后，产前感染亚洲谱系寨卡病毒株与多种畸形相关，这些畸形统称为“先天性寨卡病毒综合征”（ZVS）。这些畸形包括小头畸形、神经功能障碍、脑钙化和视网膜损伤[ 218 , 219 ]（详见表格）。虽然大多数传播途径是埃及伊蚊叮咬，但也有寨卡病毒通过性传播的报道[ 220 ]。寨卡病毒感染对宫内胎儿造成严重后果的原因在于，在近期美洲的疫情中，超过 2700 例确诊孕妇感染寨卡病毒后出现小头畸形[ 221 ]。在受感染婴儿的新生儿脑组织、胎盘和羊水中均检测到了寨卡病毒 RNA，证实了病毒可通过胎盘传播，因此寨卡病毒是这些畸形的病因[ 222 , 223 , 224 ]。据报道，先天性畸形的发生率随宫内感染时的孕周而变化。一项纳入 2016 年 1 月至 2017 年 4 月期间美国领土 2549 例妊娠的研究中，这些妊娠均有实验室证据表明孕妇感染了寨卡病毒，在妊娠早期、中期和晚期，先天性畸形的发生率分别为 8%、5%和 4%[ 225 ]。 巴西的一系列研究报告显示，小头畸形的发生率在 0.03%至 17.1%之间，具体数值取决于地理区域[ 226 ]。有研究表明，先天性畸形发生率的巨大差异可能是由营养不良、城市贫民窟人口密集以及缺乏孕期感染预防措施等因素造成的[ 227 , 228 ]。

该病毒导致一系列先天性畸形，其中大多数发生在器官形成期，这表明经胎盘垂直传播必定发生在妊娠早期。已知该病毒靶向发育中的胎盘细胞并导致病理改变。寨卡病毒已被证实可在从绒毛膜绒毛和羊膜绒毛膜分离的原代细胞中复制，包括绒毛膜下层细胞（CTB）、霍夫鲍尔细胞、脐带内皮细胞、脐带血祖细胞（TBPC）和羊膜上皮细胞[ 229 , 230 , 231 ]。该病毒还会感染基底蜕膜外植体的多种细胞类型，靶向细胞柱和绒毛芽中增殖的 CTB 以及基质绒毛核心中锚定绒毛的 Hofbauer 细胞，但不靶向 STB，这可能是由于 IFN-λ 的抗病毒作用所致 [ 229 , 232 , 233 , 234 ]。

为了解释为什么美洲毒株能够扩散到妊娠子宫并在胎盘中复制，而非洲毒株却不能，人们开展了多项研究，主要针对妊娠早期绒毛外植体。这些研究提出了四种可能的解释。首先，寨卡病毒在人体的主要靶细胞是 CD14⁰CD16¹ 单核细胞，这些细胞会强烈产生趋化因子 CXCL12/SDF-1 和细胞因子 IL-6[ 235 ]。这些受感染的单核细胞可以穿过子宫血管进入基底蜕膜，并在那里分化为 CD14² 巨噬细胞，从而抑制 dNK 细胞的功能[ 236 ]。此外，寨卡病毒感染子宫内膜腺体、巨噬细胞/树突状细胞和蜕膜细胞可能会增加绒毛间隙血腔中的病毒滴度[ 230 , 232 , 237 ]。其次，与美洲（尼加拉瓜）毒株相比，非洲原型毒株在人树突状细胞和胎盘细胞中表现出更快的复制动力学和更高的病毒滴度，这可能意味着它能刺激强烈的细胞免疫反应，从而抑制感染[ 221 , 229 , 237 ]，进而抑制垂直传播。第三种解释来自对感染美洲毒株或非洲毒株的绒毛外植体的分析，结果显示感染的细胞转化体（CTB）的功能存在差异[ 221 ]。感染美洲毒株的外植体在增殖的细胞柱中复制并分化为能够侵入基底蜕膜的感染性 CTB，而感染非洲毒株的外植体则严重受损，因此侵入基底蜕膜的能力有限。 第四种可能的解释是，与非洲毒株相比，美洲（尼加拉瓜）毒株更频繁地在霍夫鲍尔细胞中复制，并且细胞增殖表明感染源会扩散到绒毛核心中的胎儿 BV[ 226 ]。

12.3 预防和治疗