肠道病毒 D68 型和急性弛缓性脊髓炎

 透射电子显微镜下的肠道病毒 D68 病毒颗粒。

儿童和青少年在呼吸道疾病高发季节 （例如流感等病毒流行和细菌性咽炎常见） 容易感染呼吸道疾病。然而，2014 年通常较为平静的夏秋季节，却出现了前所未有的儿童哮喘样呼吸道疾病激增，这显然表明情况不寻常。在这场非季节性呼吸道疾病暴发期间，一位既往健康​​的年轻人因发烧、鼻塞、咳嗽和咽喉痛就诊。由于症状相对较轻，且无其他明显异常，医生诊断为扁桃体炎，并开了类固醇处方后让他回家。

五天后，病情急转直下，患者开始出现头痛、颈部僵硬和左臂无法活动等症状。入院后，核磁共振成像显示脑干和脊髓存在病变。随着患者症状加重，医生为其进行了气管插管以保护气道，并置入胃造瘘管进行营养喂养。最终，患者在重症监护室接受了数周的治疗，随后转入康复中心进行康复治疗。不幸的是，八年后，患者仍然遗留左臂持续性瘫痪和肌肉萎缩的后遗症。

神秘性瘫痪

这看似是一个独特的案例，但在 2014 年，它却成为了美国多个家庭的共同经历。2012 年，加利福尼亚州报告了儿童中零星的急性瘫痪病例，后来被称为急性弛缓性脊髓炎（AFM）。这种疾病会导致四肢极度无力，肌肉张力丧失，并伴有脊髓炎症。当时，加利福尼亚州是唯一一个对 AFM 进行主动监测的州。这些零星病例促使美国从 2012 年起加强了对急性弛缓性脊髓炎的监测 。这种神秘的疾病似乎与脊髓灰质炎症状相似，但大多数 AFM 患者都接种了常规的脊髓灰质炎疫苗，并且脊髓灰质炎病毒（肠道病毒 C 型血清型）检测结果呈阴性 ，因此不太可能是脊髓灰质炎所致。从 2014 年到 2018 年， AFM 病例呈隔年出现， 病例数在偶数年达到高峰。

将肠道病毒 D68 与 AFM 联系起来

在美国各地出现急性弛缓性脊髓炎（AFM）病例的同时，美国也报告了创纪录数量的肠道病毒 D68（EV-D68）感染病例。 肠道病毒 D68 于 1962 年首次在加利福尼亚州被发现，它是数百种非脊髓灰质炎肠道病毒之一。虽然自 1987 年以来报告的病例数量不多，但 2014 年报告的确诊病例超过 1153 例 。与大多数呼吸道病毒一样，EV-D68 会导致流鼻涕、咳嗽、打喷嚏和身体疼痛等症状，可通过接触呼吸道分泌物或受污染的表面传播。

地理和时间证据

在全国范围内，越来越多的流行病学证据表明，EV-D68 感染与急性弛缓性脊髓炎（AFM）的发生存在关联。EV -D68 疫情在地理分布和时间上与 2014 年加利福尼亚州、科罗拉多州和犹他州 AFM 病例的增加相吻合。 在科罗拉多州的一家儿童医院，2014 年 EV-D68 疫情期间报告的 AFM 病例数是此前报告病例数最高值的 3 倍 ，研究表明， AFM 患者鼻咽部 EV-D68 的检出率显著高于门诊对照组。

EV-D68 可导致神经系统疾病

此外，研究表明，EV-D68 与其他肠道病毒家族成员（如脊髓灰质炎病毒和肠道病毒 A71）一样，具有引起神经系统疾病的潜力，脊髓灰质炎病毒和肠道病毒 A71 均可引起急性弛缓性麻痹。在急性弛缓性麻痹患者的脑脊液中也检测到了 EV-D68，研究表明该病毒可能对脊髓前部造成损伤。

证明 EV-D68 与 AFM 之间的因果关系

最后，需要指出的是，虽然其他病毒也能引起急性弛缓性脊髓炎（AFM），但研究人员已证实 EV-D68 感染与儿童 AFM 之间可能存在因果关系 ，这或许可以解释 2014 年 EV-D68 疫情期间 AFM 病例的增加。多年来，流行病学证据结合小鼠实验模型和从中枢神经系统组织中分离病毒，证实了神经系统疾病与脊髓灰质炎病毒以及肠道病毒 A71 之间的因果关系。然而，在 2014 年疫情期间，由于 EV-D68 在 AFM 患者的脑脊液中极少被检测到，因此对 AFM 患者进行因果关系分析变得更加困难。为了证实 EV-D68 感染与 AFM 之间的因果关系，研究人员采用了布拉德福德·希尔标准（Bradford Hill Criteria），该标准类似于科赫法则，用于判断观察到的流行病学关联是否具有因果性。

诊断 EV-D68

目前尚无针对 EV-D68 的常规检测方法，诊断主要依靠临床表现。虽然常规呼吸道检测可以检测到肠道病毒，但无法区分不同类型的肠道病毒。对于出现严重、不明原因呼吸道疾病的病例， 可在公共卫生实验室或疾病控制与预防中心（CDC）进行逆转录-聚合酶链式反应（rRT-PCR）检测 。许多 EV-D68 感染症状轻微且可自愈，建议给予支持治疗。 预防措施包括勤洗手、咳嗽或打喷嚏时遮住口鼻以及生病时避免接触他人。

原子力显微镜研究的未来

科罗拉多儿童医院是致力于研究急性弛缓性脊髓炎（AFM）根本原因和长期影响的几个机构之一。在凯文·梅萨卡尔博士和萨姆·多明格斯博士领导的儿科神经系统感染研究项目中，2014 年首次发现了与肠道病毒 D68 型（EV-D68）相关的 AFM 聚集性病例。

此外，科罗拉多大学安舒茨医学院传染病学、神经病学、放射学和康复医学领域的研究人员开展的合作研究，为 EV-D68 与急性弛缓性脊髓炎（AFM）之间的关联提供了新的证据。这项研究有助于阐明 EV-D68 感染的病理生理机制。一旦感染，病毒会侵袭脊髓前角的运动神经元，进而导致运动神经元炎症和死亡。完全失去神经支配的肌肉将永久瘫痪。这一过程与脊髓灰质炎病毒感染引起的脊髓灰质炎的病理过程几乎完全相同。

虽然由 EV-D68 引起的急性弛缓性脊髓炎（AFM）病例可能发生在成人身上，尤其是在免疫功能低下的人群中，但大多数病例发生在儿童身上 。2019 年，美国国立卫生研究院（NIH）向阿拉巴马大学拨款 1000 万美元，为期 5 年，用于研究儿童急性弛缓性脊髓炎的自然病程 。这项国际多中心研究旨在揭示该疾病的发生和发展机制。美国疾病控制与预防中心（CDC）也成立了一个 AFM 工作组， 该工作组由来自全美各地的 16 位多学科专家组成。该工作组已确定以下优先事项，作为抗击 AFM 的关键后续步骤 ：

• 加强和扩大对临床医生的教育和沟通宣传，以便诊断和快速报告病例。
• 在州和地方层面提供更多资源，以改进病例识别和急性弛缓性脊髓炎监测，并收集更多关于病例和结果的长期数据。
• 开展有助于确定潜在风险因素的研究。
• 进一步区分与已确诊的急性弛缓性脊髓炎病例相关的症状或症状群。
• 建立临床标本（如血液、组织、脑脊液）的收集、处理、存储和共享系统，以支持未来的科学研究和合作。
• 利用先进的实验室技术（例如增强基因测序）提高检测和识别 AFM 潜在病因的能力。

此外，美国疾病控制与预防中心（CDC） 为有兴趣参与急性弛缓性脊髓炎（AFM）研究的家庭或个人提供了参与途径 。持续开展肠道病毒 D68 型（EV-D68）的研究和监测对于预防和控制急性呼吸道感染和急性弛缓性脊髓炎至关重要。

想了解更多关于 EV-D68 和 AFM 之间联系的信息吗？请查看这篇微生物速递，其中介绍了 2019 年 8 月发表在 mBio 上的一篇论文，该论文讲述了在急性弛缓性脊髓炎患者的脑脊液中发现肠道病毒抗体。