人类感染高致病性禽流感 A(H5N5)病毒

致编辑：

散发的禽流感 A 病毒感染病例已导致多种疾病。由于这些新型流感 A 病毒具有大流行潜力，及时检测和鉴定此类人类感染病例对全球公共卫生至关重要。

2025 年 10 月，一位患有华氏巨球蛋白血症的 75 岁女性因发热和腹泻（发病第 1 天）就诊于当地医院。她患有淋巴细胞减少症数年，并在就诊前 7 个月接受了利妥昔单抗和苯达莫司汀治疗（参见补充附录 ，可在 NEJM.org 网站上查阅本文全文）。她未接种 2025-2026 年度流感疫苗。鼻拭子实时逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）检测结果显示甲型流感病毒阴性，胸部 X 线片未见异常。她出院回家，并接受了支持性护理指导，未安排随访。

随后出现咳嗽、咽炎和进行性呼吸困难，患者出院 9 天后再次入院，入院诊断为急性低氧性呼吸衰竭。胸部 CT 显示双肺磨玻璃样和实变影（见补充附录图 S1），于病程第 11 天行气管插管。第 10 天和第 13 天复查鼻拭子甲型流感病毒检测结果均为阴性。尽管给予广谱抗菌药物和糖皮质激素治疗，患者低氧血症仍持续恶化，并发展为重症急性呼吸窘迫综合征。患者因病情加重两次转院，最终于第 15 天抵达华盛顿州西雅图的一家三级医疗中心（见表 S1）。

在西雅图，通过 RT-PCR 检测，鼻拭子和支气管肺泡灌洗液标本均检测到甲型流感病毒（循环阈值分别为 34.6 和 23.8）（ 图 1A 和表 S1）。随后，两个标本的甲型流感病毒 H5 亚型检测结果均为阳性。 ¹ 扩展呼吸道病毒 PCR 检测结果均为阴性。患者于发病第 16 天开始接受奥司他韦治疗，第 19 天开始接受巴洛沙韦和金刚烷胺治疗（表 S2），第 22 天开始接受托珠单抗治疗（图 S2）。尽管直接荧光抗体试验结果为阴性，但通过 PCR 检测，在支气管肺泡灌洗液标本中也检测到了卡氏肺孢子虫 DNA。这一发现被认为是定植或假阳性结果；然而，由于患者呼吸衰竭严重，因此给予了复方磺胺甲噁唑治疗。尽管接受了抗菌治疗、肺保护性通气、俯卧位通气、神经肌肉阻滞和吸入依前列醇，她的病情仍然危重。低氧血症加重，在转为舒缓疗护后，于发病第 28 天去世。

图 1

在发病第 21 天完成的支气管肺泡灌洗液标本的甲型流感病毒基因组测序，证实为高致病性禽流感（HPAI）A(H5N5)病毒，属于欧亚谱系 6 分支（EA6）。病毒片段序列与当前 HPAI A(H5N5)病毒的同源性约为 99%，未发现基因重组的证据（ 图 1B 和图 S3）。A(H5)血凝素与 2.3.4.4b 分支一致，该分支是目前传播的 A(H5N1)病毒的主要血凝素分支。未检测到抗病毒耐药突变。连续 9 天采集气管吸出物进行宿主内病毒动态分析，结果显示该病毒对人类宿主的适应性有限。同期，哺乳动物适应性标记聚合酶碱性蛋白 2 (PB2) E627K 的等位基因频率从 42%下降到 9%，这一发现与 A(H5N1)溢出事件形成对比，在 A(H5N1)溢出事件中，出现了与增强与人类受体结合相关的 PB2 和血凝素突变（ 图 1C 和图 S4）。

临床病史显示，该患者居住在农村地区，每天都会喂养和接触鸭子及其蛋，且未佩戴手套或口罩。在患者出现症状前不久，两只鸭子生病并表现出异常的神经行为（见视频 ）。流行病学调查正在进行中。在患者的密切接触者或护理人员中，未发现其他病例。

本病例凸显了几个诊断和临床挑战。首先，尽管下呼吸道感染负荷很高，但多个上呼吸道标本的甲型流感病毒检测结果均为阴性，这一发现强调了对重症肺炎且有相关人畜共患病暴露史的患者进行支气管肺泡灌洗或气管标本采集的重要性。由于高致病性禽流感 A(H5N5)病毒感染的诊断延迟，抗病毒治疗直到病程后期才开始。其次，鉴定出一种具有短暂、低频哺乳动物相关变异的高致病性禽流感 A(H5N5)病毒，强调了完全禽源性的甲型流感病毒仍然具有人畜共患传播的能力。最后，在合并血液系统肿瘤的情况下出现严重急性呼吸窘迫综合征，令人担忧此类患者可能特别容易受到新型甲型流感病毒感染的不良后果的影响。

该报告表明，即使上呼吸道标本中流感病毒检测结果为阴性，对于患有肺炎且有直接接触禽类的患者，也应考虑禽流感 A 病毒感染的可能性。

笔记