孕妇接种 dTpa 疫苗对婴幼儿百日咳发病率的影响

1. 引言

就疫苗可预防疾病而言，百日咳是包括巴西在内的多个国家最常见的细菌性疾病之一[ 1 ]。世界卫生组织（WHO）估计，全球每年发生 151,074 例百日咳病例，其中 89,000 例死亡[ 2 ]。该病传染性极强，由百日咳杆菌引起。百日咳的特征是剧烈咳嗽，但婴幼儿可能仅出现呼吸暂停和/或紫绀。百日咳可影响所有年龄段的人群，但对 6 个月以下的婴儿病情更为严重[ 3 ]。

在疫苗接种普及之前，美国百日咳的发病率高达每年每 10 万人 150 例。20 世纪 40 年代疫苗引入后，发病率逐渐下降，到 20 世纪 90 年代降至每 10 万人 1 例[ 4 ]。自 2010 年至 2012 年，百日咳的发病率有所上升。在美国加利福尼亚州，发病率达到每年每 10 万人 138.4 例[ 5 ]。尽管疫苗接种覆盖率很高，但在过去十年中，世界多个地区都出现了百日咳病例的复发。2014 年，美国报告了 28,660 例病例[ 6 ]。

自 1973 年引入以来，巴西国家免疫规划一直提供白喉和破伤风联合疫苗（三联疫苗——DTP），在婴儿出生后第一年接种三剂，并在 15 个月和 4 岁时分别接种两剂加强针。这一干预措施使每年报告的病例数从 4 万例下降到 1990 年的 1.5 万例，发病率为 10.6/10 万[ 7 ]。1998 年至 2000 年间，当疫苗接种率接近 95%至 100%时，发病率进一步下降至 0.9/10 万，并在 2010 年达到 0.32/10 万，全国仅报告了 503 例病例[ 8 ]。在巴西，确诊病例数自 2011 年以来逐渐增加[ 9 ]。有人假设，发病率的增加是由于分子生物学技术检测能力的提高以及百日咳杆菌的基因突变所致[ 10,11 ]。

孕妇接种三联细菌疫苗（dTpa）可刺激产生抗百日咳抗体，这些抗体可通过胎盘直接保护婴儿，这是最近几个国家引入的一种策略，旨在减少百日咳疫情对婴儿的影响[ 12 , 13 ]。

白喉、破伤风和百日咳吸附疫苗（无细胞百日咳疫苗）于 2013 年 11 月被纳入国家孕妇免疫接种计划，旨在降低新生儿和婴儿百日咳的发病率和死亡率。自纳入该计划以来，2014 年孕妇接种率达到 9.3%，2015 年、2016 年和 2017 年分别上升至 44.9%、33.8%和 42.1%。2014 年婴儿疫苗接种率达到 94.8%[ 14 ]。

本研究的目的是评估巴西1个月以下婴儿和1个月至1岁儿童百日咳住院和非住院确诊病例的全国趋势；以及在这些人群中引入孕妇百日咳疫苗的影响。

2. 材料与方法

2007 年至 2017 年期间的百日咳住院病例和非住院确诊病例报告数据来自 DATASUS 数据库（ http://datasus.saude.gov.br/ ），并在百日咳疫情复燃后分析了 2011 年至 2013 年和 2015 年至 2017 年的子集数据[ 15 ]。病例的识别和报告基于三个标准：实验室标准：所有疑似百日咳病例，且已分离出百日咳杆菌。流行病学标准：任何疑似病例，只要其与经实验室标准确诊的百日咳病例有过接触，且接触时间从卡他期开始至阵发期开始后三周（传染期）。临床标准：任何疑似病例，血细胞计数显示白细胞增多（超过 20,000 个白细胞/ ^mm3 ）和绝对淋巴细胞增多（超过 10,000 个淋巴细胞/ ^mm3 ），但满足以下条件：培养结果为阴性或未进行培养；无流行病学联系且未确认其他病因[ 16 ]。

非住院确诊病例数据来源于以下链接： Informações de Saúde （健康信息）（DATASUS TABNET）– Epidemiologicas e Morbidade （流行病学和发病率）– Doenças Notificadas （疾病通报）—百日咳，并最终根据年龄组和首次出现症状的年份筛选出确诊病例。住院数据则来源于以下链接： Informações de Saúde （健康信息）（TABNET） – Epidemiologicas e Morbidade （流行病学和发病率）– Morbidade Hospitalar （医院发病率）、 Lista de Morbidade （疾病列表）ICD-10（百日咳—A37.0），时间跨度为 2007 年至 2017 年，年龄组为 1 岁及以上，不限性别。1 岁以下儿童的住院数据仅提供年份，无法按月获取。有关 DATASUS 的更多信息在其他地方有描述 [ 17 , 18 ]。

为了计算住院和非住院确诊病例的发生率，我们使用了以下公式：住院或非住院确诊病例总数 / 按年龄和地区划分的人口数（按年和地区划分 [巴西-IBGE]）× 100,000 人。为了计算 1 个月以下婴儿的住院发生率，我们使用了以下公式：1 个月以下婴儿百日咳非住院确诊病例总数 / 1 岁婴儿总数 / 12（按年和地区划分 [IBGE]）× 100,000 人 [ 19 ]。由于没有按月龄划分的人口数据，因此我们将 1 岁以下儿童的人口数除以 12。

同期，以非呼吸系统疾病住院病例（所有 ICD-10 编码，不包括第十章：J00 至 J99）作为对照。为获取孕妇疫苗接种相关数据，我们访问了国家免疫规划信息系统（SI-PNI）[ 20 ]。为评估在孕妇接种 dTpa 疫苗后，百日咳病例发生率的变化，我们分析了 2011-2013 年（接种前）和 2015-2017 年（接种后）两个子集，计算了绝对减少量（接种前-接种后）和相对减少量（接种前-接种后/接种前）。由于 2014 年百日咳发病率达到高峰且孕妇接种疫苗的开始，因此我们将 2014 年视为过渡年。主要结局指标为 1 个月以下婴儿中非住院确诊百日咳病例的发生率，1 个月是 DATASUS 数据库中 1 个月以下婴儿接种疫苗的年龄界限。次要结局指标为 1 个月至 1 岁婴儿中非住院确诊百日咳病例的发生率。计算方法为：将 1 岁以下儿童的人口数除以 12，再乘以 11。为计算疫苗接种前后发生率的差异，采用发生率比值（IRR）评估统计学意义，并考虑 95%置信区间。

为确保数据质量，两位独立作者对所有数据进行了审核。本研究不涉及个人或个体数据，因此被南里奥格兰德天主教大学研究伦理委员会认定为无需审查。

3. 结果

2007 年 1 月至 2017 年 12 月，巴西 1 岁以下儿童因呼吸系统疾病住院的病例达 1,952,443 例，其中百日咳占 0.91%（17,818 例）。百日咳住院率在 2010 年后呈上升趋势，2014 年达到最高峰，1 岁以下儿童的年发病率达到每 10 万人口 199.8 例。在 2011-2013 年孕期疫苗接种期间，1 岁以下儿童百日咳住院的年平均发病率为 98.3/100,000；而在 2015-2017 年期间，该平均值为 65.9/100,000，下降了 32.9% [IRR 0.67 (CI 0.49-0.91)]。同期，非呼吸系统疾病导致的住院人数显著增加（ 表 1 ）。

在非住院确诊病例中，2007 年至 2017 年间，1 岁以下儿童共报告 19,344 例。其中，7,302 例经实验室标准确诊，2,111 例经临床流行病学标准确诊，9,931 例经临床标准确诊。年度分布显示，2011 年至 2014 年间百日咳发病率显著上升：2011 年为 194.3/100,000，2012 年为 796.7/100,000，2013 年为 1175.6/100,000，2014 年达到最高值，1 个月以下儿童确诊病例达 1528.6/100,000。2015 年该年龄组的病例数较上一年下降了 65%（ 图 1 ）。

在 2011-2013 年孕期疫苗接种期间，1 个月以下婴儿百日咳非住院确诊病例的年平均发病率为 722.2/100,000，而在 2015-2017 年期间，平均发病率为 377.3/100,000 [IRR 0.52 (0.46-0.59)]。在同一时期，1 个月至 1 岁儿童的年平均发病率分别为 64.9/100,000（2011-2013 年）和 29.3/100,000（2015-2017 年），下降了 54.8% [IRR 0.45 (CI 0.29-0.69)]（ 表 2 ）。

dTpa 疫苗由国家免疫计划提供，自 2013 年以来，全国所有孕妇均可接种。2015 年，该计划的覆盖率约为 44.9%，这与 1 个月至 1 岁儿童百日咳发病率下降至 48.1/100,000（ 图 2 ）相吻合。

4. 讨论

这是首项研究表明，孕妇接种疫苗可能降低巴西百日咳住院和非住院确诊病例的发生率。由于百日咳具有周期性流行病学特征，且疫苗接种覆盖率低于50%，因此无法完全证实孕期接种疫苗与婴儿发病率下降之间存在明确的因果关系。然而，发病率的下降与疫苗的引入时间相吻合，且1个月至1岁以下儿童的发病率下降幅度略大。

2014-2015 年发表的文献证实了巴西百日咳发病率的上升，这些文献还使用了 DATASUS 的数据，分别涵盖 2007-2011 年和 2007-2014 年两个时期 [ 9 , 21 ]。在确诊病例中，23.1% 的病例发生在接种百日咳疫苗不足三剂的儿童中。2012 年，巴西联邦 27 个州中有 18 个州的全细胞百日咳疫苗接种率未达到 95% [ 9 ]。

由于百日咳自 1975 年起在巴西被列为法定报告传染病，人们对该疾病的认识提高以及信息系统的改进可能部分导致了病例数的增加。在其他国家，由于无细胞疫苗的免疫反应较短，用无细胞疫苗替代全细胞疫苗被认为是可能的原因之一[ 22 ]。然而 ，这种观点值得商榷，因为该疾病也曾在使用全细胞疫苗的国家（例如巴西和阿根廷）再次出现[23-25 ] 。

疫苗相关疾病复发的其他​​可能原因包括接种疫苗后适应性免疫持续时间短，以及自然感染后适应性免疫持续时间短，这导致青少年和成年人患上该疾病，而这一事实可能是儿童群体感染的来源[ 25,26 ]。

在之前的一项研究中，接种过五剂疫苗的儿童中有 5%报告感染了百日咳。对菌株的分子分析鉴定出八个具有不同抗原变异的克隆[ 25 ]。这些变异可能部分解释了疫苗效力的下降，由此引申出疫苗诱导的免疫力下降可能是全球百日咳病例增加的原因[ 27 , 28 ]。有分子证据表明，百日咳杆菌的流行菌株已经改变了其毒力因子，特别是百日咳毒素和百日咳杆菌素[ 29 ]，尽管目前尚无巴西关于这些因子的相关数据。

百日咳对三个月以下婴儿的病情尤为严重，近十年来该病的复发促使人们采取措施降低这一人群的发病率和死亡率。除了对密切接触者进行疫苗接种[ 30 ]外，孕妇接种疫苗也显示出重要意义，因为母体抗体可能传递给新生儿[ 18 ]。早在 20 世纪 30 年代和 40 年代，人们就开始研究通过母亲接种疫苗来提供保护的可能性，但近年来才开展了动物和人体研究。孕妇接种的 dTpa 疫苗可以刺激产生能够克服胎盘屏障的抗百日咳抗体，从而为新生儿及其产褥期提供保护，降低感染风险[ 17 , 31 ]。

2011 年，美国疾病控制与预防中心（CDC/US）免疫委员会建议未接种疫苗的孕妇接种百白破疫苗（dTpa）。2012 年，该建议扩展至所有孕妇，无论其疫苗接种情况如何，且适用于所有孕期。在不同孕期使用该疫苗与非孕妇接种相比，未发现更严重的不良反应。建议在妊娠 26 至 36 周之间接种[ 8 , 32 ]。

同期，英国实施了孕妇百日咳疫苗接种计划，并根据实验室确诊病例和孕妇疫苗接种情况，分析了疫苗的有效性。该研究纳入了 2012 年 10 月至 2013 年 9 月期间分娩的 26684 名妇女。2013 年前九个月的确诊病例数下降了 78%[ 33 , 34 ]。

本研究可能存在一些局限性，例如病例报告依赖于主治医师的正确诊断和流行病学监测机构的充分通报，因此大多数病例均有临床确诊。此外，由于本研究使用了以 1 个月为年龄界限的数据库的二手数据，我们无法选择 2 个月作为主要年龄界限。这使得我们无法更详细地评估 2 个月以下婴儿群体（即孕妇疫苗接种的主要目标人群）的情况。此外，如前所述，百日咳的发病率可能存在周期性波动，且巴西的产前疫苗接种覆盖率较低。尽管如此，所有评估结果的发病率下降均与孕期引入疫苗接种的时间完全吻合，这可能表明 dTpa 疫苗对发病率的下降起到了一定的作用。

现有数据的传播可能有助于提高产前服务的依从性，从而降低未接种疫苗儿童的百日咳发病率。自 2013 年起，孕妇开始接种 dTpa 疫苗，并在 2015 年扩大了接种覆盖率，这与 2015 年 1 岁以下儿童百日咳病例数的下降相吻合。

我们发现，疫苗接种覆盖率的提高对百日咳发病率产生了影响，在 1 个月至 1 岁以下的儿童群体中，发病率下降幅度略大，平均下降 54.8%，此外，发病率比值比（IRR）为 0.45（95% CI 0.29–0.69）。这一结果可能与新生儿从母亲那里遗传的免疫反应有关。较大年龄组的发病率下降幅度更大，这可能反映了我们之前提到的以 1 个月为年龄界限的局限性。这导致我们无法单独评估疫苗接种对第二个月龄儿童的影响，而第二个月龄儿童的影响可能比新生儿更大，因为这些儿童有更多的时间感染百日咳，而且年龄还不够大，无法接种疫苗。

2011年至2014年间，百日咳发病率上升，而巴西的免疫接种计划仅使用全细胞疫苗。另一方面，2014年孕妇接种无细胞疫苗后，百日咳发病率有所下降。分析这些结果可能表明，无细胞疫苗的替代并非导致百日咳发病率上升的原因。然而，由于百日咳流行病学具有周期性，因此需要进行更长时间的分析才能得出关于不同疫苗之间差异的任何结论。

孕妇接种疫苗似乎可以通过被动抗体转移保护婴儿，并且似乎对尚未开始接种百日咳疫苗的婴儿的疾病预防有影响，尽管还需要更长时间的随访研究来证实这种关联。

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