四痘混合疫苗(MMRV) PROQUAD FDA

四痘混合疫苗(MMRV) PROQUAD FDA

ProQuad®

Measles, Mumps, Rubella and Varicella Virus Vaccine Live

Suspension for subcutaneous injection

Initial U.S. Approval: 2005

处方信息要点

这些重点并不包括安全有效使用ProQuad所需的所有信息。请参阅ProQuad的完整处方信息。

ProQuad

麻疹、腮腺炎、风疹和水痘病毒活疫苗

皮下注射用混悬液

美国首次批准日期:2005年

————最近的主要变化————

警告和注意事项

疫苗病毒传播风险（5.6）2020年3月

————适应症和用法————

ProQuad是一种用于12个月至12岁儿童预防麻疹、腮腺炎、风疹和水痘的主动免疫疫苗。(1)

————剂量和用法————

皮下注射0.5 mLProQuad。(2.1)

。第一剂在12至15月龄时注射。(2.1)

。第二剂在4至6岁时接种。(2.1)

————剂型和强度————

注射用混悬剂（0.5 mL剂量）作为冻干疫苗提供，使用随附的无菌稀释剂进行复溶。(2.2, 3)

————禁忌症————

。对疫苗的任何成分过敏。(4.1)

。免疫抑制。(4.2)

。中度或重度发热性疾病。(4.3)

。未经治疗的活动性肺结核。(4.4)

。怀孕。(4.5, 8.1)

————警告和注意事项————

。与分别接种M-M-R II和VARIVAX疫苗的儿童相比，12至23月龄的儿童接种ProQuad疫苗（第1剂）后5至12天的发热和热性惊厥发生率较高，这些儿童之前未接种过麻疹、腮腺炎、风疹或水痘疫苗，也没有野生型感染史。对有热性惊厥个人或家族史的人使用ProQuad时要小心。(5.1, 6.1, 6.3)

。对鸡蛋摄入后出现过敏反应或速发型超敏反应的儿童使用ProQuad时应谨慎。(5.2)

。对患有血小板减少症的儿童使用ProQuad时要小心。(5.3)

。如果有先天性或遗传性免疫缺陷的家族史，在使用ProQuad前评估个体的免疫能力。(5.4)

。避免与易患水痘的高危个体密切接触，因为水痘疫苗病毒可能会传播。(5.6)

。免疫球蛋白（IG）和其他血液制品不应与ProQuad同时使用。(5.7, 7.1)

。接种ProQuad疫苗后6周内避免使用水杨酸盐。(5.8, 7.2, 17)

————不良反应——————

。在≥5%接种ProQuad疫苗的受试者中报告的最常见疫苗相关不良事件为:

。注射部位反应（疼痛/压痛/酸痛、红斑和肿胀）

。发热

。易怒。(6.1)

。ProQuad疫苗接种者报告的系统性疫苗相关不良事件发生率显著高于同时接种组分疫苗的接种者，这些不良事件包括:

。发热

。麻疹样皮疹。(6.1)

要报告可疑的不良反应，请联系默克公司的子公司默克夏普公司（Merck Sharp & Dohme Corp .），电话号码为1-877- 888-4231，或联系www.vaers.hhs.gov VAERS公司（电话号码为1-800-822-7967）。

————药物相互作用————

。与ProQuad疫苗同时使用免疫球蛋白和其他血液制品可能会干扰预期的免疫反应。(7.1)

。ProQuad疫苗接种可能导致纯化蛋白衍生物（PPD）结核菌素皮肤敏感性暂时降低。(7.4)

。ProQuad可与b型流感嗜血杆菌结合疫苗和/或乙肝疫苗在不同的注射部位同时接种。(7.5)

。ProQuad可与7价肺炎球菌结合疫苗和/或甲型肝炎疫苗（灭活疫苗）在不同的注射部位同时接种。(7.5)

————在特定人群中使用————

怀孕:不要给怀孕的女性接种ProQuad。接种ProQuad疫苗后3个月内应避免怀孕。(4.5, 8.1, 17)

有关患者咨询信息，请参见第17节。

修订:XX/XXXX

完整的处方信息:内容* 1适应症和用法 2剂量和接种 2.1推荐剂量和时间表 2.2接种准备 2.3接种方法 3剂型和强度 4禁忌症 4.1过敏 4.2免疫抑制 4.3中度或重度发热疾病 4.4未治疗的活动性肺结核 4.5怀孕 5警告和注意事项 5.1发热和高热惊厥 5.2对鸡蛋过敏 5.3血小板减少症 5.4免疫缺陷家族史 5.5在艾滋病毒感染者中的使用 5.6疫苗病毒传播的风险 5.7免疫球蛋白和输血 5.8水杨酸盐疗法 6不良反应 6.1临床试验经验

6.2上市后体验 6.3上市后观察性安全性监督研究 7药物相互作用 7.1免疫球蛋白和输血 7.2水杨酸盐 7.3皮质类固醇和免疫抑制药物 7.4药物/实验室检测相互作用 7.5与其他疫苗一起使用 8在特定人群中使用 8.1怀孕 8.2哺乳 8.4儿科使用 8.5老年用药 11描述 12临床药理学 12.1作用机制 12.6疫苗接种后抗体反应的持久性 13非临床毒理学 13.1致癌、诱变、生育能力受损 14临床研究 15参考文献 16如何供应/储存和搬运 17患者咨询信息

*完整处方信息中省略的部分或小节

没有列出。

完整的处方信息

1适应症和用法

ProQuad是一种用于12月龄至12岁儿童预防麻疹、腮腺炎、风疹和水痘的主动免疫疫苗。

2剂量和接种

仅用于皮下接种

2.1推荐剂量和时间表

每0.5 mL剂量的ProQuad经皮下接种。

第一剂在12至15月龄时接种，但可以在12岁前的任何时候接种。

第二剂在4至6岁时接种。

接种一剂含麻疹成分的疫苗和接种一剂ProQuad疫苗之间应至少间隔1个月。接种一剂水痘疫苗和接种ProQuad疫苗之间应至少间隔3个月。

2.2接种准备

每次注射和/或重新配制疫苗时使用不含防腐剂、防腐剂和洗涤剂的无菌注射器，因为这些物质可能会使活病毒疫苗失活。要重新配制，请仅使用疫苗附带的稀释剂，因为它不含防腐剂或其他可能使疫苗失活的抗病毒物质。

要重新配制疫苗，请从小瓶中取出所提供的全部稀释液，并注入冻干疫苗小瓶中。搅拌至完全溶解。如果冻干疫苗不能溶解，则丢弃。

只要溶液和容器允许，注射用药品在接种前应目视检查是否有颗粒物质和变色。接种前，目视检查复溶前后的疫苗。如果存在微粒或出现变色，请勿使用本产品。复溶前，冻干疫苗是白色至淡黄色的致密结晶塞。复溶后，ProQuad是一种清澈的淡黄色至浅粉色液体。

将小瓶中的全部复溶疫苗抽取到同一注射器中，注射全部量的疫苗，然后丢弃小瓶。

为了尽量减少效力损失，疫苗应在复溶后立即接种。如果不立即使用，复溶疫苗可以在室温下避光储存长达30分钟。如果未在30分钟内使用，请丢弃复溶疫苗。

2.3接种方法

将疫苗皮下注射到上臂三角肌区域的外侧或大腿前外侧较高的区域。

3剂型和强度

ProQuad是一种注射用混悬剂，作为冻干疫苗的单剂量小瓶提供，使用随附的无菌稀释剂进行复溶【参见剂量和接种（2.2）以及如何供应/储存和处理（16）】。复溶后的单次剂量为0.5 mL。

4禁忌症

4.1过敏

请勿将ProQuad用于对疫苗的任何成分（包括明胶）{1}或前一剂M-M-R II（麻疹、腮腺炎、风疹、活疫苗）、ProQuad或VARIVAX（水痘病毒活疫苗）疫苗或任何其他麻疹、腮腺炎和风疹或水痘疫苗有过敏史的个人。不要对有新霉素过敏史的人使用ProQuad【见说明（11）】。

4.2免疫抑制

请勿将ProQuad疫苗用于因疾病或药物治疗而导致免疫缺陷或免疫抑制的个人。据报道，麻疹包涵体脑炎{ 2 }（MIBE）、肺炎{3}和传播性麻疹疫苗病毒感染直接导致的死亡发生在免疫功能低下的个体无意中接种了含麻疹成分的疫苗。在该人群中，也有传播性腮腺炎和风疹疫苗病毒感染的报告。据报道，免疫抑制或免疫缺陷者在无意中接种了含水痘的疫苗后出现了播散性水痘疾病和广泛的疫苗相关皮疹{4}。

4.3中度或重度发热疾病

请勿将ProQuad用于发烧>101.3℉（>38.5℃）的发热性疾病患者。

4.4未治疗的活动性肺结核

请勿将ProQuad疫苗用于未经治疗的活动性肺结核患者。

4.5怀孕

不要对怀孕或计划在未来3个月内怀孕的人使用ProQuad【参见特定人群中的使用（8。1）和患者咨询信息（17）】。

5警告和注意事项

5.1发热和高热惊厥

与同时接种第一剂M-M-R II和VARIVAX的儿童相比，12至23月龄的儿童接种ProQuad（第1剂）后5至12天内，未接种过麻疹、腮腺炎、风疹或水痘疫苗且无野生型感染史的儿童会出现较高的发热和高热惊厥率【参见不良反应（6.3）】。对有热性惊厥个人或家族史的人使用ProQuad时要小心。

5.2对鸡蛋过敏

摄入鸡蛋后有过敏、过敏样反应或其他速发型反应（如荨麻疹、口腔和咽喉肿胀、呼吸困难、低血压或休克）史的个人在接种ProQuad疫苗后可能会增加速发型超敏反应的风险。在考虑为这些人接种疫苗之前，应评估潜在风险和已知益处【参见禁忌症（4.1）】{5}.

5.3血小板减少症

在接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后的4-6周内，曾报告过短暂的血小板减少症。仔细评估血小板减少症儿童或接种前一剂麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后出现血小板减少症的儿童接种疫苗的潜在风险和益处【参见不良反应（6.2）】{6-8}.

5.4免疫缺陷家族史

有先天性或遗传性免疫缺陷家族史的个体应推迟接种疫苗，直到该个体的免疫状态得到评估并且该个体被发现具有免疫能力。

5.5在艾滋病毒感染者中的使用

免疫实践咨询委员会（ACIP）对HIV感染者使用水痘疫苗提出了建议。

5.6疫苗病毒传播的风险

上市后经验表明，导致水痘感染（包括传播性疾病）的水痘疫苗病毒（Oka/Merck）传播可能发生在疫苗接种者（出现或未出现水痘样皮疹）和水痘易感接触者（包括健康和高风险个体）之间。

易患水痘的高危人群包括:

免疫力低下的个人；

无水痘阳性病史或既往感染实验室证据的孕妇；

母亲无水痘阳性病史或先前感染的实验室证据的新生儿，以及所有在妊娠<28周出生的新生儿，无论母亲是否具有水痘免疫力。

疫苗接种者应尽量避免在接种疫苗后6周内与易患水痘的高危人群密切接触。在不可避免与易患水痘的高危个体接触的情况下，应权衡水痘疫苗病毒传播的潜在风险与获得和传播野生型水痘病毒的风险。

在接种疫苗后7至28天，大多数易感个体的鼻子或喉咙会排出少量减毒活风疹病毒。没有证实的证据表明这种病毒会传染给与接种者接触的易感者。因此，通过密切个人接触传播虽然被认为是一种理论上的可能性，但并不被视为重大风险。然而，已有记录表明风疹疫苗病毒通过母乳传播给婴儿【参见特定人群的使用（8.2）】.

没有关于更弱的恩德斯埃德蒙斯顿麻疹病毒株或杰里尔林恩腮腺炎病毒株从疫苗接种者向易感接触者传播的报告。

5.7免疫球蛋白和输血

免疫球蛋白（IG）和其他血液制品不应与ProQuad同时使用【参见药物相互作用（7.1）】。这些产品可能含有干扰疫苗病毒复制并降低预期免疫反应的抗体。

ACIP对含抗体产品和活病毒疫苗的接种间隔提出了具体建议。

5.8水杨酸盐疗法

由于雷氏综合征与水杨酸盐治疗和野生型水痘感染有关，在接种ProQuad疫苗后的六周内，避免在12个月至12岁的儿童和青少年中使用水杨酸盐（阿司匹林）或含水杨酸盐的产品【参见药物相互作用（7.2）和患者咨询信息（17）】。

6不良反应

6.1临床试验经验

由于临床试验是在差异很大的条件下进行的，因此在一种疫苗的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种疫苗的临床试验中的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际观察到的不良反应率。临床试验期间报告的疫苗相关不良反应被研究调查人员评估为可能、很可能或肯定与疫苗相关，总结如下。

12至23月龄的儿童接种单剂ProQuad

在临床试验中，6038名12至23月龄的儿童接种了冷冻ProQuad或冰箱稳定的ProQuad疫苗，但未同时接种其他疫苗。将冷冻ProQuad（N = 4497）的安全性与单独注射部位同时给予的M-M-R II和VARIVAX（N = 2038）的安全性进行了比较。ProQuad的安全性与成分疫苗相似。这些研究中的儿童在接种疫苗后使用疫苗接种报告卡辅助监测进行了长达42天的监测。每组中98%的儿童都获得了安全性随访。少数接种ProQuad治疗的受试者（<0.1%）因不良反应而中止研究。接种第一剂ProQuad后，这些研究中受试者的种族分布如下:67.2%为白人；非裔美国人占12.0%；西班牙裔占10.6%；5.0%亚洲/太平洋地区；其他3.4%；1.0%多种族；0.2%的美国印第安人；0.2%的欧洲人；0.2%的印度人；和0.1%的波利尼西亚人。对照组的种族分布与接种ProQuad的组相似。在接种第一剂ProQuad疫苗后的研究中，男性和女性的比例分别为51.8%和48.2%。对照组的性别分布与接种ProQuad的组相似。表1显示了在ProQuad或M-M-R II和VARIVAX受试者中观察到的疫苗相关注射部位和全身不良反应，发生率至少为1%。与在不同注射部位同时接种第一剂M-M-R II和VARIVAX的个体相比，在接种第一剂ProQuad的个体中报告的系统性疫苗相关不良反应的发生率明显更高。这些不良反应包括发热（≥102℉【≥38.9℃】口服等效或异常）（分别为21.5 %和14.9 %，风险差异6.6 %，95% CI:4.6和8.5）和麻疹样皮疹（分别为3.0 %和2.1 %，风险差异1.0）.发热和麻疹样皮疹通常在接种疫苗后5至12天内出现，持续时间短，并在无长期后遗症的情况下消退。据报告，接种ProQuad治疗的患者注射部位疼痛/压痛/酸痛的发生率在统计学上低于在不同注射部位同时接种M-M-R II和VARIVAX治疗的患者（分别为22.0%和26.8%，风险差异-4.8%，95%CI:-7.1、-2.5）。ProQuad受试者比M-M-R II和VARIVAX受试者更常见的唯一疫苗相关注射部位不良反应是注射部位皮疹（分别为2.4%和1.6%，风险差异为0.9%，95% CI为0.1和1.5）。

表1:疫苗相关的注射部位和全身不良反应 在≥1%接种ProQuad第1剂或M-M-R II和VARIVAX的儿童中报告 12至23月龄时（接种疫苗后0至42天）

不良反应	ProQuad （冷冻） （N=4497） （n=4424） %	M-M-R II和VARIVAX（N = 2038） （n=1997） %
注射部位*
疼痛/触痛/酸痛†	22.0	26.7
红斑†	14.4	15.8
肿胀†	8.4	9.8
瘀癍	1.5	2.3
皮疹	2.3	1.5
全身
发烧†,‡	21.5	14.9
过敏性	6.7	6.7
麻疹样皮疹†	3.0	2.1
水痘样皮疹†	2.1	2.2
皮疹（未另行说明）	1.6	1.4
上呼吸道感染	1.3	1.1
病毒性皮疹	1.2	1.1
腹泻	1.2	1.3

* M-M-R II和VARIVAX的注射部位不良反应基于接种任一疫苗时发生的情况。

†表示引发的不良反应。注射部位不良反应仅在接种后第0至4天出现。

‡报告的体温升高（≥102℉，口服等效物）或异常。

N =接种疫苗的受试者人数。

n =接种安全性随访的受试者人数。

接种第一剂ProQuad后，在<1%的受试者中观察到风疹样皮疹。

在这些临床试验中，在2108名12至23月龄的健康受试者中报告了两例带状疱疹病例，这些受试者接种了第一剂ProQuad疫苗并随访1年。这两个病例都不引人注目，没有后遗症的报告。

在12至23月龄的儿童中，比较了ProQuad的冰箱稳定制剂（N=1006）与ProQuad的许可冷冻制剂（N=513）在接种后42天的临床安全性。接种第一剂ProQuad后，这些研究中受试者的种族分布如下:73.0%为白人；西班牙裔占9.3%；8.7%的非裔美国人；3.9%为多种族；2.6%的亚太裔；0.9%的印度人；0.8%的欧洲人；0.5%波利尼西亚人；0.1%的美国印第安人；和0.1%的非洲人。在接种第一剂ProQuad疫苗后的研究中，男性和女性的比例分别为49.9%和50.1%。

表2显示了在ProQuad冰箱稳定型和ProQuad受试者中观察到的注射部位和全身不良反应，发生率至少为1%。两种不同配方的安全性相当。

表2:在12至23个月大（接种后0至42天）接种ProQuad冰箱稳定型和ProQuad冷冻型儿童中，出现疫苗相关注射部位和全身不良反应≥1%

不良反应	ProQuad （冰箱稳定） （N=1006） （n=983） %	ProQuad （冷冻） （N=513） （n=500） %
注射部位
疼痛/触痛/酸痛*	29.6	30.4
红斑*	17.8	18.0
肿胀*	8.7	9.2
出血	1.5	1.2
全身
发烧*,†	10.6	9.0
过敏性	4.9	6.6
麻疹样皮疹*	4.9	6.0
水痘样皮疹*	3.0	1.8
上呼吸道感染	1.7	1.4
呕吐	1.4	1.4
腹泻	1.3	0.8
鼻咽炎	1.2	0.8
湿疹	1.0	1.2

*表示请求的不良反应。注射部位不良反应仅在疫苗接种后第1至5天出现。

†温度报告为口服等效温度（≥102℉）或异常温度。

N =接种疫苗的受试者人数。

n =接种安全性随访的受试者人数。

15至31月龄的儿童接种第二剂ProQuad疫苗

在5项临床试验中，2780名健康儿童在12至23月龄时接种了ProQuad疫苗（第1剂），然后在大约3至9个月后接种了第二剂。在接种第二剂ProQuad疫苗后，这些研究中受试者的种族分布如下:64.4%为白人；非裔美国人占14.1%；西班牙裔占12.0%；其他5.9%；3.5%亚洲/太平洋地区；和0.1%的美国印第安人。接种第二剂ProQuad疫苗后，研究中的性别分布为男性51.5%，女性48.5%。这些开放标签研究中的儿童在接种疫苗后使用疫苗接种报告卡辅助监测进行了至少28天的监测。总体上对大约97%的儿童进行了安全性随访。表3显示了在注射第1剂和第2剂ProQuad后观察到的疫苗相关注射部位和全身不良反应，发生率至少为1%。在这些试验中，ProQuad（第2剂）后的全身不良反应的总体发生率与第一剂相当或低于第一剂。在这些试验中同时接种ProQuad第1剂和第2剂治疗并随访发热的儿童子组（N=2408）中，在第二剂治疗后1至28天观察到发热≥102.2℉（≥38.9℃）的频率（10.8%）明显低于第一剂治疗后（19.1%）（风险差异8.3%，95% CI: 6.4，10.3）。接种第2剂疫苗后5至12天出现≥102.2℉（≥38.9℃）发烧的报告频率（3.9%）也显著低于第1剂疫苗后（13.6%）（风险差异9.7%，95% CI: 8.1，11.3）。在接种两种剂量并报告了注射部位反应的儿童子组中（N=2679），与ProQuad（第1剂）相比，ProQuad（第2剂）治疗后出现注射部位红斑的频率明显更高（分别为12.6%和10.8%，风险差异-1.8，95%可信区间:-3.3、-0.3）；然而，注射部位的疼痛和压痛在剂量2后显著降低（16。1%），而在第1剂后为21.9%（风险差异为5.8%，95%可信区间为4.1，7.6）【参见不良反应（6.3）和临床研究（14）】。这些研究不是为了检测ProQuad受试者与M-M-R II和VARIVAX受试者之间热性惊厥率的差异而设计的，也没有统计学依据。尚未在一项比较ProQuad（第2剂）后的发病率与合并M-M-R II（第2剂）和VARIVAX（第2剂）后的发病率的临床研究中评估热性惊厥的风险【参见不良反应（6.1），4至6岁的儿童在初次接种M-M-R II和VARIVAX疫苗后接种ProQuad疫苗】。

表3:在12至23月龄时接种第1剂ProQuad疫苗和15至31月龄时接种第2剂疫苗的儿童中，疫苗相关的注射部位和全身不良反应有≥1% 据报告（接种疫苗后1至28天）

不良反应	ProQuad 剂量1 （N=3112） （n=3019） %	ProQuad 剂量2 （N=2780） （n=2695） %
注射点
疼痛/触痛/酸痛*	21.4	15.9
红斑*	10.7	12.4
肿胀*	8.0	8.5
注射部位擦伤	1.1	0.0
系统
发烧*,†	20.4	8.3
过敏	6.0	2.4
麻疹样/风疹样皮疹	4.3	0.9
水痘样/水疱性皮疹	1.5	0.1
腹泻	1.3	0.6
上呼吸道感染	1.3	1.4
皮疹（未另行说明）	1.2	0.6
流鼻涕	1.1	1.0

*表示请求的不良反应。注射部位不良反应仅在疫苗接种后第1至5天出现。

†报告温度升高或异常。

N =接种疫苗的受试者人数。

n =接种安全性随访的受试者人数。

4至6岁儿童在接种M-M-R II和VARIVAX疫苗初免后接种ProQuad疫苗

在一项双盲临床试验中，799名在研究开始前至少1个月接种M-M-R II和VARIVAX治疗的4至6岁健康儿童被随机分配接种ProQuad和安慰剂治疗（N=399）、在不同注射部位同时接种M-M-R II和安慰剂治疗（N=205）或在不同注射部位同时接种M-M-R II和VARIVAX治疗（N=195）【参见临床研究（14）】。这些研究中的儿童在接种疫苗后使用疫苗接种报告卡辅助监测进行了长达42天的监测。对每组中>98%的儿童进行了安全性随访。接种一剂ProQuad后，研究受试者的种族分布如下:78.4%为白人；12.3%的非裔美国人；西班牙裔占3.8%；其他3.5%；以及2.0%的亚太裔。接种一剂ProQuad后的性别分布为男性52.1%，女性47.9%。表4显示了注射第1剂和第2剂ProQuad后观察到的注射部位和全身不良反应，发生率至少为1%【参见临床研究（14）】。

表4:在先前接种了M-M-R II和VARIVAX疫苗的儿童4至6岁中，这些儿童再接种了ProQuad +安慰剂、M-M-RII+安慰剂或M-M-RII+ VARIVAX疫苗（接种疫苗后1至43天）后报告疫苗相关的注射部位和全身≥1%不良反应

不良反应	ProQuad +安慰剂 （N=399） （n=397） %		M-M-RII+安慰剂 （N=205） （n=205） %		M-M-RII+VARIVAX （N=195） （n=193） %
系统 发烧*,† 咳嗽 过敏性 头痛 流鼻涕 鼻咽炎 呕吐 上呼吸道感染	2.5 1.3 1.0 0.8 0.5 0.3 0.3 0.0		2.0 0.5 0.5 1.5 1.0 1.0 1.0 0.0		4.1 0.5 1.0 1.6 0.5 1.0 0.5 1.0
	ProQuad %	安慰剂 %	M-R II %	安慰剂 %	M-R II %	VARIVAX %
注射点 疼痛* 红斑* 肿胀* 擦伤 皮疹 瘙痒 小瘤	41.1 24.4 15.6 3.5 1.5 1.0 0.0	34.5 13.4 8.1 3.8 1.3 0.3 0.0	36.6 15.6 10.2 2.4 0.0 0.0 0.0	34.1 14.1 8.8 3.4 0.0 0.0 0.0	35.2 14.5 7.8 1.6 0.5 0.0 0.0	36.8 15.5 10.9 2.1 0.0 1.0 1.0

*表示请求的不良反应。注射部位不良反应仅在疫苗接种后第1至5天出现。

†报告温度升高（≥102℉，口服等效物）或异常。

N =接种疫苗的受试者人数。

n =接种安全性随访的受试者人数。

评估与其他疫苗同时使用的试验的安全性

ProQuad与白喉和破伤风类毒素、无细胞百日咳吸附疫苗（DTaP）和b型流感嗜血杆菌结合物（脑膜炎球菌蛋白结合物）以及乙型肝炎（重组）疫苗一起接种

在一项开放标签的临床试验中，1434名儿童随机接种百白破和百白破疫苗b型流感嗜血杆菌结合物（脑膜炎球菌蛋白结合物）和乙型肝炎（重组）疫苗同时接种（N=949）或不同时接种ProQuad疫苗和6周后接种其他疫苗（N=485）。治疗组之间未报告有临床意义的不良事件差异【参见临床研究（14）】。接种ProQuad的研究受试者的种族分布如下:70.7%为白人；10.9%为亚太裔；10.7%的非裔美国人；西班牙裔占4.5%；其他3.0%；和0.2%的美国印第安人。接种ProQuad的研究受试者的性别分布为53.6%的男性和46.4%的女性。

ProQuad与7价肺炎球菌结合疫苗和/或甲型肝炎灭活疫苗一起接种

在一项开放标签临床试验中，1027名12至23月龄的健康儿童随机在不同的门诊就诊时同时（N=510）或不同时（N=517）接种ProQuad疫苗（第1剂）和7价肺炎球菌结合疫苗（第4剂）。研究对象的种族分布如下:白人占65.2%；非裔美国人占15.1%；西班牙裔占10.0%；其他6.6%；以及3.0%的亚太裔。研究对象的性别分布为男性占54.5%，女性占45.5%。表5显示了在与7价肺炎球菌结合疫苗同时或不同时接种的ProQuad受试者中观察到的注射部位和全身不良反应，发生率至少为1%。据报告，合并治疗组和非合并治疗组的不良反应无临床显著差异【参见临床研究（14）】.

表5:在第一次就诊时（接种疫苗后1至28天）同时或不同时接种ProQuad（第1剂）和PCV7*（第4剂）的儿童中报告疫苗相关的注射部位和全身不良反应 ≥1%的病例

不良反应	ProQuad + PCV7 （N=510） （n=498） %	PCV7 （N=258） （n=250） %	ProQuad （N=259） （n=255） %
ProQuad注射点
疼痛†	24.9	N/A	24.7
红斑†	12.4	N/A	11.0
肿胀†	10.8	N/A	7.5
擦伤	2.0	N/A	1.6
PCV7注射点
疼痛†	30.5	29.6	N/A
红斑†	21.1	24.4	N/A
肿胀†	17.9	20.0	N/A
擦伤	1.6	1.2	N/A
系统的
发烧†,‡	15.5	10.0	15.3
麻疹样皮疹	4.4	0.8	5.1
过敏性	3.8	3.6	3.5
上呼吸道感染	1.6	0.8	1.2
水痘样/水疱性皮疹	1.6	0.0	1.2
腹泻	0.8	1.2	1.2
呕吐	0.6	0.8	1.2
皮疹	0.4	0.0	1.2
嗜睡	0.0	0.0	1.2

* PCV7 =7价肺炎球菌结合疫苗，第4剂。

†表示引发的不良反应。注射部位不良反应仅在疫苗接种后第1至5天出现。

‡报告的体温升高（≥102℉，口服等效物）或异常。

不适用=不适用。

N =接种疫苗的受试者人数。

n =接种安全性随访的受试者人数。

在一项开放标签临床试验中，699名12至23月龄的健康儿童随机接种2剂VAQTA（甲型肝炎灭活疫苗）（N=352）或2剂VAQTA与2剂ProQuad（N = 347）的联合治疗，间隔至少6个月。另有1101名受试者间隔至少6个月单独接种2剂VAQTA（非随机），导致1453名受试者单独接种2剂VAQTA（1101名非随机，352名随机），347名受试者同时接种2剂VAQTA和ProQuad（均随机）。接种一剂ProQuad后，研究受试者的种族分布如下:47.3%为白人；西班牙裔占42.7%；其他5.5%；2.9%的非裔美国人；以及1.7%的亚太裔。接种一剂ProQuad后，研究受试者的性别分布为49.3%为男性，50.7%为女性。表6和表7分别显示了在接种VAQTA和ProQuad的受试者中观察到的疫苗相关注射部位不良反应（接种疫苗后第1至5天）和全身不良事件（VAQTA接种后第1至14天以及ProQuad接种后第1至28天）。此外，在随机队列中，在每次接种疫苗后的14天内，与接种第1剂疫苗但未接种第1剂疫苗的受试者（10.8%）相比，接种第1剂疫苗并同时接种第1剂疫苗的受试者（22.0%）的发烧率（包括所有疫苗相关和非疫苗相关报告）显著更高。然而，与接种第2剂VAQTA但未接种ProQuad的受试者（9.4%）相比，在第2剂后同时接种ProQuad和VAQTA的受试者的发热率并未显著升高（12.5%）。在事后分析中，剂量1的这些发生率有显著差异（相对风险（RR）为2.03【95% CI:1.42，2.94】），而剂量2的发生率无显著差异（RR为1.32【95% CI:0.82，2.13】）注射第二剂疫苗后的注射部位不良反应和其他全身不良事件的发生率低于同时接种第一剂疫苗后的发生率。

表6:在接种VAQTA或VAQTA和ProQuad后1-5天接种VAQTA或ProQuad + VAQTA的儿童中，报告了疫苗相关注射部位≥1%不良反应

	剂量1		剂量2
不良反应	VAQTA （N=1453） （n=1412） %	ProQuad + VAQTA （N=347） （n=328） %	VAQTA （N=1301） （n=1254） %	ProQuad + VAQTA （N=292） （n=264） %
VAQTA注射点
疼痛/触痛* 红斑* 肿胀* 注射部位擦伤	29.2 13.5 7.1 1.9	27.1 12.5 9.1 2.4	30.1 14.3 9.0 1.0	25.0 11.7 8.0 0.8
ProQuad注射点
疼痛/触痛* 红斑* 肿胀* 注射部位擦伤	N/A N/A N/A N/A	30.5 13.4 6.7 1.5	N/A N/A N/A N/A	26.2 12.9 6.5 0.4

*表示请求的不良反应。注射部位不良反应仅在疫苗接种后第1至5天出现。不适用=不适用。

N =接种疫苗的受试者人数。

n =接种安全性随访的受试者人数。

表7:在VAQTA或接种ProQoad和VAQTA后1-14天以及接种ProQuad和VAQTA后1-28天接受VAQTA*或ProQuad联合VAQTA的患者疫苗相关的≥1%全身不良反应

不良反应	剂量1			剂量2
	第1至14天		第1至28天	第1至14天		第1至28天
	VAQTA （N=1453） （n=1412） %	ProQuad + VAQTA （N=347） （n=328） %	ProQuad + VAQTA （N=347） （n=328） %	VAQTA （N=1301） （n=1254） %	ProQuad + VAQTA （N=292） （n=264） %	ProQuad + VAQTA （N=291） （n=263） %
发烧‡,§ 过敏 麻疹样皮疹 流鼻涕 腹泻 咳嗽 呕吐	5.7 5.8 0.0 0.6 1.5 0.6 1.1	14.9 7.0 3.4 2.7 1.8 2.1 0.3	15.2 7.3 3.4 3.0 2.4 2.1 0.9	4.1 3.5 0.0 0.6 1.7 0.2 0.6	8.0 5.3 1.1 1.1 0.4 0.8 0.8	8.4 5.3 1.1 2.7 0.8 1.5 1.1

*在疫苗接种后14天内收集了单独使用VAQTA的受试者的全身不良事件。

†VAQTA的全身不良反应安全性随访为14天，ProQuad + VAQTA为28天。

‡表示请求的不良反应。

§报告温度升高或异常。

N =接种疫苗的受试者人数。

n =接种安全性随访的受试者人数。

在一项开放标签临床试验中，653名12至23月龄的儿童随机接种第一剂ProQuad与VAQTA和7价肺炎球菌结合疫苗同时接种（N=330）或第一剂ProQuad与7价肺炎球菌结合疫苗同时接种，然后在6周后接种VAQTA（N = 323）。大约6个月后，受试者同时接种第二剂ProQuad和VAQTA，或分别接种第二剂ProQuad和VAQTA。研究对象的种族分布如下:白人占60.3%；非裔美国人占21.6%；西班牙裔占9.5%；其他7.2%；1.1%亚洲/太平洋地区；和0.3%的美国印第安人。研究对象的性别分布为男性50.7%，女性49.3%。表8和表9显示了在同时接种ProQuad、VAQTA和7价肺炎球菌结合疫苗以及ProQuad和7价肺炎球菌结合疫苗的受试者中观察到的疫苗相关注射部位和全身不良反应，发生率至少为1%。在接种第一剂ProQuad疫苗后的28天内，同时接种3种疫苗的受试者的发烧率（包括所有疫苗相关和非疫苗相关报告）与接种ProQuad和7价肺炎球菌结合疫苗的受试者的发烧率（42.7%）相当。与单独使用ProQuad和VAQTA的受试者（17.0%）相比，同时使用ProQuad和VAQTA的受试者在第二剂ProQuad后28天内的发烧率也相当。在事后分析中，这些差异在ProQuad（剂量1）（RR 0.90【95% CI:0.75，1.09】）和剂量2（RR 1.02【95% CI:0.70，1.51】）后均无统计学意义。治疗组之间未报告临床上显著的不良反应差异【参见临床研究（14）】.

表8:在同时接种ProQuad + VAQTA + PCV7*或单独使用VAQTA后同时接种ProQuad + PCV7的儿童中报告疫苗相关注射部位≥1%不良反应 （在一剂ProQuad后1至5天）

不良反应	剂量1		剂量2
	VAQTA + ProQuad + PCV7 （N=330） （n=311） %	接种VAQTA后同时接种ProQuad + PCV7 （N = 323） （n=302） %	VAQTA + ProQuad （N=273） （n=265） %	接种VAQTA后接种ProQuad （N=240） （n=230） %
ProQuad注射点
疼痛/压痛†	21.2	24.2	18.1	17.0
红斑†	13.5	11.9	10.6	13.0
肿胀†	7.4	10.9	8.3	11.7
擦伤	1.9	1.3	0.8	0.4
VAQTA注射点
疼痛/压痛†	20.6	15.3	17.5	20.3
红斑†	9.6	11.7	9.1	12.7
肿胀†	6.8	9.5	6.1	7.6
擦伤	1.3	1.1	1.1	1.6
皮疹	1.0	0.0	0.4	0.4
PCV7注射点
疼痛/压痛†	25.4	27.6	N/A	N/A
红斑†	16.4	16.6	N/A	N/A
肿胀†	13.2	14.3	N/A	N/A
擦伤	0.6	1.7	N/A	N/A

* PCV7 =7价肺炎球菌结合疫苗。

†表示引发的不良反应。注射部位不良反应仅在每个疫苗注射部位接种疫苗后第1至5天出现。

N/A=不适用。

N =接种疫苗的受试者人数。

n =接种安全性随访的受试者人数。

表9:同时接种ProQuad + VAQTA + PCV7*或单独使用VAQTA后同时接种ProQuad + PCV7的儿童中报告疫苗相关的≥1%全身不良反应 （在一剂ProQuad后1至28天）

不良反应	剂量1		剂量2
	VAQTA + ProQuad + PCV7 （N=330） （n=311） %	单独接种VAQTA后同时接种ProQuad + PCV7（N = 323） （n=302） %	VAQTA + ProQuad （N=273） （n=265） %	接种VAQTA后接种ProQuad （N=240） （n=230）%
发烧†,‡	26.4	27.2	9.1	9.6
过敏	4.8	6.3	1.9	1.3
麻疹样皮疹†	2.3	4.0	0.0	0.0
水痘样皮疹†	1.0	1.7	0.0	0.0
皮疹（未另行说明）	1.3	1.3	0.0	0.9
腹泻	1.3	1.3	0.4	1.3
上呼吸道感染	1.0	1.3	1.1	0.9
病毒性感染	1.0	0.7	0.0	0.0
流鼻涕	0.0	0.7	1.1	0.0

* PCV7 =7价肺炎球菌结合疫苗。

†表示引发的不良反应。

‡报告温度升高或异常。

N =接种疫苗的受试者人数。

n =接种安全性随访的受试者人数。

6.2上市后体验

在批准后使用ProQuad或ProQuad的成分期间发现了以下不良事件。由于这些事件是由规模不确定的人群自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与疫苗接种的因果关系。

感染

亚急性硬化性全脑炎、脑炎、无菌性脑膜炎、脑膜炎、麻疹、非典型麻疹、肺炎、呼吸道感染、感染、水痘（疫苗株）、流感、带状疱疹、睾丸炎、附睾炎、蜂窝织炎、皮肤感染、视网膜炎、支气管炎、腮腺炎、鼻窦炎、脓疱病、单纯疱疹、念珠菌病、鼻炎。

ProQuad中包含的疫苗病毒（Oka/Merck毒株）可能会在免疫功能正常的个体中建立水痘带状疱疹病毒潜伏期，并有可能在以后发展为带状疱疹。

据报告，在接种疫苗后数月至数年内，曾接种过VARIVAX（与ProQuad中的水痘疫苗株相同）的免疫功能正常的个体中出现过由水痘病毒疫苗株引起的脑炎或脑膜炎病例。报告的病例通常与既往或并发带状疱疹有关。

血液和淋巴系统紊乱

再生障碍性贫血、血小板减少症、区域性淋巴结病、淋巴结炎。

免疫系统疾病

过敏反应及相关现象，如血管神经性水肿、面部水肿和外周水肿、过敏样反应。

精神疾病

焦虑、冷漠、紧张。

神经系统疾病

麻疹包涵体脑炎、急性播散性脑脊髓炎、横贯性脊髓炎、脑血管意外、脑病、格林-巴利综合征、视神经炎、贝尔麻痹、多发性神经病、共济失调、睡眠过度、无热惊厥或癫痫发作、高热惊厥、头痛、晕厥、头晕、震颤、感觉异常。

眼部疾病

坏死性视网膜炎（免疫功能低下者）、球后神经炎、眼肌麻痹、眼睑水肿、眼睛发炎。

耳朵和迷路疾病

神经性耳聋、耳痛。

血管疾病

溢出的血。

呼吸、胸腔和纵隔疾病

肺炎、肺充血、喘息、支气管痉挛、鼻出血、咽喉痛。

胃肠疾病

便血、腹痛、口腔溃疡。

皮肤和皮下组织疾病

史蒂文斯-约翰逊综合征、过敏性紫癜、多形性红斑、婴儿急性出血性水肿、紫癜、皮肤硬结、脂膜炎、瘙痒。

肌肉骨骼、结缔组织和骨骼疾病

关节炎、关节痛、臀部、腿部或颈部疼痛；肌痛；肌肉骨骼疼痛。

全身疾病和接种部位条件

注射部位不适，包括风团和红肿、触感温热、僵硬、热感、炎症、注射部位出血、注射部位损伤。

6.3上市后观察性安全性监督研究

在一项观察性研究中评估了安全性，该研究包括69，237名12个月至12岁接种ProQuad疫苗的儿童。历史对照组包括69，237名年龄、性别和接种日期（日期和月份）匹配的受试者，他们同时接种了M-M-R II和VARIVAX。主要目的是评估未接种过麻疹、腮腺炎、风疹或水痘疫苗且无野生型感染史的12-60月龄儿童（N=31，298名接种过ProQuad疫苗的儿童，包括31，043名12-23月龄儿童）接种疫苗后不同时间间隔内发生热性惊厥的发生率。我们还评估了一个历史对照组的高热惊厥发生率，该对照组的儿童首次同时接种了M-M-R II和VARIVAX疫苗（N=31，298，包括31，019名12至23月龄的儿童）。次要目标是评估12个月至12岁儿童接种ProQuad疫苗后30天内的总体安全性。

在许可前临床研究中，与同时给予的M-M-R II和VARIVAX（剂量1）相比，在接种ProQuad疫苗（剂量1）后5至12天观察到发烧增加。在上市后观察性监测研究中，主要安全性分析的结果显示，在接种ProQuad疫苗（第1剂）后的5至12天内，热性惊厥的风险增加了约两倍。ProQuad（第1剂）治疗后5至12天的高热惊厥发生率（0.70/1000名儿童）高于同时接种M-M-R II和VARIVAX治疗的儿童（0.32/1000名儿童）【相对危险度2.20，95%可信区间（CI）:1.04，4.65】。ProQuad（第1剂）治疗后0至30天的高热惊厥发生率（每1000名儿童中1.41例）与同时接种M-M-R II和VARIVAX治疗的儿童中观察到的发生率相似【RR 1.10（95% CI:0.72，1.69）】。见表10。一般安全性分析显示发热的风险（RR = 1.8995%可信区间:1.67，2.15）和皮肤出疹（RR = 1.68与同时接种第一剂M-M-R II和VARIVAX的患者相比，ProQuad（第1剂）后的95% CI: 1.07，2.64）显著升高。在接种ProQuad治疗的组和历史对照组之间比较了导致住院或急诊室就诊的所有医疗事件，本研究中未发现其他安全问题。

表10: 12至60月龄的儿童接种ProQuad疫苗（第1剂）与同时接种M-M-R II和VARIVAX疫苗（第1剂）后第5至12天和第0至30天确诊的高热惊厥

期间	ProQuad队列 （N=31，298）		MMR+V队列 （N=31，298）		相对风险（95%CI）
	n	每1000人发病率	n	每1000人发病率
5到12天	22	0.70	10	0.32	2.20 (1.04, 4.65)
0到30天	44	1.41	40	1.28	1.10 (0.72, 1.69)

在这项上市后观察性研究中，在接种第二剂M-M-R II和VARIVAX的26，455名儿童中，在接种后5至12天的时间内没有观察到高热惊厥病例。此外，超过25，000名接种ProQuad第二剂M-M-R II和VARIVAX的儿童提供了详细的一般安全性数据，其中大多数（95%）年龄在4至6岁之间，独立的外部安全监测委员会对这些数据的分析未发现任何具体的安全性问题。

7药物相互作用

7.1免疫球蛋白和输血

与ProQuad疫苗同时使用免疫球蛋白和其他血液制品可能会干扰预期的免疫反应【参见警告和注意事项（5.7）】{9- 11}.ACIP对含抗体产品和活病毒疫苗的接种间隔提出了具体建议。

7.2水杨酸盐

据报道，在野生型水痘感染期间使用水杨酸盐后会出现Reye综合征。疫苗接种者在接种ProQuad疫苗后的6周内应避免使用水杨酸盐【参见警告和注意事项（5.8）和患者咨询信息（17）】。

7.3皮质类固醇和免疫抑制药物

接种免疫抑制治疗（包括高剂量皮质类固醇）的个人不应接种ProQuad疫苗。在使用免疫抑制药物的个体中，接种ProQuad疫苗可能导致播散性疾病和广泛的疫苗相关皮疹【参见禁忌症（4.2）】。

7.4药物/实验室检测相互作用

单独接种减毒麻疹、流行性腮腺炎和风疹病毒活疫苗可能会导致结核菌素皮肤敏感性暂时降低。因此，如果要进行结核菌素试验，应在ProQuad之前、同时或至少4至6周后进行。

7.5与其他疫苗一起使用

接种一剂含麻疹成分的疫苗和接种一剂ProQuad疫苗之间应至少间隔1个月，接种两剂含ProQuad或水痘成分的疫苗之间应至少间隔3个月。

ProQuad可与以下药物同时接种b型流感嗜血杆菌结合物（脑膜炎球菌蛋白结合物）和乙型肝炎（重组）。此外，ProQuad可与7价肺炎球菌结合疫苗和/或甲型肝炎（灭活）疫苗同时接种【参见临床研究（14）】。

8在特定人群中使用

8.1怀孕

风险总结

ProQuad疫苗含有减毒活麻疹、腮腺炎、风疹和水痘病毒。该疫苗禁止用于孕妇，因为怀孕期间感染野生型病毒与母亲和胎儿的不良后果有关。

对于怀孕时无意中接种疫苗或在使用ProQuad后3个月内怀孕的妇女，医疗保健提供者应注意以下事项:（1）有报告表明，怀孕期间感染野生型麻疹会增加胎儿风险。在怀孕期间感染野生型麻疹后，观察到自然流产、死胎、先天缺陷和早产的发生率增加。没有对妊娠期麻疹病毒减毒（疫苗）毒株的充分研究；（2）妊娠早期感染流行性腮腺炎可能增加自然流产率。虽然腮腺炎疫苗病毒已被证明会感染胎盘和胎儿，但没有证据表明它会导致人类先天性畸形{ 12 }；（3）在一项为期10年的调查中，700多名孕妇在受孕前或受孕后3个月内接种了风疹疫苗（其中189人接种了Wistar RA 27/3毒株），没有新生儿出现符合先天性风疹综合征的异常情况{ 13 }；和（4）野生型水痘，如果在怀孕期间获得，有时会导致先天性水痘综合征。

关于孕妇意外接种ProQuad的现有数据不足以说明怀孕期间与疫苗相关的风险。

没有相关的动物数据。

所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的风险。在美国普通人群中，临床认可妊娠中重大出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20% { 14，15}。

数据

人类数据

在美国疾病控制与预防中心一项为期10年的调查中，700多名孕妇在受孕前后3个月内接种了风疹疫苗（其中189人接种了Wistar RA 27/3毒株），没有新生儿出现符合先天性风疹综合征的异常情况{13}。

8.2哺乳

风险总结

尚不清楚水痘、麻疹或腮腺炎疫苗病毒是否通过母乳排泄。研究表明，接种风疹活疫苗的哺乳期产后妇女可能会在母乳中分泌风疹病毒，并将其传播给母乳喂养的婴儿【参见警告和注意事项（5.6）】{16,17}.

母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对ProQuad的临床需求以及ProQuad或潜在母体疾病对母乳喂养的孩子的任何潜在不良影响一起考虑。对于预防性疫苗来说，潜在的母体状况是对疫苗预防的疾病的易感性。

8.4儿科使用

请勿将ProQuad用于12个月以下的婴儿或13岁及以上的儿童。尚未确定ProQuad在12个月以下婴儿和13岁及以上儿童中的安全性和有效性【参见临床研究（14）】。

8.5老年用药

ProQuad不适用于老年人群（≥65岁）。

11描述

ProQuad（麻疹、腮腺炎、风疹和水痘病毒活疫苗）是一种含有麻疹、腮腺炎、风疹和水痘病毒的联合减毒活疫苗。ProQuad是一种无菌冻干制剂，含有（1）M-M-R II（麻疹、腮腺炎和风疹病毒活疫苗）的成分:麻疹病毒活疫苗，一种更弱的麻疹病毒株系，来源于恩德斯的减毒埃德蒙斯顿株，在鸡胚细胞培养中繁殖；流行性腮腺炎病毒活疫苗，在鸡胚细胞培养中繁殖的流行性腮腺炎病毒的Jeryl Lynn（B级）毒株；风疹病毒活疫苗，在WI-38人二倍体肺成纤维细胞中增殖的活减毒风疹病毒的Wistar RA 27/3株；和（2）水痘病毒活疫苗（Oka/Merck），在MRC-5细胞中增殖的水痘-带状疱疹病毒的Oka/Merck株。生产中使用的细胞、病毒库、牛血清和复溶人白蛋白都经过测试，以确保最终产品不含潜在的风险物质。

ProQuad按指示复溶后，是一种用于皮下接种的无菌混悬液。每0.5 mL剂量含有不少于3.00 log₁₀ TCID₅₀的麻疹病毒；4.30 log₁₀ TCID₅₀的流行性腮腺炎病毒；3.00 log₁₀ TCID₅₀风疹病毒；和最低3.99 log10 PFU的奥卡/默克水痘病毒。

复溶后，每0.5 mL剂量的疫苗名义上含有20毫克蔗糖、11毫克水解明胶、2.5毫克尿素；2.3毫克氯化钠、16毫克山梨醇、0.38毫克L-谷氨酸一钠、1.4毫克磷酸钠、0.25毫克复溶人白蛋白、0.13毫克碳酸氢钠、94微克磷酸钾、58微克氯化钾；MRC-5细胞的残余成分，包括DNA和蛋白质；5微克新霉素、牛血清白蛋白（0.5微克）和其他缓冲液和培养基成分。该产品不含防腐剂。

12临床药理学

12.1作用机制

ProQuad已被证明可诱导麻疹、腮腺炎、风疹和水痘特异性免疫，这被认为是其预防这四种儿童疾病的机制。

ProQuad的功效是通过使用免疫相关性来预防麻疹、腮腺炎、风疹和水痘而确立的。先前对组分疫苗进行的效力研究或现场效力研究的结果用于定义与麻疹、腮腺炎和风疹保护相关的血清抗体水平。此外，在以前的水痘疫苗研究中，糖蛋白酶联免疫吸附试验（gpELISA）（未上市）中针对水痘病毒的抗体应答≥5 gpELISA单位/mL同样与长期保护相关。在这些疗效研究中，麻疹和流行性腮腺炎的临床终点是通过疫苗接种后或急性和恢复期滴度之间血清抗体滴度升高4倍或更多而确认的两种疾病的临床诊断；对于风疹，无论是否有风疹临床症状，抗体滴度升高4倍或更多；对于水痘，水痘样皮疹发生在疫苗接种后>42天，并且通过病变的病毒培养或血清学试验未排除水痘。不需要通过血清学或培养获得水痘的特定实验室证据来确认水痘的诊断。单剂ProQuad疫苗的临床研究表明，疫苗接种引发的麻疹、腮腺炎和风疹抗体应答率与单剂M-M-R II疫苗接种后观察到的抗体应答率相似【参见临床研究（14）】水痘病毒的血清反应率与接种单剂VARIVAX疫苗后观察到的结果相似【参见临床研究（14）】。接种ProQuad疫苗后预防麻疹、腮腺炎、风疹和水痘感染的持续时间未知。

12.6疫苗接种后抗体反应的持久性

在参加临床试验的2107名儿童中评估了疫苗接种后1年的抗体持久性。在接种一剂ProQuad疫苗后，98.9%（1722/1741）的麻疹疫苗接种者、96.7%（1676/1733）的腮腺炎疫苗接种者、99.6%（1796/1804）的风疹疫苗接种者和97.5%（1512/1550）的水痘疫苗接种者（≥5 gpELISA单位/mL）的疫苗接种者中检测到抗体。

M-M-R II的经验表明，在初次接种系列疫苗11至13年后，麻疹、腮腺炎和风疹病毒的中和抗体和ELISA抗体仍可分别在95- 100%、74-91%和90- 100%的个体中检测到{18-24}。在接种1剂VARIVAX的大多数受试者中，水痘抗体在接种疫苗后存在长达10年。

13非临床毒理学

13.1致癌、诱变、生育能力受损

尚未评估ProQuad的致癌、致突变或致畸潜力，或其损害生育能力的潜力。

14临床研究

尚未开展评估ProQuad临床疗效的正式研究。

ProQuad的麻疹、腮腺炎、风疹和水痘成分的功效先前已在单价疫苗的一系列临床研究中得到证实。这些研究显示了对感染的高度保护作用{25-32}。

12个月至6岁儿童的免疫原性

在获得许可之前，对7386名12个月至6岁的健康儿童进行了免疫原性研究，这些儿童均有麻疹、腮腺炎、风疹和水痘的阴性临床病史，并参加了6项随机临床试验。ProQuad的免疫原性与其单组分疫苗（M-M-R II和VARIVAX）相似，后者目前用于常规疫苗接种。冰箱稳定制剂和ProQuad冷冻制剂的免疫原性相似。

麻疹、流行性腮腺炎（野生型和疫苗型毒株）和风疹通过适当敏感的酶联免疫吸附试验（ELISA）进行检测，水痘通过gpELISA进行检测。为了评估疫苗应答率，与世卫组织II（66/202）麻疹参考免疫球蛋白相比，麻疹ELISA的阳性结果相当于麻疹抗体浓度≥255 mIU/mL。

如果抗体水平≥10 ELISA单位/mL，则儿童为腮腺炎抗体阳性。与世卫组织风疹国际参考血清相比，风疹ELISA的阳性结果相当于风疹抗体浓度≥10 IU/mL；水痘抗体水平≥5 gpELISA单位/ mL的儿童被视为血清阳性，因为基于≥5 gpELISA单位/ mL的应答率已被证明与长期保护高度相关。

12至23月龄的儿童接种单剂疫苗后的免疫原性

在4项随机临床试验中，5446名12至23月龄的健康儿童接种了ProQuad疫苗注射，2038名儿童在不同的注射部位同时接种了M-M-R II和VARIVAX疫苗。这些试验中的受试者均具有阴性临床病史，无已知的近期暴露史，且无水痘、麻疹、腮腺炎和风疹疫苗接种史。如果儿童有免疫缺陷或对疫苗成分有过敏史，他们将被排除在研究参与范围之外。除了1次试验【见下文与白喉和破伤风类毒素、无细胞百日咳吸附疫苗（DTaP）和b型流感嗜血杆菌结合物（脑膜炎球菌蛋白结合物）和乙型肝炎（重组）疫苗一起接种的ProQuad疫苗】，研究参与期间不允许使用伴随疫苗。接种第一剂ProQuad后，这些研究中受试者的种族分布如下:66.3%为白人；12.7%的非裔美国人；西班牙裔占9.9%；6.7%的亚太裔；其他4.2%；和0.2%的美国印第安人。接种第一剂ProQuad后，这些研究中受试者的性别分布为52.6%为男性，47.4%为女性。表11总结了单剂量ProQuad或M-M-R II和VARIVAX接种6周后的综合免疫原性结果。这些结果与在不同注射部位同时给予单剂量M-M-R II和VARIVAX诱导的免疫应答率相似（麻疹、腮腺炎和风疹血清转化率风险差异的95% CI下限为>-5.0个百分点，水痘血清保护率风险差异的95% CI下限为>- 15个百分点【一项研究】或>- 10.0个百分点【三项研究】）。

表11:接种单剂量 ProQuad（水痘病毒效力≥3.97 log₁₀ PFU）或M-M-R II和VARIVAX（符合方案人群）6周后的综合免疫原性结果汇总

组	抗原	n	观察反应率 (95%CI)	观测GMT (95%CI)
ProQuad （N=5446*）	水痘	4381	91.2% (90.3%, 92.0%)	15.5 (15.0, 15.9)
	麻疹	4733	97.4% (96.9%, 97.9%)	3124.9 (3038.9, 3213.3)
	腮腺炎 (OD cutoff)†	973	98.8% (97.9%, 99.4%)	105.3 (98.0, 113.1)
	腮腺炎 （野生型ELISA）†	3735	95.8% (95.1%, 96.4%)	93.1 (90.2, 96.0)
	风疹	4773	98.5% (98.1%, 98.8%)	91.8 (89.6, 94.1)
M-M-R II+VARIVAX （N = 2038 *）	水痘	1417	94.1% (92.8%, 95.3%)	16.6 (15.9, 17.4)
	麻疹	1516	98.2% (97.4%, 98.8%)	2239.6 (2138.3, 2345.6)
	腮腺炎 (OD cutoff)†	501	99.4% (98.3%, 99.9%)	87.5 (79.7, 96.0)
	腮腺炎 （野生型ELISA）†	1017	98.0% (97.0%, 98.8%)	90.8 (86.2, 95.7)
	风疹	1528	98.5% (97.7%, 99.0%)	102.2 (97.8, 106.7)

*包括ProQuad +安慰剂，然后是ProQuad（第1次访视）（方案009）、ProQuad中剂量和高剂量（第1次访视）（方案011）、ProQuad（第1批次、第2批次、第3批次）（方案012），以及伴随组和非伴随组（方案013）。

†在方案009和011中通过疫苗株ELISA以及在方案012和013中通过野生型ELISA评估了腮腺炎抗体反应。在前一种检测中，血清状态基于检测的OD截止值。在后一种试验中，10个腮腺炎ELISA单位被用作血清状态临界值。

n =具有可评估血清学的符合方案的受试者人数。

CI =置信区间。

GMT =几何平均滴度。

酶联免疫吸附试验。

PFU =噬斑形成单位。

OD =光密度。

在12至23月龄的儿童中接种疫苗后42天内，对冰箱稳定的ProQuad制剂（N=1006）的免疫原性与许可的ProQuad冷冻制剂（N=513）的免疫原性进行了比较。表12显示了疫苗接种后6周麻疹、腮腺炎、风疹和水痘抗体应答率和GMT的非劣效性统计分析。冰箱稳定制剂和ProQuad冷冻制剂的免疫原性相似。

表12:12至23月龄的儿童，初始麻疹、腮腺炎或风疹血清反应阴性，或VZV基线抗体滴度<1.25 gpELISA单位/mL 的受试者接种疫苗在接种冰箱稳定的ProQuad疫苗与冷冻ProQuad后6周 相比，麻疹、流行性腮腺炎、风疹和VZV的抗体应答率和GMT的非劣效性统计分析（根据方案分析）

化验	参数	ProQuad（冰箱稳定型） （N=1006）		ProQuad（冷冻） （N=513）		风险差异 （百分比）*,†、/4倍数差*,‡ (95%CI)
		n	估计应答率*	n	估计的 回应*
麻疹	% ≥255 mIU/mL GMT	879	99.1% 2412.2	452	98.5% 2409.3	0.6 (-0.5, 2.3) 1.0 (0.9, 1.1)
腮腺炎	% ≥10个Ab单位GMT	883	97.7% 118.7	447	98.0% 116.8	-0.3 (-1.8, 1.6) 1.0 (0.9, 1.1)
风疹	% ≥10IU/ mL GMT	908	99.6% 97.1	464	99.6% 93.5	-0.0 (-0.8, 1.2) 1.0 (1.0, 1.1)
水痘	% ≥5 gpELISA 单位/ mL GMT	839	90.1% 12.3	430	88.8% 11.8	1.3 (-2.2, 5.1) 1.0 (0.9, 1.1)

*估计的反应及其风险差异/倍差基于针对研究中心进行调整的统计分析模型。

†【ProQuad（冰箱稳定）–ProQuad（冷冻）】。

‡ 【ProQuad（冰箱稳定）/ProQuad（冷冻）】。

缓解率非劣效性的结论是基于麻疹、腮腺炎和风疹缓解率的风险差异大于-5个百分点和VZV缓解率大于-10个百分点的双侧95%CI下限（即。不包括等于或超过预先规定的标准5或10个百分点的降幅）。这表明在单侧α= 0.025的水平上，风险差异在统计上显著小于预先指定的临床相关下降5.0或10.0个百分点。GMT非劣效性的结论是基于倍差大于0.67的双侧95%可信区间下限（即不包括1.5倍或更多的下降）。这表明，在单侧α= 0.025的水平上，倍差在统计学上显著小于预先指定的临床相关1.5倍差。

N =每个治疗组中接种疫苗的受试者人数。

n =基线时麻疹抗体滴度<255 mIU/mL、腮腺炎抗体滴度<10 ELISA Ab单位、风疹抗体滴度<10 IU/mL或VZV抗体滴度<1.25 gpELISA单位/mL且疫苗接种后血清学有助于方案分析的受试者人数。

ELISA =酶联免疫吸附试验。

gpELISA =糖蛋白酶联免疫吸附试验。

CI =置信区间；VZV =水痘带状疱疹病毒。

15至31月龄的儿童接种第二剂ProQuad后的免疫原性

在上述2项随机临床试验中{33，34}，一个亚组（N=1035）的5446名儿童接种了单剂ProQuad治疗，并在第一剂治疗后约3至9个月接种了第二剂ProQuad治疗。如果儿童在接种第二剂之前最近接触或患过水痘、麻疹、腮腺炎和/或风疹，则不得接种第二剂ProQuad。这些儿童没有同时接种疫苗。接种第二剂ProQuad疫苗后，这些研究中的种族分布如下:67.3%为白人；14.3%的非裔美国人；西班牙裔占8.3%；5.4%的亚太裔；其他4.4%；0.2%的美国印第安人；和0.10%的混合。在接种第二剂ProQuad疫苗后，这些研究中受试者的性别分布为男性50.4%，女性49.6%。表13总结了接种第二剂ProQuad后的免疫反应。这项研究的结果表明，间隔至少3个月接种2剂ProQuad，在超过98%的受试者中引发了对所有四种抗原的阳性抗体反应。接种第二剂疫苗后，麻疹、腮腺炎和风疹的几何平均滴度（GMT）分别增加了约2倍，水痘增加了约41倍。

表13:接种水痘病毒剂量≥3.97 Log₁₀ PFU，3岁以下受试者对第一剂和第二剂ProQuad的免疫应答总结*

		剂量1 N=1097			剂量2 N=1097
抗原	血清状况Cutoff /应答标准	n	观察应答率 (95%CI)	观测GMT (95%CI)	n	观察应答率 (95%CI)	观测GMT (95%CI)
麻疹	≥120 mIU/mL† ≥255mIU/ mL	915 943	98.1% (97.0%,98.9%) 97.8% (96.6%,98.6%)	2956.8 (2786.3,3137.7) 2966.0 (2793.4,3149.2)	915 943	99.5% (98.7%,99.8%) 99.4% (98.6%, 99.8%)	5958.0 (5518.9,6432.1) 5919.3 (5486.2, 6386.6)
腮腺炎	≥OD Cutoff值（ELISA抗体单位）	920	98.7% (97.7%,99.3%)	106.7 (99.1, 114.8)	920	99.9% (99.4%, 100%)	253.1 (237.9, 269.2)
风疹	≥10IU/ mL	937	97.7% (96.5%,98.5%)	91.1 (85.9,96.6)	937	98.3% (97.2%, 99.0%)	158.8 (149.1, 169.2)
水痘	<1.25 to≥5个gpELISA单位 ≥ODCutoff值（gpELISA单位）	864 695	86.6% (84.1%,88.8%) 87.2% (84.5%,89.6%)	11.6 (10.9,12.3) 11.6 (10.9,12.4)	864 695	99.4% (98.7%,99.8%) 99.4% (98.5%,99.8%)	477.5 (437.8,520.7) 478.7 (434.8,527.1)

*包括以下治疗组:ProQuad +安慰剂，然后是ProQuad（第1次就诊）（方案009）和ProQuad（中高剂量）（方案011）。

†方案009和011的样本在传统的麻疹ELISA中进行检测，以麻疹ELISA单位报告抗体滴度。为了将滴度从ELISA单位转换为mIU/mL，将这两个方案的滴度除以0.1025。接种疫苗后可测量的最低滴度为207.5 mIU/mL。传统格式中的麻疹缓解率是基线麻疹抗体滴度阴性（根据光密度（OD）临界值定义）且接种后麻疹抗体滴度≥207.5 mIU/mL的受试者百分比。

采用传统的风疹ELISA检测方案009和011中的样本，以风疹ELISA单位报告抗体滴度。为了将滴度从ELISA单位转换为IU/mL，将这两个方案的滴度除以1.28。

ProQuad（中等剂量）=含有3.97 log₁₀ PFU水痘病毒剂量的ProQuad。

ProQuad（高剂量）=含有4.25 log₁₀ PFU水痘病毒剂量的ProQuad。

ELISA =酶联免疫吸附试验。

gpELISA =糖蛋白酶联免疫吸附试验。

N =基线时接种疫苗的人数。

n =按照方案进行第1剂和第2剂接种并满足给定的接种前血清状态临界值的受试者人数。

CI =置信区间。

GMT =几何平均滴度。

PFU =噬斑形成单位。

4至6岁儿童在初次接种M-M-R II和VARIVAX疫苗后接种第一剂ProQuad的免疫原性

在一项临床试验中，799名在研究开始前至少1个月接种M-M-R II和VARIVAX治疗的4至6岁健康儿童被随机分配接种ProQuad和安慰剂治疗（N=399），M-M-R II和安慰剂在不同的注射部位同时治疗（N=205），或M-M-R II和VARIVAX在不同的注射部位同时治疗（N=195）。如果儿童在12个月或更大时曾同时或不同时接种过M-M-R II和VARIVAX的初始剂量，则符合资格。如果儿童最近接触过麻疹、腮腺炎、风疹和/或水痘，有免疫缺陷或对疫苗成分有过敏史，则被排除在外。研究参与期间不允许使用伴随疫苗【种族和性别信息见不良反应（6.1）】。

表14总结了先前接种过M-M-R II和VARIVAX的受试者在接种疫苗后6周对麻疹、腮腺炎、风疹和水痘的抗体反应。这项研究的结果表明，在M-M-R II和VARIVAX初次接种后第一剂ProQuad在超过98%的受试者中引发了对所有四种抗原的阳性抗体反应。ProQuad受试者的疫苗接种后GMT与在不同注射部位同时接种第二剂M-M-R II和VARIVAX的受试者相似（麻疹、腮腺炎、风疹和水痘GMT的95% CI下限不包括0.5）。此外，麻疹、腮腺炎和风疹的GMT与第二剂M-M-R II与安慰剂同时接种后的GMT相似（麻疹、腮腺炎和风疹GMT比较的95% CI下限不包括0.5）。

表14:此前接种过M-M-R II和VARIVAX的4至6岁受试者，接种疫苗后6周对麻疹、腮腺炎、风疹和水痘的抗体反应汇总 （符合方案人群） 

组号 （描述）	n	GMT (95%CI)	血清阳性率 (95%CI)	% ≥4倍滴度增长 (95%CI)	几何平均滴度增高 (95%CI)
		麻疹*
第1组（N=399） （ProQuad +安慰剂） 第二组（N=205） （M-M-RII+安慰剂） 第三组（N=195） （M-M-RII+VARIVAX）	367 185 171	1985.9 (1817.6,2169.9) 2046.9 (1815.2,2308.2) 2084.3 (1852.3,2345.5)	100% (99.0%,100%) 100% (98.0%,100%) 99.4% (96.8%,100%)	4.9% (2.9%, 7.6%) 4.3% (1.9%, 8.3%) 4.7% (2.0%, 9.0%)	1.21 (1.13, 1.30) 1.28 (1.17, 1.40) 1.31 (1.17, 1.46)
		腮腺炎†
第1组（N=399） （ProQuad +安慰剂） 第二组（N=205） （M-M-RII+安慰剂） 第三组（N=195） （M-M-RII+ VARIVAX）	367 185 171	206.0 (188.2, 225.4) 308.5 (269.6, 352.9) 295.9 (262.5, 333.5)	99.5% (98.0%,99.9%) 100% (98.0%, 100%) 100% (97.9%,100%)	27.2% (22.8%, 32.1%) 41.1% (33.9%, 48.5%) 41.5% (34.0%, 49.3%)	2.43 (2.19, 2.69) 3.69 (3.14, 4.32) 3.36 (2.84, 3.97)
		风疹‡
第1组（N=399） （ProQuad +安慰剂） 第二组（N=205） （M-M-RII+安慰剂） 第三组（N=195） （M-M-RII+ VARIVAX）	367 185 171	217.3 (200.1, 236.0) 174.0 (157.3, 192.6) 154.1 (138.9, 170.9)	100% (99.0%,100%) 100% (98.0%,100%) 99.4% (96.8%,100%)	32.7% (27.9%, 37.8%) 31.9% (25.2%, 39.1%) 26.9% (20.4%, 34.2%)	3.00 (2.72, 3.31) 2.81 (2.41, 3.27) 2.47 (2.17, 2.81)
		水痘§
第1组（N=399） （ProQuad +安慰剂） 第二组（N=205） （M-M-RII+安慰剂） 第三组（N=195） （M-M-RII+ VARIVAX）	367 185 171	322.2 (278.9, 372.2) N/A 209.3 (171.2, 255.9)	98.9% (97.2%,99.7%) N/A 99.4% (96.8%,100%)	80.7% (76.2%, 84.6%) N/A 71.9% (64.6%, 78.5%)	12.43 (10.63, 14.53) N/A 8.50 (6.69, 10.81)

*麻疹GMT以mIU/mL为单位报告；血清阳性对应于≥120 mIU/mL。

†腮腺炎GMT以腮腺炎Ab单位/ mL报告；血清阳性相当于≥10 Ab单位/ mL。

‡通过传统格式获得的风疹滴度被转换为修改后格式的相应滴度。转换为IU/mL后确定风疹血清状态:血清阳性对应于≥10 IU/mL。

§水痘GMT以gpELISA单位/mL报告；疫苗接种后抗体滴度≥5 gpELISA单位/ mL的受试者百分比报告了血清阳性率。百分比计算为符合标准的受试者人数除以参与方案分析的受试者人数。

gpELISA =糖蛋白酶联免疫吸附试验；ELISA =酶联免疫吸附试验；CI =置信区间；GMT =几何平均滴度；N/A=不适用；N =接种疫苗的受试者人数；n =符合方案分析的受试者人数。

与其他疫苗合用后的免疫原性

含7价肺炎球菌结合疫苗和/或VAQTA的ProQuad

在一项临床试验中，1027名12至15月龄的健康儿童随机在不同的注射部位同时接种（N=510） ProQuad和7价肺炎球菌结合疫苗，或在不同的门诊就诊时不同时接种（N=517） ProQuad和7价肺炎球菌结合疫苗【种族和性别信息见不良反应（6.1）】。受试者在接种疫苗后6周对麻疹、腮腺炎、风疹和水痘的抗体应答率的非劣效性统计分析见表15。在符合方案的人群中，与未同时接种麻疹、流行性腮腺炎和风疹疫苗的儿童相比，同时接种ProQuad和7价肺炎球菌结合疫苗的儿童的血清转化率并不逊色。在基线水痘抗体滴度<1.25 gpELISA单位/mL的儿童中，在疫苗接种后6周比较同时接种和不同时接种疫苗后的水痘血清保护率并不差。GMTs非劣效性的统计分析肺炎疫苗接种后6周的血清型如表16所示。几何平均抗体滴度（GMTs）肺炎在疫苗接种后6周比较伴随组和非伴随组的抗体滴度时，4型、6b型、9V型、14型、18C型、19F型和23F型并不逊色。

表15:接种疫苗最初血清阴性麻疹、腮腺炎、或风疹，或水痘抗体滴度<1.25 gpELISA单位的受试者同时接种ProQuad + PCV7*和接种ProQuad后接种PCV7对照组6周后，统计分析对麻疹、腮腺炎、风疹和水痘非劣效的抗体反应率（按协议分析）

化验 参数	ProQuad + PCV7 （N=510）		ProQuad后接种 PCV7 （N=259）		差异（百分点）†,‡ (95%CI)
	n	估计应答率†	n	估计应答率†
麻疹 % ≥255 mIU/mL	406	97.3%	204	99.5%	-2.2 (-4.6, 0.2)
腮腺炎 % ≥10 Ab单位/ mL	403	96.6%	208	98.6%	-1.9 (-4.5, 1.0)
风疹 % ≥10IU/ mL	377	98.7%	195	97.9%	0.9 (-1.3, 4.1)
水痘 % ≥5 gpELISA单位/ mL	379	92.5%	192	87.9%	4.5 (-0.4, 10.4)

* PCV7 =7价肺炎球菌结合疫苗。

血清阴性定义为麻疹的基线麻疹抗体滴度<255 mIU/mL，腮腺炎的基线腮腺炎抗体滴度<10 ELISA Ab单位/mL，风疹的基线风疹抗体滴度<10 IU/mL。

†估计的反应及其差异基于针对研究中心进行调整的统计分析模型。ProQuad+PCV7–ProQuad后接PCV7。

非劣效性结论基于风险差异大于-10个百分点的双侧95%CI下限（即不包括等于或大于10.0个百分点的预定标准的下降）。这表明在单侧α= 0.025的水平上，差异在统计上显著小于预先指定的临床相关下降10.0个百分点。

N =每个治疗组中接种疫苗的受试者人数。

n =基线时麻疹抗体滴度<255 mIU/mL、腮腺炎抗体滴度<10 ELISA Ab单位/mL、风疹抗体滴度<10 IU/mL或水痘抗体滴度<1.25 gpELISA单位/mL且疫苗接种后血清学有助于方案分析的受试者人数。

Ab =抗体；ELISA =酶联免疫吸附试验；gpELISA =糖蛋白酶联免疫吸附试验；CI =置信区间。

表16:GMT的非劣效性统计分析肺炎疫苗接种后6周的血清型 ProQuad + PCV7*治疗组和PCV7+ProQuad对照组（按方案分析）

血清型	参数	第一组 ProQuad + PCV7 （N=510）		第二组 PCV7后接钟ProQuad（N = 258）		4倍数差*,‡ (95%CI)
		n	估计应答率†	n	估计应答率†
4	GMT	410	1.5	193	1.3	1.2 (1.0, 1.4)
6B	GMT	410	8.9	192	8.4	1.1 (0.9, 1.2)
9V	GMT	409	2.9	193	2.5	1.2 (1.0, 1.3)
14	GMT	408	6.5	193	5.7	1.1 (1.0, 1.3)
18C	GMT	408	2.3	193	2.0	1.2 (1.0, 1.3)
19F	GMT	408	3.5	192	3.1	1.1 (1.0, 1.3)
23F	GMT	413	4.1	197	3.7	1.1 (1.0, 1.3)

* PCV7 =7价肺炎球菌结合疫苗。

†估计的反应及其倍数差异基于统计分析模型，根据研究中心和接种前滴度进行调整。

‡ProQuad + PCV7 / PCV7后接ProQuad。

非劣效性的结论是基于倍差大于0.5的双侧95%CI的下限（即不包括2倍或更多的下降）。这表明

在单侧α= 0.025的水平上，倍差在统计学上显著小于预先指定的临床相关2倍差。

N =每个治疗组中接种疫苗的受试者人数；n =参与给定血清型的方案分析的受试者人数；GMT =几何平均滴度；CI =置信区间。

在一项临床试验中，653名12至15月龄的健康儿童随机同时接种VAQTA、ProQuad和7价肺炎球菌结合疫苗（N=330）或ProQuad和7价肺炎球菌结合疫苗，6周后再接种VAQTA（N = 323）【种族和性别信息见不良反应（6.1）】。表17显示了在接种疫苗后6周同时或不同时接种VAQTA ProQuad和7价肺炎球菌结合疫苗的受试者中水痘抗体应答率的非劣效性统计分析。对于ProQuad的水痘成分，在基线抗体滴度<1.25 gpELISA单位/mL的受试者中，与ProQuad单独接种7价肺炎球菌结合疫苗时滴度≥5 gpELISA单位/mL的比例相比，ProQuad接种第一剂ProQuad后6周滴度≥5 gpELISA单位/mL的比例并不逊色。表18显示了在与ProQuad疫苗和7价肺炎球菌结合疫苗同时或不同时接种VAQTA疫苗的受试者中，接种第2剂VAQTA疫苗4周后甲型肝炎抗体血清阳性率的非劣效性统计分析。第二剂VAQTA与ProQuad和7价肺炎球菌结合疫苗同时接种4周后的甲型肝炎血清阳性率（定义为滴度≥10 mIU/mL的受试者百分比）不低于VAQTA与ProQuad和7价肺炎球菌结合疫苗分开接种时观察到的血清阳性率。GMT to的非劣效性统计分析肺炎表19显示了在接种疫苗后6周，同时或不同时接种疫苗的受试者中的血清型。此外，GMT肺炎在接种与ProQuad和VAQTA同时接种的7价肺炎球菌结合疫苗6周后，4型、6b型、9V型、14型、18C型、19F型和23F型肺炎球菌与ProQuad单独接种的7价肺炎球菌结合疫苗组中观察到的GMT相比并不逊色。一项涉及617名健康儿童的早期临床研究提供的数据表明，与历史对照组相比，同时接种M-M-R II和VAQTA（N = 309）的儿童在接种麻疹、腮腺炎和风疹疫苗后6周的血清反应率并不逊色。

表17:在同时或不同时接种VAQTA和ProQuad和PCV7*的受试者中，疫苗接种后6周水痘抗体应答率的非劣效性统计分析（根据方案分析设置）

参数	第1组:同时接种VAQTA ProQuad+PCV7（N = 330）		第二组:非同时接种ProQuad的VAQTA +PCV7（N = 323）		差异†（百分比）:第1组–第2组 (95%CI)
	n	估计应答率†	n	估计应答率†
% ≥5gpELISA单位/ mL‡	225	93.2%	232§	98.3%	-5.1 (-9.3, -1.4)

* PCV7 =7价肺炎球菌结合疫苗。

N =入组/随机化的受试者人数；n =参与水痘方案分析的受试者人数；CI =置信区间。

†估计的反应及其差异基于针对联合研究中心进行调整的统计分析模型。

‡第1剂后6周。

§初始血清状态<1.25 gpELISA单位/ mL。

相似性（非劣效性）的结论是基于排除10个百分点或更多下降的风险差异的双侧95% CI的下限（下限>-10.0）。这表明在单侧α= 0.025的水平上，风险差异在统计学上显著大于预先指定的临床相关差异-10个百分点。

表18:4周时甲型肝炎抗体血清阳性率（SPR）非劣效性统计分析 与ProQuad和PCV7*同时或不同时接种VAQTA的受试者中的第2剂VAQTA *（按方案分析集）

参数	第1组:同时接种VAQTA ProQuad+PCV7（N = 330）		第二组:非同时接种ProQuad的VAQTA +PCV7（N = 323）		差异†（百分比）:第1组–第2组 (95%CI)
	n	估计应答率†	n	估计应答率†
% ≥10 mIU/mL‡	182	100.0%	159§	99.3%	0.7 (-1.4, 3.8)

* PCV7 =7价肺炎球菌结合疫苗。

CI =置信区间；N =入组/随机化的受试者人数；n =参与甲型肝炎方案分析的受试者数量

†估计的反应及其差异是基于为综合研究中心调整的统计分析模型。

‡接种2剂VAQTA后4周。

§不管最初的血清状况如何。

非劣效性结论基于风险差异大于-10个百分点的双侧95%CI下限（即不包括减少10个百分点或更多）（下限>-10.0）。这表明在单侧α= 0.025的水平上，风险差异在统计学上显著大于预先指定的临床相关差异-10个百分点。

表19:与ProQuad和PCV7同时或不同时接种VAQTA的受试者的疫苗接种6周后对肺炎的血清型抗体应答几何平均滴度（GMT）的非劣效性统计分析 * （每个协议的分析集）

血清型	第1组:VAQTA联合使用ProQuad +PCV7 （N = 330）		第二组:VAQTA非联合使用ProQuad+PCV7的 （N=323）		折叠差† (95%CI)
	n	估计应答率†	n	估计应答率†
4	246	1.9	247	1.7	1.1 (0.9, 1.3)
6B	246	9.9	246	9.9	1.0 (0.8, 1.2)
9V	247	3.7	247	4.2	0.9 (0.8, 1.0)
14	248	7.8	247	7.6	1.0 (0.9, 1.2)
18C	247	2.9	247	2.7	1.1 (0.9, 1.3)
19F	248	4.0	248	3.8	1.1 (0.9, 1.2)
23F	247	5.1	247	4.4	1.1 (1.0, 1.3)

* PCV7 =7价肺炎球菌结合疫苗。

CI =置信区间；GMT =几何平均滴度；N =受试者人数

入组/随机；n =参与方案分析的受试者人数肺炎血清型。

†估计的反应及其倍数差异基于统计分析模型，这些模型根据综合研究中心和接种前滴度进行了调整。

非劣效性结论是基于倍差大于0.5的双侧95%可信区间的下限（即不包括2倍或更多的下降）。

这表明，从统计学角度来看，该倍数差异显著小于在单侧α= 0.025的水平上，预先指定的临床相关2倍差异。

ProQuad与白喉和破伤风类毒素、无细胞百日咳吸附疫苗（DTaP）和b型流感嗜血杆菌结合物（脑膜炎球菌蛋白结合物）以及乙型肝炎（重组）疫苗一起接种

在一项临床试验中，1913名12至15月龄的健康儿童随机接种ProQuad加白喉和破伤风类毒素以及无细胞百日咳吸附疫苗（DTaP）和b型流感嗜血杆菌结合物（脑膜炎球菌蛋白结合物）和乙型肝炎（重组）疫苗在不同的注射部位同时接种（N=949），在初次就诊时接种ProQuad疫苗，然后接种DTaP疫苗和嗜血杆菌6周后同时注射乙肝结合疫苗和乙肝（复溶）疫苗（N=485），或在第一次就诊时在不同的注射部位同时注射M-M-R II和VARIVAX（N = 479）【种族和性别信息见不良反应（6.1）】。在疫苗接种后约6周，接种ProQuad疫苗的两组之间麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、抗PRP病毒和乙型肝炎的血清转化率和抗体滴度具有可比性，这表明ProQuad疫苗和嗜血杆菌B结合物（脑膜炎球菌蛋白结合物）和乙型肝炎（重组）疫苗可在不同的注射部位同时接种（见下表20）。麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、流感嗜血杆菌在接种ProQuad plus的儿童中，乙型肝炎和乙型肝炎并不逊色b型流感嗜血杆菌结合物（脑膜炎球菌蛋白结合物）和乙型肝炎疫苗（复溶）在初次就诊时与ProQuad疫苗进行比较流感嗜血杆菌6周后同时接种b型结合物（脑膜炎球菌蛋白结合物）和乙型肝炎（重组）疫苗。没有足够的数据支持白喉和破伤风类毒素与吸附的无细胞百日咳疫苗同时接种（数据未显示）。

表20:在接种ProQuad、 b型流感嗜血杆菌结合物（脑膜炎球菌蛋白结合物）和乙型肝炎（重组）疫苗和DTaP的同时与不同时接种ProQuad疫苗和这些疫苗后，麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、 b型流感嗜血杆菌和乙型肝炎反应的免疫原性终点的比较摘要

		同时接种组	不同时接种组
		N=949	N=485
疫苗抗原	参数	应答率	应答率	风险差异 (95%CI)	非劣标准
麻疹	% ≥120 mIU/mL	97.8%	98.7%	-0.9 (-2.3, 0.6)	LB>5.0
腮腺炎	% ≥10 ELISA抗体单位/ mL	95.4%	95.1%	0.3 (-1.7, 2.6)	LB>5.0
风疹	% ≥10IU/ mL	98.6%	99.3%	-0.7 (-1.8, 0.5)	LB>5.0
水痘	% ≥5 gpELISA单位/ mL	89.6%	90.8%	-1.2 (-4.1, 2.0)	LB>10.0
HiB	% ≥1.0 mcg/mL	94.6%	96.5%	-1.9 (-4.1, 0.8)	LB>10.0
HepB	% ≥10 mIU/mL	95.9%	98.8%	-2.8 -4.8, -0.8)	LB>10.0

HiB-PRP =b型流感嗜血杆菌，聚核糖磷酸酯；HepB =乙型肝炎；LB =非劣效性比较的下限。

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16如何供应/储存和搬运

编号4103-ProQuad供货如下:

（1）一包10瓶单剂量冻干疫苗，NDC 0006-4103-00（包装A）（2）一包10瓶无菌水稀释剂（包装B）。

储存；储备

在运输过程中，为确保效力不丧失，疫苗必须保存在2至8℃（36至46℉）或更低的温度下，但温度不得低于-50℃（-58℉）。使用干冰可能会使ProQuad的温度低于-50℃（-58℉）。

疫苗瓶

复溶前，将冻干疫苗储存在2至8℃（36至46℉）或更冷的冰箱中。冻干疫苗也可以储存在冰箱中，随后转移到冰箱中；但是，冻干疫苗不应再次冷冻。

不要在室温下储存冻干疫苗。

如果冻干疫苗无意中储存在室温下，它应该被丢弃。

始终保护疫苗免受光照，因为这种暴露可能会使疫苗病毒失活。

如果不立即使用，复溶疫苗可以在室温下避光储存长达30分钟。

如果未在30分钟内使用，请丢弃复溶疫苗。

稀释剂瓶

稀释剂应在室温（68至77℉，20至25℃）或冰箱（36至46℉，2至8℃）中单独储存。

有关在非推荐条件下稳定性的信息，请拨打1-800- MERCK-90。

17患者咨询信息

说明

向患者、父母或监护人提供所需的疫苗信息。

告知患者、父母或监护人接种疫苗的益处和风险。

告知患者、父母或监护人，疫苗接种者在接种ProQuad疫苗后的6周内应避免使用水杨酸盐【参见警告和注意事项（5.8）和药物相互作用（7.2）】.

指导青春期后女性在接种疫苗后3个月内避免怀孕【参见适应症和用法（1）、禁忌症（4.5）和特定人群使用（8.1）】。

告知患者、父母或监护人接种ProQuad疫苗可能无法100%预防麻疹、腮腺炎、风疹和水痘感染。

指导患者、父母或监护人向其医疗保健提供者报告任何不良反应。美国卫生与公众服务部已建立了疫苗不良事件报告系统（VAERS），以接种任何疫苗接种后的所有疑似不良事件报告，包括但不限于1986年<国家儿童疫苗伤害法案>要求的事件报告。有关疫苗报告表的信息或副本，请拨打VAERS免费电话1-800-822-7967，或在www.vaers.hhs.gov进行在线报告。

专利信息:www.merck.com/product/patent/home.html

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