四价流感疫苗Fluzone Quadrivalent FDA
Fluzone Quadrivalent (Influenza Vaccine) Suspension for Intramuscular
Injection
2023-2024 Formula
Initial US Approval (Fluzone Quadrivalent): 2013
处方信息要点
这些要点并不包括安全有效使用四价流感疫苗Fluzone的所有信息。请参阅完整四价流感疫苗Fluzone的处方信息。
用于肌肉注射的四价流感疫苗混悬液
2023-2024年方案
美国首次批准（四价流感疫苗Fluzone）:2013年
………………适应症和用法………………
四价流感疫苗Fluzone是一种用于主动免疫的疫苗，用于预防由疫苗中包含的甲型流感亚型病毒和乙型流感病毒引起的流感疾病。(1)
四价流感疫苗Fluzone被批准用于6个月及以上的儿童。(1)
………………剂量和用法………………
• 仅供肌肉注射使用（2)
| 年龄 | 疫苗接种状况 | 剂量 | 日程安排 |
| 6个月到35个月 | 以前未接种过流感疫苗或疫苗接种史不明 | 两剂，0.25毫升或0.5毫升* | 至少间隔4周给药 |
| 以前接种过流感疫苗 | 一剂或两剂，0.25毫升或0.5毫升* | 如果是两剂，至少间隔4周给药 | |
| 36个月到8岁 | 以前未接种过流感疫苗或疫苗接种史不明 | 两次0.5毫升剂量 | 至少间隔4周给药 |
| 以前接种过流感疫苗 | 一次或两次0.5毫升剂量 | 如果是两剂，至少间隔4周给药 | |
| 9岁及以上 | – | 一次0.5毫升剂量 | – |
*该时间表可分为两次0.25毫升剂量（间隔≥4周）、两次0.5毫升剂量（间隔≥4周）或两次剂量（0.25毫升或0.5毫升）的任意组合（间隔≥4周）。
†要确定是否需要1剂或2剂疫苗，请参考免疫实践咨询委员会关于使用疫苗预防和控制流感的年度建议。
“-”表示信息不适用
………………剂型和强度………………
注射用混悬剂以3种形式提供:预装单剂量注射器（透明柱塞杆），0.5mL；0.5毫升单剂量小瓶；多剂量小瓶，5毫升。（3)
………………禁忌症………………
对疫苗的任何成分（包括卵蛋白）产生严重过敏反应（例如过敏反应），或在之前接种任何流感疫苗后出现过敏反应。(4)
………………警告和注意事项………………
如果在此前接种流感疫苗后6周内出现格林-巴利综合征（GBS），则应在仔细考虑潜在益处和风险的基础上决定给予四价Fluzone疫苗。(5.1)
………………不良反应………………
•在6个月至35个月的儿童中，最常见的（≥10%）注射部位反应是疼痛（57%）或压痛（47%-54%）、红斑（23%-37%）和肿胀（13%-22%）；最常见的引发的全身不良反应是过敏（47%-54%）、异常哭闹（33%-41%）、不适（38%）、困倦（31%-38%）、食欲不振（27%-32%）、肌痛（27%）、呕吐（10%-15%）和发烧（11%-14%）。(6.1)
•在3岁至8岁的儿童中，最常见的（≥10%）注射部位反应是疼痛（67%）、红斑（34%）和肿胀（25%）；最常见的系统性不良反应是肌痛（39%）、不适（32%）和头痛（23%）。(6.1)
•在18岁及以上的成人中，最常见的（≥10%）注射部位反应是疼痛（47%）；最常见的系统性不良反应是肌痛（24%）、头痛（16%）和不适（11%）。(6.1)
•在65岁及以上的成人中，最常见的（≥10%）注射部位反应是疼痛（33%）；最常见的系统性不良反应是肌痛（18%）、头痛（13%）和不适（11%）。(6.1)
要报告可疑的不良反应，请致电赛诺菲巴斯德公司1-800-822-2463（1-800-VACCINE）或www.vaers.hhs.gov VAERS公司1-800-822-7967。
………………在特定人群中使用………………
•妊娠:可获得妊娠暴露登记。拨打赛诺菲巴斯德公司的电话1-800-822-2463。
•≥65岁的人对四价流感疫苗Fluzone的抗体反应低于年轻人。(8.5)
看见17获取患者咨询信息和FDA批准的患者标签。
修订日期:2023年3月
完整的处方信息
1适应症和用法
四价流感疫苗Fluzone是一种用于主动免疫的疫苗，用于预防由疫苗中包含的甲型流感亚型病毒和乙型流感病毒引起的流感疾病。
四价流感疫苗Fluzone被批准用于6个月及以上的儿童。
2剂量和用法
仅供肌肉注射使用
2.1剂量和时间表
表1列出了四价流感疫苗Fluzone的剂量和方案。
接种疫苗前，请务必参考当前免疫实践咨询委员会关于预防和控制流感疫苗的年度建议。
表1:四价流感疫苗Fluzone的剂量和方案
| 年龄 | 疫苗接种状况 | 剂量 | 日程安排 |
| 6个月到35个月 | 以前未接种过流感疫苗或疫苗接种史不明 | 两剂，0.25毫升或0.5毫升* | 至少间隔4周给药 |
| 以前接种过流感疫苗 | 一剂或两剂，0.25毫升或0.5毫升* | 如果是两剂，至少间隔4周给药 | |
| 36个月到8岁 | 以前未接种过流感疫苗或疫苗接种史不明 | 两次0.5毫升剂量 | 至少间隔4周给药 |
| 以前接种过流感疫苗 | 一次或两次0.5毫升剂量† | 如果是两剂，至少间隔4周给药 | |
| 9岁及以上 | – | 一次0.5毫升剂量 | – |
*该时间表可分为两次0.25毫升剂量(间隔≥4周)、两次0.5毫升剂量(间隔≥4周)或两次剂量(0.25毫升或0.5毫升)的任意组合(间隔≥4周)。
†要确定是否需要1次或2次剂量，请咨询免疫咨询委员会实践关于用疫苗预防和控制流感的年度建议
“-”表示信息不适用
2.2接种
只要溶液和容器允许，注射用药品在给药前应目视检查是否有颗粒物质和/或变色。如果存在上述任何缺陷或情况，则不应使用四价流感疫苗Fluzone。
注射一剂疫苗前，摇动预装的注射器或小瓶。使用无菌针头和注射器从单剂量瓶中抽取一剂疫苗。丢弃未使用的部分。对于从多剂量瓶中抽取的每个剂量，使用单独的无菌针头和注射器。可以从多剂量小瓶中取出最大剂量。
肌肉注射的首选部位是6个月至11个月的婴儿的大腿前外侧，12个月至35个月的人的大腿前外侧(或三角肌，如果肌肉量足够)，或≥36个月的人的三角肌。疫苗不应注射到臀部区域或可能有主要神经干的区域。
不要静脉注射、皮内注射或皮下注射本品。
四价Fluzone不得通过重组或与任何其他疫苗混合的方式进行组合。
3剂型和强度
四价流感疫苗Fluzone是一种注射用混悬剂。四价流感疫苗Fluzone有三种形式:
1)预装单剂量注射器(透明注射器柱塞杆)，0.5毫升，适用于6个月及以上的人。
2)单剂量小瓶，0.5毫升，适用于6个月及以上的儿童。
3)多剂量小瓶，5 mL，适用于6个月及以上的人。
4禁忌症
请勿对疫苗的任何成分（见说明（11））（包括卵蛋白）或前一剂流感疫苗有严重过敏反应（如过敏反应）史的任何人使用四价流感疫苗Fluzone。
5警告和注意事项
5.1格林巴利综合征
1976年猪流感疫苗与格林巴利综合征（GBS）风险升高有关。GBS与其他流感疫苗之间因果关系的证据尚不确定；如果存在过度风险，每100万接种疫苗的人中可能会增加1例以上。（参见参考文献。1）如果在之前接种流感疫苗后6周内出现GBS，则应在仔细考虑潜在益处和风险的基础上决定给予四价流感疫苗Fluzone。
5.2预防和控制过敏反应
必须提供适当的药物治疗和监督，以控制使用四价流感疫苗Fluzone后可能出现的过敏反应。
5.3免疫能力改变
如果免疫功能低下的人（包括接受免疫抑制治疗的人）接种四价流感疫苗Fluzone，可能无法获得预期的免疫反应。
5.4疫苗有效性的局限性
接种四价流感疫苗Fluzone疫苗可能无法保护所有受种者。
5.5晕厥
接种四价流感疫苗Fluzone疫苗后有晕厥（昏厥）的报告。程序应到位，以避免因昏厥而受伤。
6不良反应
在研究1（NCT 01240746）中，在6个月至35个月大的儿童中接受0.25 mL剂量的四价Fluzone疫苗的最常见（≥10%）注射部位反应为疼痛（57%）a或压痛（54%）b、红斑（37%）和肿胀（22%）；最常见的引起的全身不良反应是易怒（54%）b、异常哭闹（41%）b、不适（38%）a、困倦（38%）b、食欲不振（32%）b、肌痛（27%）a、呕吐（15%）b和发烧（14%）。
a对24个月至35个月大的儿童进行评估
b对6个月至23个月大的儿童进行评估
在3岁至8岁的儿童中，最常见的（≥10%）注射部位反应是疼痛（67%）、红斑（34%）和肿胀（25%）；最常见的系统性不良反应是肌痛（39%）、不适（32%）和头痛（23%）。在18岁及以上的成人中，最常见的（≥10%）注射部位反应是疼痛（47%）；最常见的系统性不良反应是肌痛（24%）、头痛（16%）和不适（11%）。在65岁及以上的成人中，最常见的（≥10%）注射部位反应是疼痛（33%）；最常见的系统性不良反应是肌痛（18%）、头痛（13%）和不适（11%）。
6.1临床试验经验
由于临床试验是在差异很大的条件下进行的，因此在一种疫苗的临床试验中观察到的不良事件率不能与另一种疫苗的临床试验中的不良事件率直接进行比较，也不能反映实际观察到的不良事件率。
6个月至8岁的儿童
研究1（NCT 01240746）是在美国进行的一项单盲、随机、活性对照多中心安全性和免疫原性研究。在这项研究中，6个月至35个月大的儿童接受了一剂或两剂0.25毫升的四价流感疫苗Fluzone或两种三价流感疫苗（TIV- 1或TIV-2）对照制剂之一，3岁至8岁的儿童接受了一剂或两剂0.5毫升的四价流感疫苗Fluzone（TIV- 1），或者TIV-2。每种三价制剂都含有一种乙型流感病毒，该病毒对应于四价Fluzone中的两种乙型流感病毒之一（维多利亚谱系的乙型流感病毒或山形谱系的乙型流感病毒）。对于接受两剂疫苗的参与者，两剂疫苗间隔约4周给药。安全性分析集包括1841名6个月至35个月大的儿童和2506名3岁至8岁的儿童。在三个疫苗组合计的6个月至8岁的参与者中，49.3%是女性（四价Fluzone疫苗，49.2%；TIV- 1，49.8%；TIV-2，49.4%），58.4%高加索人（ 四价流感疫苗Fluzone，58.4%；TIV- 1占58.9%；TIV-2，57.8%），20.2%的黑人（ 四价流感疫苗Fluzone，20.5%；TIV- 1，19.9%；TIV-2，19.1%），14.1%的西班牙裔（四价流感疫苗Fluzone，14.3%；TIV- 1，13.2%；TIV-2，14.7%），7.3%为其他种族/族裔群体（ 四价流感疫苗Fluzone，6.8%；TIV- 1，8.0%；TIV-2占8.5%）。表2和表3通过日记卡总结了疫苗接种后7天内报告的请求注射部位和全身不良反应。在每次给药后的28天内监测参与者的主动不良事件，并在最后一次给药后的6个月内监测严重不良事件（SAE）。
表2:研究1*:6个月至35个月大的儿童在接种疫苗后7天内引起的注射部位和全身不良反应的百分比（安全性分析集）
| 四价流感疫苗Fluzone‡,§
(NÞ=1223) |
TIV-1§, ¶
(B Victoria) (NÞ=310) |
TIV-2§, #
(B Yamagata) (NÞ=308) |
|||||||
| 任何
（%） |
2级ß
(%) |
3 级à
(%) |
任何
（%） |
2级ß
(%) |
3 级à
(%) |
任何
（%） |
2级ß
(%) |
3 级à
(%) |
|
| 注射点不良反应 | |||||||||
| 疼痛è | 57.0 | 10.2 | 1.0 | 52.3 | 11.5 | 0.8 | 50.3 | 5.4 | 2.7 |
| 有点疼ð | 54.1 | 11.3 | 1.9 | 48.4 | 8.2 | 1.9 | 49.7 | 10.3 | 0.0 |
| 红斑 | 37.3 | 1.5 | 0.2 | 32.9 | 1.0 | 0.0 | 33.3 | 1.0 | 0.0 |
| 肿胀 | 21.6 | 0.8 | 0.2 | 19.7 | 1.0 | 0.0 | 17.3 | 0.0 | 0.0 |
| 全身不良反应 | |||||||||
| 发烧（≥100.4℉）ø | 14.3 | 5.5 | 2.1 | 16.0 | 6.6 | 1.7 | 13.0 | 4.1 | 2.0 |
| 萎靡不振è | 38.1 | 14.5 | 4.6 | 35.2 | 14.8 | 4.7 | 32.4 | 12.8 | 6.8 |
| 肌痛è | 26.7 | 6.6 | 1.9 | 26.6 | 9.4 | 1.6 | 25.0 | 6.8 | 2.7 |
| 头痛è | 8.9 | 2.5 | 0.6 | 9.4 | 3.9 | 0.0 | 12.2 | 4.7 | 0.0 |
| 易怒ð | 54.0 | 26.4 | 3.2 | 52.8 | 20.1 | 3.1 | 53.5 | 22.9 | 2.8 |
| 异常哭闹ð | 41.2 | 12.3 | 3.3 | 36.5 | 8.2 | 1.9 | 29.9 | 10.4 | 2.1 |
| 嗜睡ð | 37.7 | 8.4 | 1.3 | 32.1 | 3.8 | 0.6 | 31.9 | 5.6 | 0.7 |
| 食欲不振ð | 32.3 | 9.1 | 1.8 | 33.3 | 5.7 | 1.9 | 25.0 | 8.3 | 0.7 |
| 呕吐ð | 14.8 | 6.2 | 1.0 | 11.3 | 4.4 | 0.6 | 13.9 | 6.3 | 0.0 |
*NCT01240746
†安全性分析集包括至少接种了一剂研究疫苗的所有人
‡根据ACIP的建议，含有A/CaliforniA/07/2009（H1N1）、A/VictoriA/210/2009（H3 N2）、B/Brisbane/60/2008（Victoria谱系）和B/FloridA/04/2006（Yamagata谱系）的四价流感疫苗Fluzone（0.25 mL）参与者接种了1剂或2剂
¶2010-2011Fluzone TIV（0.25mL）含A/CaliforniA/07/2009（H1N1）、A/VictoriA/210/2009（H3 N2）和B/Brisbane/60/2008（Victoria lineage），已获许可
#含有A/CaliforniA/07/2009（H1N1）、A/VictoriA/210/2009（H3 N2）和B/FloridA/04/2006（Yamagata谱系）的研究用药物（0.25 mL），未获得许可
Þ N是安全分析集中的参与者人数
ß 2级–注射部位疼痛:足以干扰正常行为或活动的不适；注射部位触痛:当注射部位被触摸时会哭喊和抗议；注射部位红斑，注射部位肿胀:≥2.5厘米至<5厘米；发烧:>101.3℉至≤103.1℉（6个月至23个月）；≥101.2℉至≤102.0℉（24个月至35个月）；不适、肌痛和头痛:对活动有一些干扰；易怒:需要增加注意力；哭闹异常:1至3小时；困倦:对周围环境不感兴趣，或者没有醒来进食；食欲不振:完全错过1或2次喂食/进餐；呕吐:每24小时2至5次
À 3级-注射部位疼痛:丧失能力，无法进行日常活动；注射部位压痛:当注射肢体活动时或注射肢体活动减少时会发出叫声；注射部位红斑，注射部位肿胀:≥5cm；发烧:>103.1℉（6个月至23个月）；≥102.1 F（24个月到35个月）；不适、肌痛和头痛:显著；阻止日常活动；易怒:伤心欲绝；哭闹异常:>3小时；困倦:大部分时间都在睡觉或难以醒来；食欲不振:拒绝≥3次喂食/进餐或拒绝大部分喂食/进餐；呕吐:每24小时≥6次发作或需要肠胃外水合
È 在24个月至35个月的儿童中进行评估
ð 对6个月至23个月大的儿童进行评估
Ø 通过任何途径测量的发热
表3:研究1 *:3岁至8岁儿童在接种疫苗后7天内引起的注射部位和全身不良反应的百分比（安全性分析集）
| 四价流感疫苗Fluzone‡
(N#=1669) |
TIV-1§
(B Victoria) (N#=424) |
TIV-2¶
(B Yamagata) (N#=413) |
|||||||
| 任何
（%） |
2级Þ
(%) |
3 级ß
(%) |
任何
（%） |
2级Þ
(%) |
3 级ß
(%) |
任何
（%） |
2级Þ
(%) |
3 级ß
(%) |
|
| 注射部位不良反应 | |||||||||
| 疼痛 | 66.6 | 15.8 | 2.1 | 64.6 | 9.5 | 2.0 | 63.8 | 11.6 | 2.8 |
| 红斑 | 34.1 | 2.9 | 1.8 | 36.8 | 3.4 | 1.2 | 35.2 | 2.5 | 1.8 |
| 肿胀 | 24.8 | 2.8 | 1.4 | 25.4 | 1.5 | 1.2 | 25.9 | 2.5 | 1.8 |
| 全身不良反应 | |||||||||
| 发烧（≥100.4℉）à | 7.0 | 2.1 | 2.1 | 7.1 | 2.2 | 1.2 | 7.6 | 2.8 | 0.8 |
| 头痛 | 23.1 | 6.8 | 2.2 | 21.2 | 5.1 | 2.7 | 24.4 | 7.5 | 2.0 |
| 不舒服 | 31.9 | 11.2 | 5.5 | 32.8 | 11.4 | 5.6 | 33.4 | 10.8 | 5.0 |
| 肌痛 | 38.6 | 12.2 | 3.3 | 34.1 | 9.0 | 2.7 | 38.4 | 11.1 | 2.8 |
*NCT01240746
†安全性分析集包括至少接种了一剂研究疫苗的所有人
‡四价流感疫苗Fluzone含有A/加利福尼亚/2009年7月（H1N1）、A/维多利亚/210/2009（H3 N2）、B/布里斯班/60/2008（维多利亚血统）和B/佛罗里达/04/2006（山形血统）的
§2010-2011年FluzoneTIV包含A/CaliforniA/07/2009（H1N1）、A/VictoriA/210/2009（H3 N2）和B/Brisbane/60/2008（Victoria lineage），已获许可
¶含有A/CaliforniA/07/2009（H1N1）、A/VictoriA/210/2009（H3 N2）和B/FloridA/04/2006（Yamagata谱系）的研究药物，未经许可
#N是安全分析集中的参与者数量
Þ 2级-注射部位疼痛:足以干扰正常行为或活动的不适；注射部位红斑、注射部位肿胀:≥2.5厘米至<5厘米；发热:≥101.2℉至≤102.0℉；头痛、不适和肌痛:对活动有些干扰
ß 级–注射部位疼痛:丧失能力，无法进行日常活动；注射部位红斑，注射部位肿胀:≥5cm；发热:≥102.1℉；头痛、不适和肌痛:显著；阻止日常活动
à通过任何途径测量的发烧
在6个月至8岁的儿童中，四价流感疫苗Fluzone治疗组有1360名（47.0%）接受者、TIV- 1治疗组有352名（48.0%）接受者和TIV-2治疗组有346名（48.0%）接受者报告了自发的非严重不良事件。最常报告的主动非严重不良事件是咳嗽、呕吐和发热。在接种疫苗后的28天内，四价流感疫苗Fluzone组中共有16名（0.6%）受试者、TIV- 1组中有4名（0.5%）受试者和TIV-2组中有4名（0.6%）受试者出现至少一次SAE。在整个研究期间，四价流感疫苗Fluzone组中共有41例（1.4%）受试者、TIV- 1组中有7例（1.0%）受试者和TIV- 2组中有14例（1.9%）受试者出现至少一次SAE。三起严重不良事件被认为可能与疫苗接种有关:四价流感疫苗Fluzone接受者中的哮吼和2起高热惊厥发作，TIV- 1接受者和TIV-2接受者各1起。
6个月至35个月大的儿童接种0.5毫升四价流感疫苗Fluzone
研究2（NCT 02915302）是在美国进行的一项随机、观察者盲法、双臂、多中心安全性和免疫原性研究。在这项研究中，1950名6个月至35个月大的儿童被随机分配接受0.25毫升（第1组）或0.5毫升（第2组）的四价流感疫苗Fluzone。对于根据免疫实践咨询委员会的指导建议接种两剂流感疫苗的参与者，在第一剂疫苗接种4周后接种相同剂量的疫苗。安全性分析集包括1941名参与者，他们至少接种了1剂研究疫苗。在这些参与者中，49.7%为女性，74.3%为高加索人，19.2%为黑人，6.5%为其他种族群体，22.0%为西班牙裔/拉丁裔。
表4总结了6个月至35个月大的儿童接种0.25 mL和0.5 mL体积的四价流感疫苗Fluzone后7天内通过日记卡报告的请求注射部位和全身不良反应。
表4:研究2*:6个月至35个月大的儿童在接种疫苗后7天内引起的注射部位和全身不良反应的百分比（安全性分析集）
| 四价流感疫苗Fluzone
0.25毫升‡ (N§=949) |
四价流感疫苗Fluzone
0.5毫升‡ (N§=992) |
|||
| 任何的
(%) |
三级¶
(%) |
任何的
(%) |
三级¶
(%) |
|
| 注射部位不良反应 | ||||
| 有点疼 | 47.3 | 1.7 | 50.4 | 1.2 |
| 红色 | 23.1 | 0.0 | 24.3 | 0.2 |
| 肿胀 | 12.9 | 0.1 | 14.7 | 0.0 |
| 全身不良反应 | ||||
| 过敏 | 47.4 | 3.6 | 48.6 | 4.0 |
| 异常哭闹 | 33.3 | 3.1 | 34.1 | 2.6 |
| 嗜睡 | 31.9 | 2.1 | 31.3 | 1.6 |
| 食欲不振 | 27.3 | 1.4 | 28.3 | 2.2 |
| 发烧（≥100.4℉）# | 11.3 | 0.6 | 12.2 | 1.2 |
| 呕吐 | 10.0 | 0.4 | 10.2 | 0.5 |
*NCT02915302
†安全性分析集包括至少接种了一剂研究疫苗的所有人；
‡根据ACIP建议，参与者接种了1剂或2剂疫苗
§N是安全分析集中的参与者数量
¶ 3级——注射部位压痛:当注射肢体移动或注射肢体活动减少时会发出叫声；注射部位发红、注射部位肿胀:≥50mm；易怒:伤心欲绝；异常哭闹:>3小时；困倦:大部分时间都在睡觉或难以醒来；食欲不振:拒绝≥3次喂食/进餐或拒绝大多数喂食/进餐；发烧:>103℉；呕吐:每24小时≥6次发作或需要肠胃外水合
#通过任何途径测得的发热
发热率的差异（第2组减去第1组）为0.84%（95%CI:-2.13%；3.80%），符合预先设定的非劣效性标准（发热率差异的双侧95%可信区间的上限<5%）。在接种疫苗后的28天内，监测参与者的主动不良事件和SAE。在第1组的417名（44%）参与者和第2组的394名（40%）参与者中报告了未经请求的非严重不良事件。两组中最常报告的主动非严重不良事件是咳嗽和鼻漏。在28天的随访期内报告了10例SAE:第1组5例（0.5%），第2组5例（0.5%）。
成年人
在研究3（NCT 00988143）中，一项在美国进行的多中心随机开放标签试验中，18岁及以上的成年人接受了一剂四价Fluzone疫苗或两种三价流感疫苗（TIV- 1或TIV-2）的其中一种。每种三价制剂都含有一种乙型流感病毒，对应于四价Fluzone疫苗中的两种乙型流感病毒之一（维多利亚谱系的乙型流感病毒或山形谱系的乙型流感病毒）。安全性分析集包括570名受试者，一半年龄在18-60岁之间，一半年龄在61岁或以上。在三个疫苗组的参与者中，67.2%为女性（四价流感疫苗Fluzone，68.4%；TIV- 1，67.9%；TIV-2，65.3%），88.4%高加索人（ 四价流感疫苗Fluzone，91.1%；TIV- 1，86.8%；TIV-2，87.4%），9.6%的黑人（ 四价流感疫苗Fluzone，6.8%；TIV- 1，12.1%；TIV-2，10.0%），0.4%的西班牙裔（四价流感疫苗Fluzone，0.0%；TIV-1 0.5%；TIV-2，0.5%），1.7%为其他种族/族裔群体（ 四价流感疫苗Fluzone，2.1%；TIV-1 0.5%；TIV-2占2.2%）。表5通过日记卡总结了疫苗接种后3天内报告的请求注射部位和全身不良反应。在接种疫苗后的21天内，监测参与者的主动不良事件和SAE。
表5:研究3*:18岁及以上成人在接种疫苗后3天内所引起的注射部位和全身不良反应的百分比（安全性分析集）
| 四价流感疫苗Fluzone‡
(N#=190) |
TIV-1§
(B Victoria) (N#=190) |
TIV-2¶
(B Yamagata)(N#=190) |
|||||||
| 任何
(%) |
二级Þ
(%) |
三级ß (%) | 任何
(%) |
二级Þ
(%) |
三级ß(%) | 任何
(%) |
二级Þ
(%) |
三级ß(%) | |
| 注射点不良反应 | |||||||||
| 疼痛 | 47.4 | 6.8 | 0.5 | 52.1 | 7.9 | 0.5 | 43.2 | 6.3 | 0.0 |
| 红斑 | 1.1 | 0.0 | 0.0 | 1.6 | 0.5 | 0.0 | 1.6 | 0.5 | 0.0 |
| 肿胀 | 0.5 | 0.0 | 0.0 | 3.2 | 0.5 | 0.0 | 1.1 | 0.0 | 0.0 |
| 硬化 | 0.5 | 0.0 | 0.0 | 1.6 | 0.5 | 0.0 | 0.5 | 0.0 | 0.0 |
| 瘀癍 | 0.5 | 0.0 | 0.0 | 0.5 | 0.0 | 0.0 | 0.5 | 0.0 | 0.0 |
| 系统的不良反应 | |||||||||
| 肌痛 | 23.7 | 5.8 | 0.0 | 25.3 | 5.8 | 0.0 | 16.8 | 5.8 | 0.0 |
| 头痛 | 15.8 | 3.2 | 0.5 | 18.4 | 6.3 | 0.5 | 18.0 | 4.2 | 0.0 |
| 不舒服 | 10.5 | 1.6 | 1.1 | 14.7 | 3.2 | 1.1 | 12.1 | 4.7 | 0.5 |
| 颤抖 | 2.6 | 0.5 | 0.0 | 5.3 | 1.1 | 0.0 | 3.2 | 0.5 | 0.0 |
| 发热（≥100.4℉）à | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.5 | 0.5 | 0.0 | 0.5 | 0.5 | 0.0 |
*NCT00988143
†安全性分析集包括所有接种研究疫苗的人
‡含有A/加利福尼亚/2009年7月（H1N1）、A/维多利亚/210/2009（H3 N2）、B/布里斯班/60/2008（维多利亚血统）和B/佛罗里达/04/2006（山形血统）的四价流感疫苗Fluzone
§含有A/布里斯班/59/2007（H1N1）、A/乌拉圭/716/2007（H3 N2）和B/布里斯班/60/2008（Victoria lineage）的2009-2010FluzoneTIV已获许可
¶含有A/布里斯班/59/2007（H1N1）、A/乌拉圭/716/2007（H3 N2）和B/佛罗里达/04/2006（山形谱系）的2008-2009FluzoneTIV已获许可
# N是安全分析集中的参与者数量
Þ 2级——注射部位疼痛:对活动有些干扰；注射部位红斑、注射部位肿胀、注射部位硬结和注射部位瘀斑:≥5.1至≤10cm；发热:≥101.2 F至≤102.0 F；肌痛、头痛、不适和颤抖:对活动有一些干扰
ß 3级–注射部位疼痛:严重；阻止日常活动；注射部位红斑、注射部位肿胀、注射部位硬结和注射部位瘀斑:>10cm；发热:≥102.1℉；肌痛、头痛、不适和颤抖:显著；阻止日常活动
à通过任何途径测量的发烧
据报告，四价流感疫苗Fluzone组中有33例（17.4%）接受者、TIV- 1组中有45例（23.7%）接受者和TIV-2组中有45例（23.7%）接受者出现了非严重不良事件。最常报告的主动非严重不良事件是头痛、咳嗽和口咽疼痛。在随访期间，有2例SAE，1例（0.5%）发生在四价Fluzone疫苗组，1例（0.5%）发生在TIV-2组。
老年成人
在研究4（NCT 01218646）中，一项在美国进行的多中心、随机、双盲试验中，65岁及以上的成年人接受了一剂四价Fluzone疫苗或两种对比三价流感疫苗配方之一（TIV- 1或TIV-2）。每种三价制剂都含有一种乙型流感病毒，该病毒对应于四价Fluzone中的两种乙型流感病毒之一（维多利亚谱系的乙型流感病毒或山形谱系的乙型流感病毒）。安全性分析集包括675名受试者。在三个疫苗组的参与者中，55.7%为女性（四价流感疫苗Fluzone，57.3%；TIV- 1，56.0%；TIV-2，53.8%），89.5%高加索人（ 四价流感疫苗Fluzone，87.6%；TIV- 1，89.8%；TIV-2，91.1%），2.2%的黑色（ 四价流感疫苗Fluzone，4.0%；TIV- 1，1.8%；TIV-2，0.9%），7.4%的西班牙裔（四价流感疫苗Fluzone，8.4%；TIV- 1，7.6%；TIV-2，6.2%）和0.9%是其他种族/族裔群体（ 四价流感疫苗Fluzone，0.0%；TIV- 1占0.9%；TIV-2占1.8%）。
表6通过日记卡总结了疫苗接种后7天内报告的请求注射部位和全身不良反应。在接种疫苗后的21天内，监测参与者的主动不良事件和SAE。
表6:研究4*:请求注射部位和全身不良反应的百分比 65岁及以上成人接种疫苗后7天内（安全性分析集）
| 四价流感疫苗Fluzone‡
(N#=190) |
TIV-1§
(B Victoria) (N#=190) |
TIV-2¶
(B Yamagata) (N#=190) |
|||||||
| 任何
(%) |
二级Þ
(%) |
三级ß (%) | 任何
(%) |
二级Þ
(%) |
三级ß(%) | 任何
(%) |
二级Þ
(%) |
三级ß(%) | |
| 注射部位不良反应 | |||||||||
| 疼痛 | 32.6 | 1.3 | 0.9 | 28.6 | 2.7 | 0.0 | 23.1 | 0.9 | 0.0 |
| 红斑 | 2.7 | 0.9 | 0.0 | 1.3 | 0.0 | 0.0 | 1.3 | 0.4 | 0.0 |
| 肿胀 | 1.8 | 0.4 | 0.0 | 1.3 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
| 系统不良反应 | |||||||||
| 肌痛 | 18.3 | 4.0 | 0.4 | 18.3 | 4.0 | 0.0 | 14.2 | 2.7 | 0.4 |
| 头痛 | 13.4 | 1.3 | 0.4 | 11.6 | 1.3 | 0.0 | 11.6 | 1.8 | 0.4 |
| 不舒服 | 10.7 | 4.5 | 0.4 | 6.3 | 0.4 | 0.0 | 11.6 | 2.7 | 0.9 |
| 发热（≥100.4℉）à | 1.3 | 0.0 | 0.4 | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.9 | 0.4 | 0.4 |
*NCT01218646
†安全性分析集包括所有接种研究疫苗的人
‡含有2009年7月加州甲型H1N1流感病毒、2009年10月维多利亚甲型H3N2流感病毒的四价流感疫苗Fluzone
¶B/Brisbane/60/2008（维多利亚血统）和B/FloridA/04/2006（山形血统）2010-2011 Fluzone TIV包含A/CaliforniA/07/2009（H1N1）、A/VictoriA/210/2009（H3 N2）和B/Brisbane/60/2008（维多利亚血统），已获许可
含有A/CaliforniA/07/2009（H1N1）、A/VictoriA/210/2009（H3 N2）和B/FloridA/04/2006（Yamagata谱系）的研究药物，未经许可
# N是安全分析集中的参与者人数
Þ 2级——注射部位疼痛:对活动有些干扰；注射部位红斑和注射部位肿胀:≥5.1至≤10cm；发热:≥101.2 F至≤102.0 F；肌痛、头痛和不适:对活动的一些干扰-
ß3级-注射部位疼痛:显著；阻止日常活动；注射部位红斑和注射部位肿胀:>10厘米；发热:≥102.1℉；肌痛、头痛和不适:显著；阻止日常活动
à通过任何途径测量的发烧
据报告，四价流感疫苗Fluzone组中有28名（12.4%）接受者、TIV- 1组中有22名（9.8%）接受者和TIV-2组中有22名（9.8%）接受者出现了非严重不良事件。最常报告的不良事件是口咽疼痛、鼻漏、注射部位硬结和头痛。随访期间报告了3例SAE，其中2例（0.9%）发生在TIV- 1组，1例（0.4%）发生在TIV-2组。
6.2上市后体验
在 Fluzone（三价）或 Fluzone四价的上市后使用期间，自发报告了以下事件。由于这些事件是由规模不确定的人群自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与疫苗暴露的因果关系。不良事件根据以下一个或多个因素纳入:严重程度、报告频率或与 Fluzone（三价）或 Fluzone四价因果关系的证据强度。
• 血液和淋巴系统疾病:血小板减少症、淋巴结病
• 免疫系统紊乱:过敏反应、其他过敏/超敏反应（包括荨麻疹、血管性水肿）
• 眼部疾病:眼睛充血
• 神经系统疾病:格林巴利综合征（GBS）、惊厥、热性惊厥、脊髓炎（包括脑脊髓炎和横贯性脊髓炎）、面瘫（贝尔麻痹）、视神经炎/神经病、臂神经炎、晕厥（接种疫苗后不久）、头晕、感觉异常
• 血管疾病:血管炎、血管扩张/潮红
• 呼吸、胸腔和纵隔疾病:呼吸困难、咳嗽、喘息、喉咙发紧、口咽疼痛、鼻漏
• 皮肤和皮下组织疾病:皮疹、瘙痒和史蒂文斯-约翰逊综合征
• 全身疾病和给药部位条件:乏力/疲劳、四肢疼痛、胸痛
• 胃肠疾病:呕吐
8在特定人群中使用
8.1怀孕
妊娠暴露登记处
赛诺菲巴斯德公司正在进行一项前瞻性妊娠暴露登记，以收集怀孕期间接种四价流感疫苗Fluzone疫苗后妊娠结局的数据。鼓励医疗保健提供者通过拨打1-800-822-2463在赛诺菲巴斯德公司的疫苗接种妊娠登记处登记怀孕期间接受四价流感疫苗Fluzone的妇女。
风险总结
所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的风险。在美国普通人群中，临床认可的妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。
孕妇使用四价Fluzone疫苗的现有数据不足以说明疫苗相关的不良发育结果风险。
在交配前和怀孕期间对雌兔进行了0.5毫升/剂四价Fluzone疫苗的发育和生殖毒性研究（单次人体剂量为0.5毫升）。该研究表明四价流感疫苗Fluzone胺对胎儿或断奶前发育没有不良影响【见动物数据（8.1）】。
数据
动物数据:在一项发育和生殖毒性研究中，雌兔在授精前24天和10天以及妊娠第6天、第12天和第27天接受了0.5毫升/剂的四价氟啶脲肌肉注射（单次人体剂量为0.5毫升）。
本研究中未发现对断奶前发育或疫苗相关胎儿畸形的不良影响。
临床考虑
与疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险
与非孕妇相比，孕妇感染流感相关并发症的风险增加。感染流感的孕妇可能会增加不良妊娠结局的风险，包括早产和分娩。
8.2哺乳
风险总结
尚不清楚四价流感疫苗Fluzone是否会在母乳中排泄。尚无数据可用于评估四价Fluzone疫苗对母乳喂养婴儿或乳汁生产/排泄的影响。
母乳喂养对发育和健康的益处应与母亲对四价流感疫苗Fluzone烷的临床需求以及四价流感疫苗Fluzone烷或潜在母体疾病对母乳喂养的孩子的任何潜在不良影响一起考虑。对于预防性疫苗来说，母体的基本状况是对疫苗预防的疾病的易感性。
8.4儿科使用
尚未确定四价流感疫苗Fluzone在6个月以下儿童中的安全性和有效性。
8.5老年用药
在65岁及以上的成人中评估了四价流感疫苗Fluzone的安全性和免疫原性。【参见临床研究（14.6）。】在≥65岁的人群中，对四价流感疫苗Fluzone的抗体反应低于年轻人。
11描述
用于肌肉注射的四价流感疫苗是一种灭活流感疫苗，由在鸡胚中繁殖的流感病毒制成。收获含病毒的尿囊液并用甲醛灭活。使用连续流离心机在线性蔗糖密度梯度溶液中浓缩和纯化流感病毒。然后使用非离子表面活性剂辛基酚乙氧基化物（Triton X- 100）化学破坏病毒，产生“分裂病毒”。裂解的病毒被进一步纯化，然后悬浮在磷酸钠缓冲的等渗氯化钠溶液中。四价流感疫苗Fluzone法在超滤步骤后使用额外的浓缩系数，以获得更高的血凝素（HA）抗原浓度。疫苗中包含的四种毒株的抗原分别生产，然后组合成四价制剂。
注射用 四价流感疫苗Fluzone混悬剂为澄清微乳白色。
四价流感疫苗Fluzone的生产中不使用抗生素。
四价流感疫苗Fluzone预充式注射器和小瓶并非由天然橡胶乳胶制成。
根据美国公共卫生服务要求对四价流感疫苗Fluzone胺进行了标准化，其配方含有2023-2024流感季节推荐的以下四种流感毒株中的每一种:A/VictoriA/4897/2022 IVR-238（H1N1）、A/Darwin/9/2021 SAN-010（H3 N2）、B/Phuket/3073/2013（B Yamagata谱系）和B/Michigan/01/2021（A B/AustriA/1313表7列出了每剂疫苗中HA和其他成分的含量。单剂量预装注射器（0.5毫升）和单剂量小瓶（0.5毫升）的生产和配制不含硫柳汞或任何其他防腐剂。5毫升多剂量小瓶中含有硫柳汞，一种汞衍生物，作为防腐剂添加。多剂量小瓶中每0.5毫升含有25mcg 汞。多剂量小瓶中每0.25毫升含有12.5mcg 汞。
表7:四价流感疫苗Fluzone成分
| 原料 | 数量（每剂） | |
| 四价流感疫苗Fluzone
0.25毫升剂量 |
四价流感疫苗Fluzone
0.5毫升剂量 |
|
| 活性物质:裂解流感病毒，灭活病毒株*: | 总计30mcg HA | 总计60mcg HA |
| 甲型H1N1流感 | 7.5 mcg HA | 15 mcg HA |
| H3N2 | 7.5 mcg HA | 15 mcg HA |
| B/（维多利亚血统） | 7.5 mcg HA | 15 mcg HA |
| B/（山形血统） | 7.5 mcg HA | 15 mcg HA |
| 其他: | ||
| 磷酸钠缓冲等渗氯化钠溶液 | QSb至合适的体积 | QS†至合适的体积 |
| 甲醛 | ≤50 mcg | ≤100 mcg |
| 辛基酚乙氧基化物 | ≤125 mcg | ≤250 mcg |
| 防腐剂 | ||
| 单剂型 | – | – |
| 多剂型（硫柳汞） | 12.5mcg 汞 | 25mcg 汞 |
*符合美国公共卫生局（USPHS）要求
†数量充足
“-”表示信息不适用
12临床药理学
12.1作用机制
感染流感病毒后的流感疾病及其并发症。全球流感监测识别每年的抗原变异。自1977年以来，甲型流感（H1N1和H3N2）病毒和乙型流感病毒的抗原变体一直在全球传播。自2001年以来，两个不同的B型流感谱系（维多利亚和山形谱系）在全球范围内共同传播。预防流感病毒感染与疫苗接种后特定水平的血凝抑制（HI）抗体滴度无关。然而，在一些人体研究中，高达50%的受试者的抗体滴度≥1:40与预防流感疾病有关。（参见参考文献2，文献3）。
针对一种流感病毒类型或亚型的抗体对另一种流感病毒类型或亚型的保护作用有限或没有保护作用。此外，针对一种流感病毒抗原变异体的抗体可能无法抵御同一类型或亚型的新抗原变异体。通过抗原漂移频繁发展抗原变异是季节性流行的病毒学基础，也是每年流感疫苗中通常更换一种或多种新毒株的原因。因此，流感疫苗是标准化的，含有流感病毒株的血凝素，代表流感季节可能在美国传播的流感病毒。
建议每年接种流感疫苗，因为接种疫苗后一年内免疫力下降，而且流感病毒的流行株每年都在变化。
13非临床毒理学
13.1致癌作用，诱变作用，生育能力的损害
尚未评估四价流感疫苗Fluzone的致癌或致突变潜力或对动物雄性生育能力的损害。对雌兔接种四价流感疫苗Fluzone疫苗后，未发现雌性生育能力受损的证据【见动物数据（8.1）】。
14临床研究
基于 Fluzone（三价流感疫苗）的临床终点疗效数据和对四价流感疫苗Fluzone的血清HI抗体反应的评估，证明了四价流感疫苗Fluzone的有效性。四价Fluzone是一种灭活流感疫苗，含有两种甲型流感亚型病毒和两种乙型流感病毒的血凝素，其生产工艺与Fluzone相同。
14.1 Fluzone（三价流感疫苗）对6至24月龄儿童的疗效
在1999-2000年（第一年）和2000-2001年（第二年）流感季节期间，在一个美国中心进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究。意向性治疗分析数据集包括总共786名6至24个月大的儿童。参与者接受了两剂0.25毫升的Fluzone（N = 525）或安慰剂（N = 261）。在这两年的所有随机参与者中，平均年龄为13.8个月；52.5%为男性，50.8%为高加索人，42.0%为黑人，7.2%为其他种族群体。通过对流感样疾病或急性中耳炎的主动和被动监测确定流感病例，并通过培养进行确认。流感样疾病被定义为伴有上呼吸道感染体征或症状的发热。针对所有流感病毒类型和亚型的疫苗效力是次要终点，如表8所示。
表8:在1999-2000年和2000-2001年流感季节期间，Fluzone（三价流感疫苗）对6至24个月大的儿童中经培养确认的流感的估计疗效–意向性治疗分析数据集*
| Fluzone† | 安慰剂‡ | Fluzone对比安慰剂 | ||||||||
| 年 | n§ | N¶ | 比率(n/N)# | (95%CI) | n§ | N¶ | 比率(n/N)# | (95%CI) | 相对风险（95%CI） | 相对减少百分比Þ（95%CI） |
| 第一年（1999-2000年） | 15 | 273 | 5.5 | (3.1;8.9) | 22 | 138 | 15.9 | (10.3;23.1) | 0.34
(0.18;0.64) |
66
(36; 82) |
| 第二年（2000至2001年） | 9 | 252 | 3.6 | (1.6;6.7) | 4 | 123 | 3.3 | (0.9; 8.1) | 1.10
(0.34;3.50) |
– 10
(-250;66) |
*意向性治疗分析集包括所有被随机分配接受Fluzone或安慰剂并接种疫苗的入组参与者
†
†
†Fluzone（0.25毫升）:1999-2000年配方，含A/Beijing/262/95（H1N1）、A/Sydney/15/97（H3 N2）和B/Yamanashi/166/98（山形系）；2000-2001年配方，含A/新喀里多尼亚/20/99（H1N1）、A/巴拿马/2007/99（H3 N2 65
‡安慰剂:0.4%氯化钠
§n是第一栏中列出的给定研究年份中患有经培养确认的流感的参与者人数
¶N是列标题中列出的在给定研究年份随机分配接受Fluzone或安慰剂的参与者人数（意向性治疗分析集）
#比率（%）=（n/N）* 100
Þ疫苗效力的相对降低定义为（1-相对风险）x 100
ß包括第1年研究期间（12个月随访）的所有培养确诊流感病例，
à包括第2年研究期间（6个月随访）的所有培养确诊流感病例
14.2 Fluzone(三价流感疫苗)对成人的疗效
2007-2008年流感季节期间，在一个美国中心进行了一项随机、双盲、安慰剂对照研究。参与者接受了一剂Fluzone疫苗（N = 813）、一剂活性对照疫苗（N = 814）或一剂安慰剂（N = 325）。意向性治疗分析集包括1138名接受Fluzone或安慰剂的健康成年人。参与者年龄在18至49岁之间（平均年龄为23.3岁）；63.3%为女性，83.1%为高加索人，16.9%为其他种族/民族。流感病例是通过主动和被动监测发现的，并通过细胞培养和/或实时聚合酶链反应（PCR）得到确认。
流感样疾病被定义为具有至少一种呼吸道症状（咳嗽或鼻塞）和至少一种全身症状（发烧或发热、寒战或身体疼痛）的疾病。表9列出了Fluzone针对所有流感病毒类型和亚型的疫苗效力。
表9:2007-2008年流感季节期间Fluzone（三价流感疫苗）对18至49岁成年人流感的估计功效-意向性治疗分析集*，
| 实验室确认有症状性流感 | Fluzone‡
（N=813）¶ |
安慰剂§
（N=325）¶ |
Fluzone对安慰剂 | |||||
| #
n |
比率(%)Þ | (95%CI) | #
n |
比率(%)Þ | (95%CI) | 相对风险（95%CI） | 相对减少百分比ß
(95%CI) |
|
| 培养阳性 | 21 | 2.6 | (1.6;3.9) | 31 | 9.5 | (6.6; 13.3) | 0.27 (0.16; 0.46) | 73 (54; 84) |
| PCR阳性 | 28 | 3.4 | (2.3;4.9) | 35 | 10.8 | (7.6;14.7) | 0.32 (0.20; 0.52) | 68 (48; 80) |
| 培养阳性、PCR阳性或两者都有 | 28 | 3.4 | (2.3;4.9) | 35 | 10.8 | (7.6;14.7) | 0.32 (0.20; 0.52) | 68 (48; 80) |
*NCT00538512
†意向性治疗分析集包括所有被随机分配接受Fluzone或安慰剂并接种疫苗的入组参与者
‡Fluzone:2007-2008年配方，含A/所罗门群岛/3/2006（H1N1）、A/威斯康星州/67/2005（H3 N2）和B/马来西亚/2506/2004（维多利亚血统）
§安慰剂:0.9%氯化钠
¶N是随机分配接受Fluzone或安慰剂的参与者人数
#n是满足第一栏所列标准的参与者人数
Þ比率（%）=（n/N）* 100
ß疫苗效力的相对降低定义为（1-相对风险）x 100
14.3四价Fluzone疫苗在6个月至8个月儿童中的免疫原性
在研究1中（NCT01240746）【参见不良反应（6.1）】，1419名6个月至35个月的儿童和2101名3岁至8岁的儿童纳入了符合方案的免疫原性分析。6个月至35个月大的参与者接受一剂或两剂0.25 mL剂量，3岁至8岁的参与者接受一剂或两剂0.5 mL剂量的四价流感疫苗Fluzone胺、TIV- 1或TIV-2。对于接受两剂疫苗的参与者，两剂疫苗间隔约4周给药。人口统计学特征的分布与安全性分析集的分布相似【参见不良反应（6.1）】。
根据预先指定的标准（见表10和表11），四价流感疫苗Fluzone接种后28天的HI抗体几何平均滴度（GMT）和血清转化率不劣于所有四种毒株每次TIV后的HI抗体几何平均滴度和血清转化率。
表10:研究1*:在接种疫苗后28天，6个月至8岁的人群中，HI抗体GMT显示每种毒株的四价流感疫苗Fluzone相对于TIV的非劣效性（符合方案的分析集）
| 毒株抗原 | 四价流感疫苗Fluzone§
N¶=2339 GMT |
集合TIV#
N¶=1181 GMT |
GMT比率Þ
(95%CI) |
|
| 甲型H1N1流感 | 1124 | 1096 | 1.03 (0.93;1.14) | |
| H3N2 | 822 | 828 | 0.99 (0.91;1.08) | |
| 四价流感疫苗Fluzone§
N¶=2339 |
TIV-1ß
(B Victoria) N¶=582 |
TIV-2à
(B Yamagata) N¶=599 |
GMT比率
(95%CI)Þ |
|
| GMT | GMT | GMT | ||
| B/Brisbane/60/2008 (B Victoria) | 86.1 | 64.3 | (19.5)è | 1.34 (1.20;1.50) |
| B/Florida/04/2006 (B Yamagata) | 61.5 | (16.3)ð | 58.3 | 1.06 (0.94;1.18) |
*NCT01240746
†6-35个月大的参与者接种了1剂或2剂（0.25毫升），3-8岁的参与者接种了1剂或2剂（0.5毫升）按照ACIP的建议
‡每个方案的分析集包括所有没有研究方案偏差的人
§含有A/加利福尼亚/2009年7月（H1N1）、A/维多利亚/210/2009（H3 N2）、B/布里斯班/60/2008（维多利亚血统）和B/佛罗里达/04/2006（山形血统）的四价氟啶
¶N是每个协议分析集中的参与者数量
#集合TIV组包括接种了TIV- 1或TIV-2疫苗的参与者
Þ如果GMT比率（A毒株的四价流感疫苗Fluzone烷除以合并的TIV，或包含相应B毒株的TIV）的双侧95% CI的下限>0.66，则证明非劣效性
ß含A/CaliforniA/07/2009（H1N1）、A/VictoriA/210/2009（H3 N2）和B/Brisbane/60/2008（Victoria lineage）的2010-2011 Fluzone TIV已获许可
à包含A/CaliforniA/07/2009（H1N1）、A/VictoriA/210/2009（H3 N2）和B/FloridA/04/2006（Yamagata谱系）的研究性疫苗，未获得许可
è TIV-2不包含B/布里斯班/60/2008
ðTIV- 1不包含B/FloridA/60/2006
表11:研究1*根据接种后28天，6个月至8岁人群的血清转化率，每株四价Fluzone疫苗相对于TIV的非劣效性†（按协议分析集）‡
| 毒株抗原 | 四价流感疫苗Fluzone§
N¶=2339 |
集合TIV#
N¶=1181 |
血清转化率的差异
（95%CI）ß |
| 血清转化Þ (%) | |||
| A (H1N1) | 92.4 | 91.4 | 0.9 (-0.9; 3.0) |
| A (H3N2) | 88.0 | 84.2 | 3.8 (1.4; 6.3) |
| 四价流感疫苗Fluzone§
N¶=2339 |
TIV-1à
(B Victoria) N¶=582 |
TIV-2è
(B Yamagata) N¶=599 |
血清转化率的差异
（95%CI）ß |
|
| 血清转化Þ (%) | ||||
| B/Brisbane/60/2008 (B Victoria) | 71.8 | 61.1 | (20.0)ð | 10.7 (6.4; 15.1) |
| B/Florida/04/2006 (B Yamagata) | 66.1 | (17.9)ø | 64.0 | 2.0 (-2.2; 6.4) |
*NCT01240746
6-35个月大的受试者接受1或2个剂量（0.25 mL），3-8岁的受试者按照ACIP的建议接受1或2剂量（0.5 mL）
‡每个方案的分析集包括所有没有研究方案偏差的人
§含有A/加利福尼亚/2009年7月（H1N1）、A/维多利亚/210/2009（H3 N2）、B/布里斯班/60/2008（维多利亚血统）和B/佛罗里达/04/2006（山形血统）的四价氟啶
¶ N是每个协议分析集中的参与者数量
#集合TIV组包括接种了TIV- 1或TIV-2疫苗的参与者
Þ血清转化:接种前HI滴度<1:10且接种后滴度≥1:40的配对样本，或接种前滴度≥1:10的参与者的血清转化至少增加4倍
ß如果血清转化率差异（A毒株的四价Fluzone疫苗减去合并的TIV，或包含相应B毒株的TIV）的双侧95% CI的下限>10%，则证明非劣效性
à 2010-2011 Fluzone TIV包含A/CaliforniA/07/2009（H1N1）、A/VictoriA/210/2009（H3 N2）和B/Brisbane/60/2008（Victoria lineage），已获许可
è包含A/CaliforniA/07/2009（H1N1）、A/VictoriA/210/2009（H3 N2）和B/FloridA/04/2006（Yamagata谱系）的研究性疫苗，未获得许可
Ð TIV-2不包含B/布里斯班/60/2008
Ø TIV- 1不包含B/FloridA/04/2006
当检查年龄亚组（6个月至<36个月和3岁至<9岁）时，也符合基于HI抗体GMT和血清转化率的非劣效性免疫原性标准。此外， 根据预先指定的标准（GMT比率的双侧95%CI下限【四价流感疫苗Fluzone除以TIV】），四价流感疫苗Fluzone烷注射后的HI抗体GMT和血清转化率高于未包含在各TIV中的B株注射后的HI抗体GMT和血清转化率 与每个TIV中未包含的相应B毒株相比，四价流感疫苗Fluzone中的每个B毒株>1.5，并且四价流感疫苗Fluzone中的每个B毒株与每个TIV中未包含的相应B毒株相比，血清转化率差异的两个双侧95% CI的下限【四价流感疫苗Fluzone减去TIV】>10%）。
14.4 0.5 mL剂量的四价Fluzone疫苗对6个月至35个月龄儿童的免疫原性
在研究2（NCT 02915302）【见不良反应（6.1）】中，1027名6个月至35个月大的儿童被纳入符合方案的免疫原性分析。人口统计学特征的分布与安全性分析集的分布相似【参见不良反应（6.1）】。
在这项研究中，6个月至35个月大的儿童接受了一剂或两剂0.25毫升或0.5毫升的四价流感疫苗Fluzone。根据预先指定的标准（组间GMT比率的双侧95%CI下限>0.667；血清转化率差异的双侧95%可信区间下限>10%）。甲型H1N1、甲型H3N2、B Victoria lineage和 B Yamagata lineage strains毒株的GMT比率（GMT0.5毫升剂量除以GMT0.25毫升剂量）为1.42（95%CI:1.16；1.74）、1.48（95%CI:1.21；1.82）、1.33（95%CI:1.09；1.62）和1.41（95%可信区间:1.17；1.70）。甲型H1N1、甲型H3N2、B Victoria lineage和 B Yamagata lineage strains毒株的血清转化率（SCR）差异为4.6%（95%CI:-0.4%；9.6%）、5.1%（95%CI:0.4%；9.8%）、1.3%（95%可信区间:-2.9%；5.6%）和2.6%（95%CI:–1.4%；6.5%).
14.5四价流感疫苗Fluzone在≥18岁成人中的免疫原性
在研究3（NCT 00988143）【见不良反应（6.1）】中，565名18岁及以上的成年人接受了一剂四价Fluzone疫苗、TIV- 1或TIV-2疫苗，纳入了符合方案的免疫原性分析。人口统计学特征的分布与安全性分析集的分布相似【参见不良反应（6.1）】。
根据预先指定的标准（见表12），四价流感疫苗Fluzone接种后21天的HI抗体GMT不劣于所有四种毒株每次TIV后的抗体GMT。
表12:研究3*:在接种疫苗后21天，18岁及以上成人的HI抗体GMTs中，每种毒株的四价流感疫苗Fluzone相对于TIV的非劣效性（根据方案分析集）†
| 毒株抗原 | 四价流感疫苗Fluzone‡
N§=190 |
合并TIV¶
N§=375 |
GMT比率
(95%CI)# |
|
| GMT | GMT | |||
| A (H1N1) | 161 | 151 | 1.06
(0.87;1.31) |
|
| A (H3N2) | 304 | 339 | 0.90
(0.70;1.15) |
|
| 四价流感疫苗Fluzone
N§=190 |
TIV-1Þ
(B Victoria) N§=187 |
TIV-2ß
(B Yamagata) N§=188 |
GMT比率
(95%CI)# |
|
| GMT | GMT | GMT | ||
| B/Brisbane/60/2008 (B Victoria) | 101 | 114 | (44.0)à | 0.89
(0.70; 1.12) |
| B/Florida/04/2006(B Yamagata) | 155 | (78.1)è | 135 | 1.15
(0.93; 1.42) |
*NCT00988143
†符合方案的分析集包括所有没有研究方案偏差的人
‡含有A/布里斯班/59/2007（H1N1）、A/乌拉圭/716/2007（H3 N2）、B/布里斯班/60/2008（维多利亚血统）和B/佛罗里达/04/2006（山形血统）的四价流感疫苗Fluzone
§N是每个协议分析集中的参与者数量
¶混合TIV组包括接种了TIV- 1或TIV-2疫苗的参与者
Þ2009-2010 Fluzone TIV，包括A/布里斯班/59/2007（H1N1）、A/乌拉圭/716/2002（H3N2）和B/布里斯班/60/2008（维多利亚血统）
ß 2008-2009 Fluzone TIV，包含A/布里斯班/59/2007（H1N1）、A/乌拉圭/716/2007（H3N2）和B/佛罗里达/04/2006（山形血统），获得许可
à TIV-2不包含B/布里斯班/60/2008
è TIV- 1不包含B/FloridA/04/2006
14.6四价流感疫苗Fluzone在≥65岁老年人中的免疫原性
在研究4（NCT 01218646）【见不良反应（6.1）】中，660名65岁及以上的成年人被纳入符合方案的免疫原性分析。人口统计学特征的分布与安全性分析集的分布相似【参见不良反应（6.1）】。
根据预先指定的标准（见表13），四价流感疫苗Fluzone接种后21天的HI抗体GMT不劣于所有四种毒株的TIV疫苗接种后的抗体GMT。
对于H3N2、B/布里斯班和B/佛罗里达，使用四价流感疫苗Fluzone嗪后21天的血清转换率不低于使用TIV后的血清转换率，但对于H1N1则不低于TIV后的血清转换率（见表14）。根据预先指定的标准（与每个TIV中未包含的相应B株相比， 四价流感疫苗Fluzone药中每个B株的GMT【 四价流感疫苗Fluzone药除以TIV】>1.5的比率的双侧95%CI下限），佛罗里达州B/佛罗里达州的HI抗体GMT高于TIV- 1，但不高于布里斯班B/TIV-2。根据预先指定的标准（与每个TIV中未包含的相应B毒株相比，四价流感疫苗Fluzone疫苗接种后的血清转化率高于每个TIV中未包含的B毒株接种后的血清转化率）（四价流感疫苗Fluzone疫苗接种后的血清转化率与每个TIV中未包含的相应B毒株的血清转化率差异的两个双侧95%CI的下限【四价流感疫苗Fluzone疫苗减去TIV】>10%）。
表13:研究4*:在疫苗接种后21天，65岁及以上成人的HI抗体GMTs中，每种毒株的四价Fluzone疫苗相对于TIV的非劣效性（根据方案分析集）
| 毒株抗原 | 四价流感疫苗Fluzone‡
N§=220 GMT |
合并TIV¶
N§=440 GMT |
GMT比率
(95%CI)# |
|
| A (H1N1) | 231 | 270 | 0.85
(0.67;1.09) |
|
| A (H3N2) | 501 | 324 | 1.55
(1.25;1.92) |
|
| 四价流感疫苗Fluzone‡
N§=220 |
TIV-1Þ
(B Victoria) N§=219 |
TIV-2ß
(B Yamagata) N§=221 |
GMT比率
(95%CI)# |
|
| GMT | GMT | GMT | ||
| B/Brisbane/60/2008 (B Victoria) | 73.8 | 57.9 | (42.2)à | 1.27
(1.05;1.55) |
| B/Florida/04/2006(B Yamagata) | 61.1 | (28.5)è | 54.8 | 1.11
(0.90;1.37) |
*NCT01218646
†符合方案的分析集包括所有没有研究方案偏差的人
‡含有A/加利福尼亚/2009年7月（H1N1）、A/维多利亚/210/2009（H3 N2）、B/布里斯班/60/2008（维多利亚血统）和B/佛罗里达/04/2006（山形血统）的四价流感疫苗Fluzone
§N是每个协议分析集中的参与者数量
¶混合TIV组包括接种了TIV- 1或TIV-2疫苗的参与者
#如果GMT比率（A毒株的四价流感疫苗Fluzone除以合并的TIV，或包含相应B毒株的TIV）的双侧95% CI的下限>0.66，则证明非劣效性
Þ2010-2011 Fluzone TIV，包含A/加利福尼亚/07/2009（H1N1）、A/维多利亚/210/2009（H3N2）和B/布里斯班/60/2008（维多利亚血统），获得许可
ß调查TIV包含A/加利福尼亚/07/2009（H1N1）、A/维多利亚/210/2009（H3N2）和B/佛罗里达/00/04/2006（山形系），非许可
à TIV-2不包含B/布里斯班/60/2008
è TIV- 1不包含B/FloridA/04/2006
表14:研究4*:通过疫苗接种后21天的血清转换率得出的每种毒株的四价流感疫苗Fluzone相对于TIV的非劣效性，65岁及以上的成人 (每个协议的分析集)
| 毒株抗原 | 四价流感疫苗Fluzone‡
N§=220 |
合并TIV¶
N§=440 |
血清转化率的差异
(95%CI)# |
|
| 血清转化Þ (%) | ||||
| A (H1N1) | 65.91 | 69.77 | -3.86 (- 11.50; 3.56) | |
| A (H3N2) | 69.09 | 59.32 | 9.77 (1.96; 17.20) | |
| 四价流感疫苗Fluzone‡
N§=220 |
TIV-1ß
(B Victoria) N§=219 |
TIV-2à
(B Yamagata) N§=221 |
血清转化率的差异
(95%CI)# |
|
| B/Brisbane/60/2008 (B Victoria) | 血清转化Þ (%) | |||
| B/Florida/04/2006(B Yamagata) | 28.64 | 18.72 | (8.60)è | 9.91 (1.96; 17.70) |
| A (H1N1) | 33.18 | (9.13)ð | 31.22 | 1.96
(-6.73;10.60) |
*NCT01218646
†符合方案的分析集包括所有没有研究方案偏差的人
‡四价流感疫苗Fluzone包含A/加利福尼亚/2009/7（H1N1）、A/维多利亚/210/2009（H3N2）、B/布里斯班/60/2008（维多利亚系）和B/佛罗里达/2006/4/山形系）
§N是每个协议分析集中的参与者数量
¶混合TIV组包括接种了TIV- 1或TIV-2疫苗的参与者
#如果血清转化率差异的双侧95%CI（A株的四价TIV或含有相应B株的TIV）的下限为>-10%，则证明非劣效性
Þ血清转化:接种前HI滴度<1:10且接种后滴度≥1:40的配对样本，或接种前滴度≥1:10的参与者的血清转化至少增加4倍
ß2010-2011 Fluzone TIV，包含A/加利福尼亚/07/2009（H1N1）、A/维多利亚/210/2009（H3N2）和B/布里斯班/60/2008（维多利亚血统），获得许可
à包含A/CaliforniA/07/2009 (H1N1)、A/VictoriA/210/2009 (H3N2)和B/FloridA/04/2006 (Yamagata谱系)的研究活动，未许可
è TIV-2不包含B/布里斯班/60/2008
ð TIV-1不包含B/FloridA/04/2006
15 参考文献
1拉斯基·T、泰拉恰诺·GJ、马格达·L等,<格林-巴利综合征与1992- 1993年和1993- 1994年流感疫苗>。英国医学杂志1998；339:1797-802.
2 Hannoun C，Megas F，Piercy J .流感疫苗的免疫原性和保护效力。病毒研究2004；103:133- 138.
3 Hobson D，Curry RL，Beare AS，Ward-Gardner A .血清血凝抑制抗体在对抗流感病毒A2和B攻击感染中的作用。J Hyg Camb 1972年；70:767-777.
16如何供应/储存和搬运
16.1如何供应
单剂量预充式注射器(透明柱塞杆)，无针头，0.5毫升(NDC 49281-423-88)(非天然橡胶乳胶制成)。以10个一包的形式提供(NDC 49281-423-50)。
单剂量小瓶，0.5毫升(NDC 49281-423-58)(非天然橡胶乳胶制成)。以10个一包的形式提供(NDC 49281-423- 10)。
多剂量小瓶，5毫升(NDC 49281-639-78)(非天然橡胶乳胶制成)。作为一个套装提供(NDC 49281-639- 15)。可以从多剂量小瓶中取出最大剂量。
16.2储存和搬运
将所有四价流感疫苗Fluzone产品冷藏在2至8°C(35至46℉)的环境中。不要冻结。如果疫苗已经冷冻，丢弃。
不要在标签上显示的过期日期后使用。
17患者咨询信息
参见FDA批准的患者标签(患者信息)。通知疫苗接种者或监护人:
四价Fluzone含有被杀死的病毒，不会导致流感。
四价Fluzone可刺激免疫系统抵御流感，但不能预防其他呼吸道感染。
建议每年接种流感疫苗。
致电1-800-822-7967向医疗保健提供者和/或疫苗不良事件报告系统(VAERS)报告不良反应。
赛诺菲巴斯德公司正在进行一项前瞻性妊娠暴露登记，以收集妊娠期接种四价流感疫苗Fluzone疫苗后妊娠结局和新生儿健康状况的数据。鼓励在怀孕期间接受四价流感疫苗Fluzone治疗的女性直接联系赛诺菲巴斯德公司，或让其医疗保健提供者联系赛诺菲巴斯德公司，电话:1-800-822-2463。
按照1986年国家儿童疫苗伤害法案的要求，在免疫接种前，必须向疫苗接种者或其监护人提供疫苗信息声明。这些材料可在美国疾病控制和预防中心(CDC)网站(www.cdc.gov/vaccines)上免费获得。
Fluzone是赛诺菲巴斯德公司的注册商标。
制造商:
赛诺菲巴斯德公司。
美国宾夕法尼亚州斯威夫特沃特，邮编18370
该产品的标签可能已经更新。有关最新的处方信息，请访问https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/.
患者信息表
四价流感疫苗Fluzone
流感疫苗
请在获得四价Fluzone之前阅读此信息表。此摘要并非旨在取代与您的医疗保健提供者的交流。如果您有任何疑问或想了解更多信息，请咨询您的医务人员。
什么是 四价流感疫苗Fluzone？
四价Fluzone是一种有助于预防流感疾病(流感)的疫苗。四价流感疫苗Fluzone适用于6个月及以上的儿童。
接种四价Fluzone疫苗可能无法保护所有接种疫苗的人。
谁不应该得到四价流感疫苗Fluzone？
如果您符合以下条件，则不应获得四价流感疫苗Fluzone:
对鸡蛋或蛋制品有过严重过敏反应。
接种任何流感疫苗后曾出现严重过敏反应。
年龄小于6个月。
如果您或您的孩子患有或曾经患有:
接种流感疫苗后出现格林-巴利综合征(严重肌肉无力)。
免疫系统出现问题，因为免疫反应可能会减弱。
四价流感疫苗Fluzone是怎么给的？
四价流感疫苗Fluzone是一种注射到手臂肌肉的药物。
对于婴儿，四价流感疫苗Fluzone是注射到大腿肌肉中。
四价流感疫苗Fluzone有哪些可能的副作用？
四价流感疫苗Fluzone最常见的副作用是:
注射部位疼痛、发红和肿胀
肌肉疼痛
疲劳
头痛
发烧
这些并不是四价流感疫苗Fluzone所有可能的副作用。您可以向您的医务人员索取医务人员可用的其他副作用列表。
请致电您的医疗保健提供者，咨询您担心的任何副作用。您可以拨打1-800-822-7967向疫苗不良事件报告系统(VAERS)报告副作用，或http://vaers.hhs.gov。赛诺菲巴斯德公司正在收集有关妊娠结局的信息孕期接种四价流感疫苗Fluzone疫苗后新生儿的健康。鼓励在怀孕期间接受四价流感疫苗Fluzone治疗的女性直接联系赛诺菲巴斯德公司，或让其医疗保健提供者联系赛诺菲巴斯德公司，电话:1-800-822-2463。
四价流感疫苗Fluzone的成分是什么？
四价Fluzone含有4种被杀死的流感病毒株。
非活性成分包括甲醛和辛基酚乙氧基化物。防腐剂硫柳汞只有四价流感疫苗Fluzone的多剂量小瓶。
制造商:
美国宾夕法尼亚州斯威夫特沃特赛诺菲巴斯德有限公司，邮编:18370
