人类乳头瘤病毒病

艾滋病毒感染者宫颈癌筛查建议

艾滋病毒感染者肛门癌筛查建议

流行病学

至少有 12 种人乳头瘤病毒（HPV）被认为是致癌类型，包括 HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58 和 59。 ^1-3 HPV68 被认为“很可能致癌”，而其他几 种 HPV 类型也被认为是“可能致癌”。HPV16 单独占普通人群宫颈癌的约 53%至 73%，HPV18 约占 12%至 21%。 ⁴ 其他致癌型 HPV 各自占宫颈癌的 5%以下。 ⁴ 肛门癌以及外阴、阴道、和口咽癌（OPC）的部分肿瘤也与 HPV 相关，而 HPV16 和 18 是非宫颈 HPV 阳性肿瘤中最常见的。 ^2,5-14

虽然肛门癌和 OPC 在女性和男性 HIV 中均存在，但这两种肿瘤对男性感染艾滋病毒患者以及非裔美国人的影响尤为严重。 ^15-18 数据还表明，在宫颈癌和肛门癌中检测到的致癌性 HPV 类型在 HIV 感染者中的分布可能与普通人群不同。 ^19,20

HPV 感染是宫颈癌发展的主要风险因素，宫 ^5,21  颈癌是全球女性中第四常见的癌症。 ²² 几乎所有宫颈癌都含有致癌性 HPV 的 DNA 序列。 ^23-25 虽然 HPV 是一种常见的宫颈性传播感染，但大多数感染会自行消失。 ^26-30 宫颈肿瘤发生大多，甚至完全发生在持续性致癌性 HPV 感染的情况下。 ^1,5,31 感染 HIV 的女性相比无 HIV 女性，HPV 的发病率和持续率较高，同时宫颈上皮内瘤变（CIN）、宫颈癌前病变（CIN 3）和浸润性癌症的发病率也较高。 ^32-40 与普通人群相比，女性 HIV 感染者的宫颈癌发病率显著升高——整体高出 3 至 4 倍（95%置信区间[CI]，3.13–3.70）。 ⁴¹ 这些相对风险大多随着 CD4 T 淋巴细胞（CD4）细胞数的减少而增加，宫颈癌本身也与晚期艾滋病相关。 ^42-54 与 HIV 感染女性相比，腺癌组织学的比例低于普通人群。多项研究发现，有效使用抗逆转录病毒治疗（ART）时，HPV 和 CIN 的发作检测、持续性和进展率均有所下降， ^55,56 其中一项研究区分了依从型与非依从型或有效与无效型 ART 使用（基于 HIV RNA 水平）。

根据 2002 年至 2016 年艾滋病癌症匹配研究的一份报告——该研究涵盖了 164,084 名艾滋病毒感染女性——在 116 万人年随访期间发生了 552 例侵入性宫颈癌（ICC）（率=每 10 万人 47.7 例）。按年龄组划分，发病率最高的是 40 至 44 岁和 35 至 39 岁的年龄组（率=每 10 万人 66.1 和 64.5）。在 69,900 人年随访期间，25 岁以下年龄组未发现 ICC 病例（标准化发病率[SIR] = 0;95%置信区间 0.7.1）。 ⁴¹

HIV 感染者相比普通人群，肛生殖器肿瘤（外阴、阴道、）和 OPC 的发生率更高。 ^23,57-60  HIV 患者 CD4 计数偏低与肛门癌风险增加相关， ^61-63  同时也伴有高级别肛门上皮内瘤变（AIN;很可能是肛门癌前体病灶）、 ^64-66  肛门和生殖器疣，以及外阴上皮内瘤 变（VIN）和阴道上皮内瘤变（VAIN）。 ^67-69 基于登记的数据显示，肛门癌发病率相较于普通人群呈下降趋势（即 SIR 从 1996 年的约 SIR ~40 降至 2012 年的 SIR ~20;P = 0.0001）， ⁵⁹ 宫颈癌可能  从 1996 年的 SIR ~5 下降到 2012 年的 SIR ~3，且 OPC 下降不显著。 70,71 其他与 HPV 相关的肿瘤较少见，且其发病趋势知之甚少。

HIV 患者患 HPV 相关癌症的风险会持续到年龄较老（3E50 岁）。 ³⁹ 基于登记数据显示，45 至 59 岁携带艾滋病毒的男性（与艾滋病患者和无艾滋病患者发生性关系）的 5 年累计发病率分别为 0.65%和 0.33%;而不与男性发生性行为的 HIV 感染男性分别为 0.10%和 0.04%，感染艾滋病毒女性为 0.20%和 0.08%。 ⁷⁰ 最近对现有研究的荟萃分析也得出了类似结果。 ⁷²  ANCHOR 研究估计，从高级别鳞状上皮内病变（HSIL）到肛门癌的累计 4 年进展率为 1.8%。 ⁷³

肛生殖器疣的致癌潜力非常低，但在 HIV 感染者中是一种重要的 HPV 相关疾病。这些病变较为常见，且在艾滋病患者中比普通人群更可能持续存在。大约 80%到 90%的肛生殖器疣是由非致癌性 HPV 类型 6 或 11 引起的。 ⁷⁴ HPV 类型 6 和 11 还与结膜疣、鼻疣、口腔疣和喉疣相关。在美国，HPV 疫苗接种前，肛生殖器疣的发病率为每 10,000 名女性（20-24 岁）60.2 例，男性（20-24 岁）为 53.8 例， ^75-77 但 HIV 感染者的发病率高出数倍。 ⁶⁷ 低度外阴病变和生殖器疣均被发现通过 ART 有所减少。 ⁶⁷

临床表现

黏膜 HPV 感染的主要临床表现包括生殖器、肛门和口腔疣;CIN;车架识别码（VIN）;虚荣;AIN;肛生殖器鳞状细胞癌;以及宫颈腺癌。部分口咽癌也由 HPV 引起。 ⁷⁸

口腔疣、生殖器疣（尖颚瘤）和肛门疣通常是黏膜或上皮上的扁平、丘疹状或有柄的生长物。病变直径可能从几毫米到1到2厘米不等。大多数疣无症状，但疣可能伴有瘙痒或不适感。在与更严重免疫抑制相关的病例中，明显肿大可能引发性交障碍或分裂障碍。任何大小的病变都可能引发美容问题。

宫颈、阴道、外阴和肛管的低级别鳞状上皮内病变（LSIL）和 HSIL 通常无症状，但可能表现为出血或瘙痒。相关癌症也可能无症状，或表现为出血、疼痛、异味或可见/可触摸的肿块。外部病变可见或可触摸。同样，这些部位的鳞状细胞癌也可能无症状，或表现为出血、疼痛或可见/可触摸肿块。 ⁷⁹

预防 HPV 感染

HPV 疫苗

HPV 疫苗可以预防 HPV 感染，理想情况下是在性接触 HPV 前接种。虽然 HPV 疫苗在接种前性伴侣很少或无性伴侣的人中效果最佳，但对有多个终身伴侣的人接种 HPV 疫苗仍可预防尚未接触过的亚型 HPV 感染。三种美国食品药品监督管理局（FDA）批准的 HPV 疫苗已获批：二价疫苗、四价疫苗和九价疫苗。目前，美国仅有 9 价疫苗（9vHPV，具有 HPV 类型 6、11、16、18、31、33、45、52 和 58 的防护作用）。 ^14,80 该疫苗在 FDA 上有预防宫颈癌、阴道癌、外阴癌和肛门癌的适应症;生殖器疣、口咽癌及其他 ⁸¹ 基于随机临床试验（RCT）数据的头颈癌;然而，这些研究并未在艾滋病毒感染者中进行。 ^82-88 这些随机对照试验评估了 FDA 认可的多个终点，并确立了疫苗在 9 岁儿童、16 至 26 岁青少年以及 27 至 45 岁年长女性中的安全性。 ^89,90 尽管尚无临床试验证明 HPV 疫苗在预防口咽癌中的有效性，但有一些证据表明，疫苗中含有的类型导致口腔 HPV 感染的患病率通过接种疫苗有所降低。对 HIV 患者来说， ^91,92 防护更多亚型可能更有用，因为 HPV 的致癌亚型更为多样化。 ^14,80

常规的 9 价 HPV 疫苗接种应在 11 或 12 岁时开始，但最早可从 9 岁开始。 ^93,94 尽管美国疾病控制与预防中心（CDC）免疫实践咨询委员会建议采用两剂系列，但 ⁹⁵ 小组建议 HIV 感染者应接种三剂（0、1–2 和 6 个月），因为其免疫反应可能减弱 （AIII）。 由于 HPV 疫苗安全且具有免疫原性，并且有望预防 HPV 相关疾病和癌症，建议 13 至 26 岁（AIII）的 HIV 感染者接种补充型 HPV 疫苗。虽然不建议 26 岁以上常规接种疫苗，但对于 27 至 45 岁未充分接种且有新感染风险的成年人，建议就 HPV 疫苗接种进行共享临床决策 （AIII）。⁹⁴ 有关指导共享临床决策的相关考虑内容可在 CDC 网站上查阅 。

对于完成重组二价或四价疫苗接种系列的患者，一些专家建议额外提供完整的三剂九价疫苗接种 ， 但目前尚无数据能确定谁可能受益或该方法的成本效益如何。

多项研究已证实 HPV 疫苗在广泛艾滋病毒感染者的安全性和免疫原性。 ^95-97 一些研究显示，HIV 感染 者的抗体水平低于无 HIV 者;然而，这一观察的临床意义尚不清楚。 ^98-100 研究表明，HPV 疫苗接种会诱导艾滋病毒感染儿童和成人的记忆反应。 ^83,96,101 免疫反应在 CD4 计数较高且 HIV 病毒载量较低的人群中更为强烈。 ^97,102

尽管针对 HIV 患者的 HPV 疫苗临床试验报告了适当的免疫原性和安全性，但 ^95-104 几乎没有 RCT 采用了临床终点，如 CIN 3 或疫苗类型的持续感染。使用这些终点的前瞻性流行病学研究也较为稀少。 ¹⁰⁵ 一项随机、双盲临床试验评估了四价 HPV 疫苗（4vHPV）在 27 岁以上且既往和当前感染率较高的 HIV 感染人群中的疗效。试验未显示预防新发肛门 HPV 感染或改善肛门 HSIL 结局的疗效。 ¹⁰⁶ 另一项 4vHPV 随机对照试验研究了肛门癌终点，包括肛门 HSIL 和肛生殖器疣发病率，该随机对照试验涉及 129 名男性男性生殖器（MSM），均龄 38.8 岁，且有艾滋病史。 ¹⁰⁷ 尽管疫苗组和安慰剂组在 HSIL 和生殖器疣发病率上无异，但疫苗组 HPV 类型较少见，研究人员在次级分析中发现，免疫时间最长的人群显著降低了 HSIL 风险。一项针对 260 名年龄在 18 至 26 岁、感染 4vHPV 的 MSM 进行单臂研究，他们在 7 个月、12 个月和 24 个月时接受高分辨率肛门镜随访，发现基线时对一种或多种 4vHPV 类型尚无认知的参与者发展为与该 HPV 相关的 LSIL 或 HSIL。 ¹⁰⁸ 相反，一项涉及年长男女感染 HIV（年龄≥27 岁）的 3 期 4vHPV 随机对照试验因疫苗效果不足以满足停药规则而提前结束。 然而 ¹⁰⁶ ，该试验显示短期预防口腔 HPV 感染的有效性显著下降，6 个月后有效率从 88%显著下降至 32%。一项针对感染 4vHPV 的女性青少年的前瞻性观察队列研究显示，宫颈细胞异常发生率出乎意料地偏高，在 56 名围产期感染 HIV 的青少年中有 33 人发生，暴露但未感染的青少年仅有 1 人中 1 人，发病率为 100 人年（15 人年，10.9–29.6 人年）和 2.9 人（0.4–22.3 人年）。 分别。大多数诊断为 LSIL 或更少，且与异常细胞学结果相关的基因型尚不清楚。 ¹⁰³

接种过疫苗的 HIV 患者应继续常规宫颈癌筛查，因为疫苗无法预防所有可能导致宫颈癌的 HPV 类型，而且疫苗对 HIV 感染者（尤其是 CD4 计数低者）的效果可能不如无 HIV 者。

避孕套使用

强烈建议使用男性乳胶避孕套以防止 HPV 感染的传播或感染，以及预防 HIV 及其他性传播感染（STI）（AII）。^109-111 乳胶安全套能提供足够的屏障，防止 HPV 大小颗粒的通过。持续且正确使用乳胶男用避孕套与女性致癌性 HPV 感染率降低 70%相关。 ¹¹¹ 同样，横断面数据表明，在无稳定性伴侣的异性恋男性中，持续使用安全套与 HPV 感染的概率降低 50%相关。 ¹¹² 一项荟萃分析发现，使用安全套与降低生殖器疣风险相关，女性中 CIN 发病率较低。 ¹⁰⁹ 一项针对异性伴侣使用安全套的随机对照试验发现，随机分配使用安全套的女性以及男性伴侣中病变的清除率显著更高。 ^113,114 男性安全套在减少异性性行为和男性同性性行为中几乎所有性传播感染（包括 HIV 感染）的风险方面都有好处。在男性避孕套无法正确使用的情况下，应考虑使用女性避孕套（例如 FC1 或 FC2 女性避孕套）用于异性阴道性交 （AII） 和异性或男性同性 （BIII）。 关于 FC1 和 FC2 女性避孕套的数据表明，这些装置具有预防性传播疾病的保护作用。 ¹¹⁰

男性割礼

根据随机对照试验和观察性研究的数据，有证据表明男性包皮环切能降低致癌性 HPV 感染率。 ^115-118 对普通人群的观察性研究还表明，包皮环切术与性伴侣癌和宫颈癌风险降低有关。然而，关于 HIV 感染男性的相关数据有限;迄今为止的研究结果表明，包皮环切术对 HPV 感染的效果（虽然具有保护作用）在 HIV 感染者中可能低于无感染者。此外，尚无临床试验评估感染 HIV 男性的包皮环切是否能降低其本人或其性伴侣患生殖器或肛门 HPV 相关癌症或癌前病变（如 AIN）或致癌性 HPV 感染的风险。证据不足以仅仅推荐成人男性包皮环切术以降低感染艾滋病毒的男性或其性伴侣感染致癌性 HPV 的风险。

预防疾病

宫颈癌筛查建议

同样的细胞学和阴道镜活检技术也用于检测有 HIV 和无 HIV 感染者的 CIN 检测（详见预防疾病部分）。在细胞学筛查时，应仔细检查生殖器和肛门管，以寻找疣或侵袭性癌症的视觉迹象。

现有的 HPV 检测可在临床标本中检测多达 14 种致癌 HPV 类型，并且对宫颈癌前体的检测非常敏感。一些市面上可用的 HPV 检测会明确致癌 HPV 是否包括 HPV16 或 HPV16/18 基因型。现有的致癌性 HPV 检测已被纳入筛查算法。HPV 检测始终仅针对致癌型 HPV 类型;非致癌性 HPV 检测没有作用。

针对艾滋病毒感染者的观察性流行病学研究，在采纳多项已经过大型临床试验验证的宫颈癌筛查指南的决定中发挥了关键作用。其中包括支持将宫颈 HPV 检测纳入用于决定转诊阴道镜检查，而非 1 年后或常规随访期间重新检测的研究。例如，尽管 HIV 感染女性 HPV 的患病率极高，但细胞学正常且 HPV 联合检测阴性时，阴性预测值很强，无论 CD4 计数如何，宫颈上皮内瘤变 2 级（CIN 2+）的 3 至 5 年发病率都很低。 ^119,120 相反，尽管宫颈细胞学结果正常，但 HIV 感染女性的癌前病变风险较高，若特异性检测出 HPV16，风险则高出数倍。 ¹²¹ 其他研究显示，致癌性 HPV 检测在边缘性宫颈细胞学结果（即意义不明的非典型鳞状细胞[ASC-US]）分诊中具有高敏感性和阴性预测价值。 ^122,123

可能的宫颈细胞学结果包括以下情况：

• 正常（无上皮内病变或恶性肿瘤）
• LSIL 或 CIN 1（宫颈上皮内瘤变 1 级）
• HSIL 或 CIN 2,3
• ASC-美国
• ASC-H（非典型鳞状细胞，无法排除高等级病变）
• AGC（非典型腺细胞）

对于艾滋病患者来说，宫颈癌筛查和癌前病变治疗本身就是一种重大负担。HIV 感染女性中 HPV 筛查阳性率比普通人群高出数倍，且多达 16%的 HIV 女性在每次临床就诊时宫颈细胞学异常，伴有 ASC-US 或更严重。 ¹²⁴ 这通常导致反复的阴道镜检查和活检，尽管大多数 HIV 患者的阴道镜检查和活检发现的是 LSIL，而非临床相关疾病（如 HSIL、癌症）。一项关于“原发性致癌 HPV 筛查”的研究——即以 HPV 检测作为初始筛查方法，如果阳性则常进行反射分诊（如 HPV16/18 基因分型、宫颈细胞学）——发现，这种方法将不必要的阴道镜检查量相较于目前推荐的 HPV 与宫颈细胞学联合检测，几乎减少了一半。 ¹²⁵ 然而，这些发现需要得到证实。技术进步也迫切需要提升筛查检测的阳性预测值——尤其是许多艾滋病毒感染女性超过常规推荐的 HPV 疫苗接种年龄。 ¹²⁵

21至29岁的艾滋病毒感染者

宫颈细胞学是 30 岁以下女性宫颈癌筛查的主要方式。21 至 29 岁的 HIV 感染者在初诊时应接受宫颈细胞学检查 （AII）。  见图 1。21 至 29 岁 HIV 感染者宫颈癌筛查算法 ，提供详细建议。25 岁以下女性感染 ICC 的绝对发生率极低;因此，宫颈癌筛查建议从 21 岁开始。从 21 岁开始筛查的理由是为 25 岁女性感染者 ICC 的风险高于普通人群提供 3 至 5 年的窗口。 ⁴¹  共同检测（宫颈细胞学和 HPV 检测）以及反射性高危 HPV（hr-HPV）检测（在细胞学异常情况下进行 HPV 检测）通常建议无 HIV 感染者，25 至 29 岁的 HIV 感染者也可能考虑;然而，30 岁前短暂性 HPV 的患病率相对较高，可能导致不必要的阴道镜检查。 ¹²⁶ 如果细胞学显示 ASC-US 并进行了反射性 HR-HPV 检测，则应在 6 至 12 个月内进行重复细胞学评估 （AII）。 如果重复细胞学显示 ASC-US 且反射性 HR-HPV 阳性，应转诊进行阴道镜检查（CIII）。

美国阴道镜与宫颈病理学会（ASCCP） 和美国妇产科学会（ACOG）（）建议仅通过细胞学筛查 21 至 29 岁的女性进行宫颈癌筛查。 美国癌症学会（ACS）（ 现建议在 25 岁开始宫颈癌筛查，普通人群每 5 年进行一次初级 HPV 筛查（仅 HR-HPV 检测）。FDA 最近批准了临床环境中的 HPV 自我检测。 ¹²⁷ 目前有研究正在评估 HIV 感染者 HPV 筛查中自我检测的应用。 美国预防服务工作组（USPSTF）（ 正在审查其当前 建议，并将很快发布关于宫颈癌初级 HPV 筛查使用的最新情况。

30岁及以上的艾滋病毒感染者

HIV 感染者的宫颈癌筛查应持续其一生（而非像普通人群那样在 65 岁时终止）（BIII）。 筛查可接受仅细胞学检测或细胞学与 HPV 联合检测 （BIII）。 见图 2。30 岁及以上艾滋病毒感染者宫颈癌筛查算法 ，提供详细建议。ACS）和 USPSTF允许将 HPV 联合检测与细胞学结合使用。HPV 检测阴性预测癌症风险会持续较低。细胞学/HPV 联合检测可为 29 岁以上且宫颈细胞学正常且同时检测为阴性的 HIV 感染女性延长宫颈癌筛查周期。

对于 65 岁以上的人群，建议继续进行宫颈癌筛查，因为 HIV 感染者宫颈癌（BIII）的风险更高。然而，临床医生应考虑其他因素，如患者的预期寿命以及该年龄患宫颈癌的风险。 ¹²⁸

预防阴道癌和外阴癌

VAIN 和 VIN 通过目视检查识别，包括阴道镜检查和必要时活检。不过大多数患者是无症状的。异常通常在阴道镜检查和活检后发现，以应对宫颈细胞学异常。良性疾病子宫切除术后，不建议 HIV 患者进行阴道癌常规筛查 （AIII）。 然而，有高级别 CIN、原位腺癌或 ICC 病史的人风险较高，应进行年度阴道袖颈细胞学 （BIII）监测。 对于尚未确定为良性指征接受子宫切除术的患者，建议继续筛查，因为研究表明 CIN 是 HIV 感染者子宫切除术最常见的适应症 （CIII）。 虽然阴道宫颈细胞学结果在感染艾滋病毒的女性中常常异常，且比无感染者更为常见，但 VAIN 2+和阴道癌较为罕见。 ¹²⁹ 另一项针对既往子宫切除术且无异常宫颈细胞学结果的 HIV 感染女性的研究显示，在接受阴道活检者中，29%的 VAIN 2 或 VAIN 3。 ¹³⁰ 然而，由于样本量有限，这项回顾性研究受到了限制。对于阴道袖带细胞学结果异常但阴道镜无明显异常的患者，建议使用 Lugol 碘染色阴道 （AIII）。 阴道阴道镜检查也适用于同时存在宫颈和外阴病变的情况。VAIN 的分类（即 VAIN 1、VAIN 2 和 VAIN 3）与宫颈的分类相似。

外阴癌目前没有筛查程序。但当检查/触诊发现疑似 VIN 或癌症病变时，建议进行活检或转诊。

肛门癌筛查

基于 HIV 感染者肛门癌的高发病率、HIV 感染者肛门 HSIL 的高患病率、无治疗情况下肛门 HSIL 癌的较高进展率，以及治疗肛门 HSIL 以减少癌进展的有效性，建议 HIV 感染者根据年龄进行肛门 HSIL（AII） ^73,131 筛查和治疗。 ⁷³ 见图 3。无症状艾滋病患者肛门癌筛查算法及图 4。对 HIV 感染者的肛门细胞学和 HPV 评估结果 ，提供详细建议。 

无论有没有史，感染艾滋病毒的人都应每年接受肛门症状评估（如不明瘙痒、肛门出血或疼痛;是否有肛门周围病变）。35 岁以下的男男性男性和跨性别女性，以及其他 45 岁以下且有肛门症状的女性，应接受数字肛门直肠检查（DARE）和标准肛门镜检查 （AIII）。 请参阅国际肛门肿瘤学会数字肛门直肠检查实践指南  和 《执行数字肛门直肠检查  了解如何进行正确的 DARE。

35 岁及以上的 MSM 和跨性别女性，以及所有 45 岁及以上有症状或异常检查的 HIV 感染者，如有高分辨率肛门镜检查（HRA，如有 BIII）应转诊。HRA 识别肛门 HSIL，并在组织病理学确认活检后，能够治疗肛门 HSIL，以防止癌变。如果没有 HRA，患者应接受标准肛门镜检查 （BIII）， 并转诊对已识别病灶进行活检，以确定组织学变化程度并排除侵袭性癌症 。 标准肛门镜检查是通过肛门镜观察肛门管和肛门周围区域，不使用 5%醋酸或卢戈尔碘来识别病变。HRA 需要专业培训，使用 5%醋酸和卢戈尔碘进行，通常由阴道镜放大以识别病灶。HRA 使得比标准肛门镜更精确地识别典型的 HSIL 或癌症平坦病灶。

对于无症状人群，何时开始筛查肛门 HSIL，应根据肛门癌的总体风险来决定。艾滋病毒感染者患肛门癌的风险似乎因年龄、出生性别和艾滋病暴露群体而异，这一点可从艾滋病/癌症匹配研究的全国估计中得到证明，该研究将艾滋病登记处与美国国家癌症研究所的监测流行病学最终结果（SEER）数据相关联，以及一项全面的肛门癌筛查和治疗研究荟萃分析结果（见该荟萃分析中的肛门癌发病率图 ）。 ^70,72

根据其肛门癌发病率及在确定筛查指南出台前，专家建议根据性别和 HIV 风险组不同，在无症状人群中开始筛查时可从不同年龄开始。建议在 35 岁时开始筛查肛门癌前病变和癌症筛查，适用于携带 HIV 的 MSM 和跨性别女性 （AII）。 所有其他 HIV 感染者应在 45 岁 （AII） 时开始进行肛门癌筛查。35 岁及以上的 MSM 和跨性别女性，以及 45 岁及以上的其他 HIV 感染者，应继续每年评估肛门症状，并无论有没有症状都接受 DARE（BIII）。

年龄较大、已知免疫抑制和 HIV 感染持续时间更长、艾滋病史、吸烟、HPV16 或 18 阳性以及细胞学异常等级较高，都与肛门癌风险增加相关。符合上述任何标准的 ^72,132-135 HIV 患者应尽快筛查并转诊 HRA（BIII）。

筛查可仅通过肛门细胞学进行，也可以结合 HR-HPV 联合检测。仅在 HRA 及基于 HRA 的治疗可用时，应进行肛门细胞学筛查以识别需要 HRA 的患者，以诊断和治疗肛门 HSIL。目前尚无 FDA 批准的肛门 HPV 检测，但许多临床实验室已提供检测。强烈建议仅使用经过 CLIA 认证的临床实验室进行肛门 HPV 检测。如果需要进行细胞学筛查，应推迟 DARE 检查，直到对肛门管拭子拭子检查后再进行，以减少润滑剂干扰细胞学结果的可能性。在进一步的筛选算法数据出现之前，图 3 所示推荐的筛选方法如下。 可以根据检测的可用性考虑无症状艾滋病患者肛门癌筛查算法。

国际肛门肿瘤学会（IANS）最近发布了肛门癌筛查建议 ），包括但不针对 HIV 感染者。我们同意对 35 岁以上携带 HIV 的 MSM 和跨性别女性，以及所有 45 岁及以上的 HIV 患者进行肛门癌筛查的建议。我们同意使用肛门细胞学或肛门细胞学结合 HR-HPV 联合检测作为筛查方式。与 IANS 指南不同，目前我们不建议在没有细胞学的情况下进行 HPV 筛查，因为在 HIV（BIII）患者中缺乏足够的支持证据。HIV 感染者中肛门 HR-HPV 感染率极高，肛门 HSIL 的特异性和阳性预测值预计较低。虽然针对 HPV16 或 18 的特异性筛查可能提高特异性和阳性预测值，但肛门癌在 HIV 感染者中与更广泛的 HR-HPV 类型相关，而非 HIV 者则更为广泛;因此，HIV 感染者对肛门 HSIL 的敏感性可能仍然不足。 ¹⁹

如果活检发现 HSIL，应对病变进行治疗，以降低 HIV（AI） 患者肛门癌的发生率。 更多细节见“AIN 与肛门癌治疗”部分

预防口咽癌

尽管 HPV DNA 检测可能有助于识别口咽癌高风险个体，但目前尚无足够的方法确定 HPV 相关口咽癌前癌或癌症的部位，以靶向活检或治疗。还应注意，非 HPV 相关口腔癌的发病率在 HIV 患者中也有所增加， ¹⁵ 且在某些情况下，可能诊断出恶性口腔疾病并进行活检;该方法的有效性尚未在随机对照试验中进行测试。 ¹³⁶

诊断

疣/髁瘤

生殖器和口腔疣的诊断通过目视检查，并可通过活检确认。但只有在诊断不确定、病灶对标准治疗无反应，或疣有色素、硬化、固定、出血或溃疡时才需要活检。目前没有数据支持将 HPV 检测用于筛查、诊断或管理 HIV 感染者的可见生殖器/口腔疣或口腔 HPV 疾病。 ¹³⁷

宫颈肿瘤

同样的细胞学和阴道镜活检技术也用于检测无 HIV 和 HIV 感染者中的 CIN 基因（见预防疾病部分）。在细胞学筛查时，应仔细检查生殖器和肛门，以观察疣、可能提示上皮内肿瘤或侵袭性癌症的视觉异常。

肛门及外阴/阴道肿瘤

AIN、VAIN 和 VIN 通过目视检查识别，包括高分辨率的口腔镜检查、阴道镜检查和必要时的活检。应进行肛门指诊以感受肿块，作为常规评估的一部分。 ¹³⁸

治疗疾病

癌症特异性存活率在艾滋病毒感染者和普通人群中与肛门癌治疗后的生存率报告相近，而女性艾滋病毒感染者则报告了治疗后的宫颈癌生存率较低。 ^139,140 另一项研究发现，尽管 HIV 感染女性对 ICC 初次治疗（如放疗）的反应与其他患者相似，但 HIV 与复发风险增加相关（风险比[HR] 3.6;1.86–6.98）及宫颈癌死亡率较高。艾滋病恶性肿瘤联盟 ¹⁴¹ 的数据显示，撒哈拉以南非洲地区接受 ART 治疗并患有局部晚期宫颈癌的艾滋病患者可以完成常规顺铂和放疗。此外，高风险晚期肿瘤女性的 1 年无进展总体生存率与肿瘤较小但无 HIV 女性的研究相似。 ¹⁴²

治疗生殖器和口腔疣

HIV 感染者可能疣体更大或数量更多，对生殖器疣治疗的反应可能不如免疫功能正常的人，且治疗后复发率可能更高。生殖器疣并不危及生命，即使在艾滋病患者中，尤其是免疫力相对保留的患者，也可能在没有治疗的情况下退化。生殖器疣有治疗方法，但没有一种有效且普遍被推荐。由于缺乏针对 HIV 感染者的随机对照试验，应遵循针对非 HIV 患者的性传播感染治疗指南。对于 HIV 患者难治性或复发性病变，可能需要多种治疗方案。对于难治性病变，应进行组织学诊断以确认无高级别疾病。肛门内、阴道、尿道或宫颈疣应由专家治疗和管理。

通常建议患者自行治疗，适用于易于识别并由患者自行治疗的简单外疣。伊咪喹莫德（5%乳膏）是一种外用细胞因子诱导剂，应在每周 3 个非连续夜晚的睡前使用，最长可达 16 周，直到病灶不再可见为止。施药后 6 到 10 小时应用肥皂和水清洗治疗区域 （BII）。 波多菲洛克斯 0.5%溶液或凝胶应每天两次涂抹在可见的肛生殖器疣上，连续 3 天，随后 4 天不治疗。该循环可根据需要重复最多四次 （BIII）。 另一种选择是色底儿茶素（15%软膏），这是一种含有绿茶活性儿茶素的外用植物产品，应每天三次涂抹，持续长达 16 周，直到疣完全清除且不可见 （BIII）。¹⁴³ 目前尚无针对 HIV 患者的临床试验。外用西多福韦或病灶内施用已报告对生殖器疣（CIII） 有疗效。外用制剂尚未商业化，但可在药房配备所需设备时调配。 ^144-146

医生自行应用的治疗方法——如冷冻疗法、三氯乙酸（TCA）、二氯乙酸（BCA）和手术——通常建议用于复杂或多中心病变、患者无法通过治疗的病灶，或因患者或医生的偏好而被推荐。

冷冻疗法（液氮或冷冻探针）通过热诱导的细胞溶解破坏病灶，应持续使用直到每个病灶彻底冷冻，治疗每 1 至 2 周重复一次，最长可达 4 周，直到病灶不再可见 （BIII）。 一些专家建议每次治疗时让病灶融化并冷冻一次 （BIII）。

TCA 和 BCA（80%至 90%）均作为腐蚀性剂破坏疣组织，应仅用于疣，并待干燥至形成白色霜状。如果施加过量酸，应用滑石粉、碳酸氢钠或液体肥皂粉处理处理区域，去除未反应的酸。治疗可每周重复进行，最长可达 6 周，直到病灶不再可见 （BIII）。

外科治疗（如切向剪刀切除、切向剃须切除、刮除、电外科、电灼、红外凝血）可用于治疗外生殖器和肛门疣 （BIII）。 激光手术是一个选择，但通常费用更高 （CIII）。

病灶内干扰素已被用于治疗生殖器疣，但由于成本高昂、给药难度以及可能引发发热、疲劳、肌痛和白细胞减少症等全身性不良反应，不推荐作为一线治疗 （CIII）。

Podophyllin 树脂可作为一种由医生使用且严格遵守建议的替代治疗方法。其在外用制剂中的效力不稳定，且可能存在毒性，可能限制临床常规使用。

目前尚无关于口腔疣最佳治疗方法的共识。肛生殖器疣的治疗不能用于口腔黏膜。鉴于缺乏随机对照试验，手术切除是治疗影响功能或因美观原因需要去除的口腔疣最常见的治疗方法。

这些建议与 CDC 的性传播感染治疗指南一致。

治疗 CIN 与宫颈癌

患有 CIN 的 HIV 患者应由具备阴道镜检查经验及宫颈癌前体治疗经验的临床医生管理。一般来说，HIV 患者的 CIN 应按照 ASCCP 指南进行管理（

阴道镜检查（转化过程完全可见）且活检确认高等级 CIN 为 2/3 的患者，可接受消融（如冷冻疗法、激光蒸发、电灼、透热、冷凝）或切除方法（如环形电切切除、激光锥切、冷刀切除）治疗，而阴道镜检查不合格者应仅采用切除方法 （AII）。 对于反复出现高等级 CIN 的患者，建议采用诊断性切除方法 （AII）。 对于复发或持续性活检确认的高等级 CIN（BII）治疗，子宫切除术是可接受的;若怀疑有侵袭性疾病，应在妇科肿瘤科医生的咨询下进行治疗。应继续遵守 ASCCP 针对 21 至 24 岁青少年和年轻女性的指南。在这些患者中，病变进展更为常见，复发也较为常见。因此，应考虑按照指南所述的细致观察来管理 CIN 1;CIN 2;CIN 2,3 未另行说明（当病理为 HSIL 时，但未明确说明是 CIN 2 还是 3）;以及 25 岁以下青少年和成人感染 HIV 的组织学 HSIL（BIII）。 如果担心随访损失，CIN 2 的切除治疗方法;CIN 2,3;而 HSIL 可能更为优选 （BIII）。

ICC 的管理可能遵循国家综合癌症网络（NCCN）指南  尽管 HIV 患者的并发症和失败率可能更高，但标准治疗似乎安全且有效。 ¹⁴²

治疗 VIN、外阴癌、VAIN 和阴道癌

低度 VIIN/VAIN（VIN/VAIN1）可以像外阴阴道疣一样观察或管理。高等级 VIN/VAIN 的治疗应在专家咨询后个性化调整，具体取决于患者的医疗状况以及疾病的位置和范围。VIN 治疗有多种方法，包括局部切除、激光蒸发、消融和局部治疗（如伊咪喹莫德或西多福维 135 治疗）。VAIN 的治疗选择包括局部 5-氟尿嘧啶（5-FU）、CO ₂ 激光激光蒸发以及切除手术。 ^147-149

外阴癌和阴道癌的管理必须在专家咨询下个体化，遵循 NCCN 指南。

治疗 AIN 和肛门癌

ANCHOR 研究并非旨在比较不同治疗方式的疗效。然而，几乎所有参与者都接受了基于门诊的 HSIL 消融治疗，最常见的是下半流消融术。治疗相关的严重不良事件发生率非常低。因此，门诊内的肛门内牙道切除术是治疗肛门 HSIL（AI） 的合理一线治疗方法。 ⁷³ 患有肛门癌的患者应转诊至肿瘤科接受适当治疗。

治疗其他部位的 HPV 相关疾病，包括和口咽部

癌和部分口咽癌与 HPV 感染有关。治疗方案在男女 HIV 感染者和非 HIV 患者之间无异。数据显示，HPV 相关口咽癌的预后优于非 HPV 相关口咽癌。 ^150-152 手术、化疗和放疗是用于口咽癌的治疗方式。

抗逆转录病毒治疗启动的特殊注意事项

鉴于早期 ART 启动在降低艾滋病和机会性感染（OIs）风险方面具有临床益处，在决定是否或何时启动 ART 时，没有理由考虑与 HPV 相关的口腔、肛门或生殖器疾病。

监测治疗反应和不良事件（包括 IRIS）

在生殖器疣治疗期间及治疗后，需通过体格检查监测，以发现毒性、持续性或复发，这些都是每种治疗的共同特征。由于传统治疗后 CIN 和宫颈癌复发在 HIV 中更为常见，治疗后应通过频繁的细胞学筛查和阴道镜检查随访（详见“预防疾病与治疗疾病”部分）。使用消融和切除方式治疗 CIN 可能伴随多种不良事件，如疼痛和不适、术中出血、术后出血、感染和宫颈狭窄。不良事件需要个体化治疗。

上述每种 AIN 治疗方式都与不良事件相关，主要是疼痛、出血、溃疡，极少数情况下还会出现脓肿、裂孔或瘻管。患者可以通过上述方法监测不良事件。

即使治疗成功，使用放疗和化疗联合治疗肛门癌也与高发病率相关。最重要的并发症是放射相关直肠炎。

在 IRIS 期间，HPV 可能表现为 ART 引入后疣的矛盾性增加，或是现有疣的炎症。 ^153,154 还有一些研究显示，开始 ART 时口腔疣的出现。 ^155-158

治疗失败的管理

对于持续性或反复出现的生殖器疣，应考虑采用上述任何治疗方式（AIII）。 应考虑进行活检以排除 VIN 检测。生殖器疣通常需要不止一次治疗方案。

治疗后复发的细胞学和组织学异常应按照 ASCCP 指南（ 进行管理。

对于活检证实复发的 VIN 治疗尚无共识，可考虑手术切除。

预防复发

宫颈疾病治疗后的监测应遵循 ASCCP 指南  一项针对接受高级别 CIN 治疗的 HIV 女性的研究中，低剂量阴道内 5-FU（每周两次，每次 2 克，持续 6 个月）降低了短期复发风险。然而，临床经验有限，无法给出使用建议，且尚无后续研究报道以证实这些观察结果。目前尚无关于 VIN 治疗后监测频率的指导，但对于接受 VIN 治疗的人来说，每年两次的外阴检查似乎是合理的。接受高等级 VAIN 治疗的患者应像 CIN 2 患者一样进行管理，即在治疗后 6 个月和 12 个月进行细胞学检查，之后每年进行一次。

目前尚无任何传统方法的二次预防（慢性维持治疗）以预防生殖器疣、CIN 或 AIN 复发的指征。

怀孕期间的特别注意事项

患有生殖器疣或肛生殖器 HPV 相关肿瘤的 HIV 孕妇，最好由跨学科专家团队管理，如产科医生、妇科医生和传染病专家。怀孕可能与生殖器疣的频率和生长速度增加有关。孕期（BIII）不应使用 Podofilox。目前证据不足以推荐孕期使用伊咪喹莫德。在怀孕期间动物中使用伊咪喹莫德未观察到异常。多个病例系列描述了孕期使用伊咪喹莫德，且无显著不良反应。 ^159,160

其他局部治疗——如 BCA 和 TCA——以及消融疗法（如激光、冷冻疗法和切除术）也可在孕期使用 （AIII）。

分娩时阴道分泌物传播生殖器 HPV6 和 11 被认为是儿童青少年复发性呼吸道乳头瘤病的机制。这种情况较为罕见，但在分娩时有生殖器疣的女性所生儿童中更为常见。剖腹产尚未被发现能预防婴幼儿的这种状况。 ¹⁶¹ 除非存在可能妨碍阴道分娩或导致大量出血的广泛髁状瘤 （AIII）， 否则不建议改变生殖器疣患者的产科管理。

建议在孕期进行宫颈癌和肛门癌筛查。细胞刷取样可以在孕期进行。孕妇若宫颈细胞学结果异常，应接受阴道镜检查和宫颈活检，以筛查疑似高级别疾病或癌症 （BIII）的病灶。妊娠期间宫颈活检可能出现出血增加。妊娠期间宫颈内刮除是禁忌 （AIII）。

怀孕期间，ASC-US 或 LSIL 的管理方式与所有 HIV 患者相同，但可允许将阴道镜检查推迟至产后至少 6 周 （CIII）。 除非怀疑有侵袭性疾病，否则不建议孕期治疗 CIN（AIII）。 怀疑宫颈癌的患者应被转诊至妇科肿瘤科医生，以获得明确诊断、治疗并制定分娩计划。不建议 ICC 患者进行阴道分娩 （AIII）。 对于患有 CIN 且无侵袭性疾病的怀疑者，建议产后 6 周后进行结合检测和阴道镜检查的复评估 （AIII）。 患有 CIN 的人可以顺道分娩。

接种疫苗前无需进行孕检。孕期不建议接种 HPV 疫苗 （CIII）， 因为关于孕期使用的数据有限;但如果是无意中给予的，则无需干预。 ¹⁶² 在对五项 HPV6/11/16/18 疫苗随机对照试验的联合分析中，试验期间怀孕的女性接种疫苗似乎未对妊娠结果产生负面影响。 ¹⁶³ 此外，在丹麦一项基于人群的研究中，超过 5200 例暴露于至少一剂四价 HPV 疫苗的孕妇中，未观察到自然流产、死产或婴儿死亡风险增加。同样在丹麦，对医学出生登记册和国家患者登记的分析发现，在 1665 例暴露妊娠中，四价 HPV 疫苗接种并未显著增加不良妊娠结局的风险，包括重大先天缺陷、早产或低出生体重。关于孕期 9 价疫苗使用 ¹⁶⁴ 的数据较为有限，但迄今为止也令人安心。 ^165-169

AIN 治疗对孕期的影响尚不明确。大多数专家建议除非强烈临床怀疑肛门癌，否则应推迟分娩后再诊断和治疗 AIN。

参考文献