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Influenza Vaccine Effectiveness Among Children With and Without Underlying Conditions
哈亚・哈耶克（医学博士）¹、ᵃ，艾玛・K. 诺布尔（公共卫生硕士）²、³、ᵃ，劳拉・S. 斯图尔特（哲学博士）¹，莱拉・C. 萨尼（哲学博士、公共卫生硕士）⁴，朱莉・A. 布姆（医学博士）⁴，玛丽安・G. 迈克尔斯（医学博士、公共卫生硕士）⁵，约翰・V. 威廉姆斯（医学博士）⁵、⁶，珍妮特・A. 恩格伦德（医学博士）⁷，艾琳・J. 克莱因（医学博士、公共卫生硕士）⁷，玛丽・A. 斯塔特（医学博士、公共卫生硕士）⁸，伊丽莎白・P. 施克劳德克（医学博士、公共卫生硕士）⁸，兰加拉杰・塞尔瓦朗甘（兽医学学士、哲学博士）⁹，珍妮弗・E. 舒斯特（医学博士、理学硕士）⁹，杰弗里・A. 温伯格（医学博士）¹⁰，彼得・G. 希拉吉（医学博士、公共卫生硕士）¹⁰、¹¹，本杰明・R. 克洛珀（公共卫生硕士）¹²，海蒂・L. 莫林（医学博士、公共卫生硕士）¹²，凯尔西・M. 萨姆纳（哲学博士）²，娜塔莎・B. 哈拉萨（医学博士、公共卫生硕士）¹、ᵇ，萨曼莎・M. 奥尔森（公共卫生硕士）²、ᵇ
摘要
目的：患有特定基础疾病的儿童发生严重流感相关并发症的风险更高。在美国，建议所有 6 月龄及以上儿童每年接种流感疫苗，但基础疾病儿童的疫苗有效性（VE）仍有待深入研究。本研究旨在评估流感疫苗对因流感就诊于急诊科（ED）或住院的、患有和未患有基础疾病儿童的实验室确诊流感的保护效果。
方法：在 2015-2020 年的 5 个流感季期间，我们在 “新型疫苗监测网络（NVSN）” 的 7 家儿科医疗中心纳入了 6 月龄至 17 岁的美国儿童。通过分子检测确认流感感染状态，通过州免疫登记系统或医疗临床医生核实疫苗接种状态，通过病历提取或家长 / 监护人自我报告获取基础疾病信息。通过比较流感阳性病例与对照人群的疫苗接种概率，并调整年龄、研究中心和时间因素，估算疫苗有效性。
结果：在纳入的 15875 名儿童中，2821 名（18%）流感检测呈阳性。总体而言，流感疫苗对基础疾病儿童流感相关急诊科就诊或住院的保护效果为 43%（95% 置信区间：35%-50%），对无基础疾病儿童的保护效果为 53%（95% 置信区间：47%-59%）；基础疾病的存在对疫苗有效性存在显著效应修正（P=0.04）。其中，呼吸系统疾病儿童的疫苗有效性最低（31%，95% 置信区间：19%-42%）。
结论：流感疫苗对患有和未患有基础疾病的儿童均具有保护作用。提高流感疫苗接种率、对流感患儿（尤其是流感重症高风险人群）启动早期治疗，对于减少流感相关并发症至关重要。
已知背景：患有特定基础疾病的儿童发生流感重症并发症的风险增加。尽管美国建议所有 6 月龄及以上儿童每年接种流感疫苗，但既往研究显示，基础疾病儿童与无基础疾病儿童的流感疫苗有效性（VE）存在差异。
本研究新增价值：本研究提供了特定基础疾病儿童的流感疫苗有效性数据，强调了需制定针对性策略以提高该群体流感疫苗接种率，并探索儿童群体流感疫苗接种的新方法。
作者单位
- 田纳西州纳什维尔市范德堡大学医学中心；2. 佐治亚州亚特兰大市美国疾病控制与预防中心（CDC）国家免疫与呼吸道疾病中心流感科；3. 田纳西州橡树岭市橡树岭科学与教育研究所；4. 得克萨斯州休斯顿市贝勒医学院儿科学系、得克萨斯儿童医院；5. 宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学医学院 UPMC 儿童医院；6. 威斯康星州麦迪逊市威斯康星大学医学与公共卫生学院儿科学系；7. 华盛顿州西雅图市西雅图儿童研究所；8. 俄亥俄州辛辛那提市辛辛那提大学医学院辛辛那提儿童医院医疗中心；9. 密苏里州堪萨斯城密苏里大学堪萨斯城医学院、堪萨斯城儿童慈善医院；10. 纽约州罗切斯特市罗切斯特大学医学与牙科学院；11. 加利福尼亚州洛杉矶市加利福尼亚大学洛杉矶分校马特儿童医院儿科学系；12. 佐治亚州亚特兰大市美国疾病控制与预防中心国家免疫与呼吸道疾病中心冠状病毒及其他呼吸道病毒科
ᵃ 共同第一作者；ᵇ 共同通讯作者
通讯作者：萨曼莎・M. 奥尔森（公共卫生硕士），美国疾病控制与预防中心国家免疫与呼吸道疾病中心流感科，地址：美国佐治亚州亚特兰大市克利夫顿路 1600 号 NE，H24-7，邮编 30329-4027；电子邮箱：ylz8@cdc.gov
引用格式：哈耶克 H，诺布尔 EK，斯图尔特 LS，等。患有和未患有基础疾病儿童的流感疫苗有效性研究. 《儿科学》. 2026；157（2）：e2025072184
引言
季节性流感是导致儿童门诊就诊和住院的主要原因之一，可造成医疗费用增加和缺课天数增多 ¹⁻³。在 2023-2024 年美国流感季，据估计有 680 万例流感相关医疗就诊、4.6 万例流感相关住院，以及超过 500 例儿童流感相关死亡⁴。低龄儿童和患有特定基础疾病的儿童，发生流感重症及并发症的风险更高⁵。然而，无论是否患有基础疾病，儿童均可能出现肺炎、呼吸衰竭甚至死亡等流感并发症⁶。
季节性流感疫苗仍是预防流感最有效的措施，不仅能减少流感相关并发症，还可降低全球流感疾病负担⁷。在美国，免疫实践咨询委员会（ACIP）建议所有 6 月龄及以上人群每年接种季节性流感疫苗⁸。2023-2024 年美国儿童流感疫苗有效性（针对流感相关疾病，包括住院和门诊）估算值为 44%-71%⁹、¹⁰，与一项系统综述结果（流感疫苗预防住院的有效性为 54%-83%）相近 ¹¹。另一项研究显示，在 9 个流感季期间，6 月龄至 17 岁儿童的合并流感疫苗有效性为 46%，且该数值因病毒型别和年龄组而异 ¹²。既往关于流感疫苗有效性的研究显示，按基础疾病分层后，基础疾病儿童与无基础疾病儿童的疫苗有效性估算值相近 ¹³。然而，针对患有特定基础疾病（如呼吸系统疾病或免疫功能低下相关疾病）儿童的疫苗有效性研究仍较少 ¹⁴。由于这些群体发生流感重症结局的风险显著更高，了解其疫苗有效性至关重要 ¹⁵。进一步研究有助于优化疫苗接种策略，降低基础疾病儿童的流感发病率和严重程度。
本研究利用新型疫苗监测网络（NVSN）的数据，评估了在 5 个流感季期间，因流感就诊于急诊科或住院的、患有和未患有基础疾病儿童的流感疫苗有效性。
方法
研究设计与研究人群
本研究采用阴性对照研究设计，利用 2015-2020 年新型疫苗监测网络（NVSN）中 7 家美国儿科医疗中心纳入的 6 月龄至 17 岁儿童的急性呼吸道疾病（ARI）监测数据，评估流感疫苗对基础疾病儿童和无基础疾病儿童流感相关急诊科就诊及住院的保护效果 ¹⁶、¹⁷。2015-2016 年流感季期间，所有研究中心均未纳入急诊科就诊儿童；密苏里州堪萨斯城的研究中心在整个研究期间未完成急诊科入组儿童的疫苗接种状态核实，因此该中心的急诊科数据未纳入分析。
研究人员获得了每名儿童家长或监护人的书面知情同意书；对于符合条件的儿童，还获得了其本人的知情同意（如适用）。详细的纳入 / 排除标准已在既往研究中发表 ¹⁶、¹⁸。简要而言，纳入标准为：居住在各医院服务区域内、病程＜14 天、因急性呼吸道疾病相关原因住院且入院后 48 小时内入组。排除标准为：因恶性肿瘤相关发热和中性粒细胞减少入院、4 天内再次入院、从其他医院转诊且转诊前已住院＞48 小时，或因已知非呼吸道疾病住院。其中，恶性肿瘤相关发热和中性粒细胞减少的定义为：病历记录确诊恶性肿瘤，且入院 72 小时内检测的绝对中性粒细胞计数＜500 个 /μL，并伴有发热。
入组时，研究人员对儿童家长 / 监护人进行访谈，收集人口统计学数据、疾病特征、既往病史和疫苗接种史。种族和民族信息通过自我报告或从病历中提取获得 —— 已知种族和民族与疫苗接种率、流感感染风险及医疗服务利用存在关联 ¹⁹。根据儿童接受的最高级别医疗服务对其进行分类：在急诊科入组后转为住院的儿童归类为住院患者。
基础疾病定义
所有流感季的基础疾病数据均从病历中提取。数据提取中纳入的特定基础疾病，是根据专家意见筛选的、与儿童呼吸道疾病重症风险升高相关的疾病类型。在 2015-2016 至 2017-2018 年流感季期间，入组时还会询问家长 / 监护人其子女是否患有基础疾病。分析中纳入了通过上述任一方式确认的基础疾病。若儿童患有以下至少一种疾病，则判定为 “患有基础疾病”：呼吸系统疾病、心血管系统疾病、神经系统 / 神经肌肉疾病、血液系统疾病、肿瘤 / 免疫功能低下相关疾病、肾脏 / 泌尿系统疾病、内分泌系统疾病、胃肠道 / 肝脏疾病、发育障碍、遗传 / 代谢性疾病、肥胖，或其他慢性疾病。详细分类见补充表 1。
流感检测与疫苗接种状态
本研究的主要结局指标为流感感染状态。入组时，研究人员收集呼吸道标本或留存的临床标本，采用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测流感病毒 ¹⁶、²⁰、²¹。详细的入组流程、标本收集和检测方法已在既往研究中发表。流感病例定义为经 RT-PCR 研究检测或临床分子检测确认流感病毒阳性的儿童；对照人群定义为经所有研究检测和临床分子检测确认流感病毒阴性的儿童。仅接受非分子快速抗原检测的儿童被排除在外。
本研究的主要暴露因素为疫苗接种状态。通过州免疫信息系统或医疗临床医生提供的证明文件，确认入组儿童当前流感季的疫苗接种状态。若儿童在症状出现前至少 14 天，已接种至少 1 剂经核实的当前流感季疫苗，则判定为 “已接种疫苗”。
统计分析
采用阴性对照设计评估基础疾病儿童和无基础疾病儿童的流感疫苗有效性。以下儿童被排除在最终分析之外：（1）不符合纳入标准或症状出现日期未知；（2）流感检测结果不确定、不一致或缺失；（3）疫苗接种状态未知或仅为自我报告；（4）症状出现前 14 天内接种流感疫苗。
采用费尔斯逻辑回归模型（Firth’s logistic regression model）估算疫苗有效性：通过比较流感病例与流感阴性对照人群的当前流感季疫苗接种概率，并调整研究中心、年龄组和症状出现时间等因素 ²²。年龄组分为 6-23 月龄、2-8 岁和 9-17 岁；症状出现时间根据各研究中心的流感季特征，分为流行前、流行高峰和流行后 —— 某研究中心流感季的 “流行高峰” 定义为该中心 NVSN 数据中流感病例数最多的周，及其前后各 2 周。这些混杂因素是根据既往 NVSN 单季和多季疫苗有效性研究预先确定的 ¹⁷、²⁰、²¹、²³⁻²⁶。此外，还评估了可能与流感感染状态和疫苗接种率相关的其他协变量，但最终模型未纳入这些额外混杂因素。由于部分基础疾病亚组的样本量较小，故采用费尔斯逻辑回归模型。采用调整后比值比（aOR），通过公式 “（1 – aOR）× 100%” 计算疫苗有效性（VE）。
在亚组分析中，评估了上述各类基础疾病儿童（包括患有多种基础疾病的儿童）的疫苗有效性；同时，按流感病毒型别 / 亚型、年龄和就诊类型（急诊 / 住院），分别评估了基础疾病儿童和无基础疾病儿童的疫苗有效性。
针对 6 月龄至 8 岁儿童，开展了两项敏感性分析：（1）将 “完全接种” 定义为症状出现前至少 14 天接种 2 剂当前流感季疫苗，排除部分接种儿童；（2）排除 6-7 月龄婴儿（以确保该人群有足够时间接种 2 剂流感疫苗）。此外，还通过仅分析患有单一基础疾病的儿童，评估单一基础疾病与多种基础疾病对疫苗有效性的影响差异。为评估基础疾病是否为疫苗有效性的效应修正因素，在预先设定的模型中加入 “疫苗接种状态 × 基础疾病” 交互项，以 P＜0.05 为差异有统计学意义。所有分析均采用 R 4.1.2 版本软件进行。
伦理审批
本研究已通过美国疾病控制与预防中心（CDC）及各参与研究中心机构审查委员会的审批（参见 45 CFR 第 46.114 条；21 CFR 第 56.114 条）。
结果
研究人群特征
在纳入的 15875 名儿童中，2821 名（18%）流感检测阳性（病例组），13054 名（82%）流感检测阴性（对照组）（图 1）。总体而言，7834 名儿童（49%）已接种疫苗，8041 名儿童（51%）未接种疫苗。在流感阳性病例中，33%（920/2821）已接种疫苗；而在对照组中，53%（6914/13054）已接种疫苗（表 1）。流感感染状态和疫苗接种状态不同的儿童，其人口统计学特征存在显著差异。病例组儿童的中位年龄（4 岁，四分位距：2-7 岁）高于对照组（2 岁，四分位距：1-5 岁）；已接种疫苗儿童的中位年龄（2 岁，四分位距：1-4 岁）低于未接种疫苗儿童（3 岁，四分位距：1-6 岁）。性别分布在病例组与对照组、已接种疫苗组与未接种疫苗组间无显著差异；但病例组中黑人（非西班牙裔）儿童比例（43%）高于对照组（31%），未接种疫苗组中黑人（非西班牙裔）儿童比例（41%）高于已接种疫苗组（24%）。在病例组中，1128 名（40%）患有至少 1 种基础疾病；在对照组中，6067 名（46%）患有至少 1 种基础疾病。呼吸系统疾病是病例组（25%）和对照组（33%）中最常见的基础疾病类型。已接种疫苗儿童患有至少 1 种基础疾病的比例（50%）高于未接种疫苗儿童（41%），且在各单一基础疾病类型中，已接种疫苗儿童的患病比例均更高。
无论入组场景（急诊 / 住院）如何，在患有至少 1 种基础疾病的流感病例中，呼吸系统疾病均最为常见（图 2）。住院流感病例的基础疾病患病率高于急诊科流感病例。在住院流感病例中，患有至少 1 种基础疾病的儿童疫苗接种率（43%）高于无基础疾病儿童（33%）（表 2）。患有至少 1 种基础疾病的流感病例，其吸氧治疗率（42%）和重症监护室（ICU）入住率（17%）均高于无基础疾病病例（分别为 28% 和 12%）。
在对照组中，患有至少 1 种基础疾病的儿童疫苗接种率（57%）高于无基础疾病儿童（50%）（图 3）。不同基础疾病类型儿童的疫苗接种率存在差异：肥胖儿童的疫苗接种率最低（48%），肿瘤 / 免疫功能低下相关疾病儿童的疫苗接种率最高（75%）。
图 1 2015-2020 年新型疫苗监测网络（NVSN）按流感病例和对照状态的入组情况
（注：2015-2016 至 2019-2020 年流感季期间，7 家儿科医疗机构共入组 6 月龄至 17 岁儿童 19084 名；排除 3209 名儿童（其中 25 名症状出现≥14 天或症状出现日期未知，171 名流感检测结果不确定 / 不一致 / 缺失，2626 名疫苗接种状态未知或仅为自我报告，387 名症状出现前 14 天内接种疫苗）；最终纳入分析的 15875 名儿童中，7834 名（49%）接种了当季流感疫苗，8041 名（51%）未接种；流感阳性病例 2821 名（其中 920 名（33%）已接种，1901 名（67%）未接种），流感阴性对照 13054 名（其中 6914 名（53%）已接种，6140 名（47%）未接种））
疫苗有效性
在因流感就诊于急诊科或住院的儿童中，患有至少 1 种基础疾病儿童的疫苗有效性为 43%（95% 置信区间：35%-50%），无基础疾病儿童的疫苗有效性为 53%（95% 置信区间：47%-59%）（图 3）。基础疾病的存在对总体疫苗有效性存在显著影响（P=0.04）。在仅住院儿童中，基础疾病对疫苗有效性的效应修正无统计学意义（P=0.25）；但在急诊科就诊儿童中，该效应修正有统计学意义（P=0.03）。住院儿童中，基础疾病儿童的疫苗有效性为 44%（95% 置信区间：33%-53%），无基础疾病儿童为 54%（95% 置信区间：43%-63%）（图 4）；急诊科就诊儿童中，基础疾病儿童的疫苗有效性为 32%（95% 置信区间：15%-46%），无基础疾病儿童为 51%（95% 置信区间：42%-58%）。
此外，流感疫苗对不同基础疾病类型儿童的保护效果存在差异（无论是否合并其他基础疾病）。其中，呼吸系统疾病儿童的疫苗有效性估算值最低（31%，95% 置信区间：19%-42%），内分泌系统疾病儿童的疫苗有效性估算值最高（64%，95% 置信区间：34%-81%）（图 3）。哮喘儿童的流感疫苗有效性为 30%（95% 置信区间：16%-42%）；肿瘤 / 免疫功能低下相关疾病儿童为 48%（95% 置信区间：9%-70%）；神经系统 / 神经肌肉疾病儿童为 53%（95% 置信区间：36%-65%）。
敏感性分析
敏感性分析结果与主要分析结果一致。在仅纳入 6 月龄至 8 岁且完成 2 剂当季疫苗接种的儿童时，疫苗有效性估算值与主要分析相近（补充表 2）；排除 6-7 月龄婴儿（以确保有足够时间完成全程接种）后，疫苗有效性估算值无显著变化（补充表 3）；仅分析患有单一基础疾病的儿童时，疫苗有效性估算值与纳入多种基础疾病儿童的结果相近（补充表 4）。
表 1 按流感感染状态和疫苗接种状态划分的儿童人口统计学特征及基础疾病分布
| 特征 | 流感阳性（n=2821） | 流感阴性（n=13054） | P 值ᵇ | 已接种疫苗（n=7834） | 未接种疫苗（n=8041） | P 值ᵇ |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 年龄（中位值，四分位距），岁 | 4.0（2.0，7.0） | 2.0（1.0，5.0） | ＜0.001 | 2.0（1.0，4.0） | 3.0（1.0，6.0） | ＜0.001 |
| 年龄组，n（%） | ＜0.001 | ＜0.001 | ||||
| 6-23 月龄 | 675（24） | 5798（44） | 3797（48） | 2676（33） | ||
| 2-8 岁 | 1583（56） | 5515（42） | 3043（39） | 4055（50） | ||
| 9-17 岁 | 563（20） | 1741（13） | 994（13） | 1310（16） | ||
| 性别，n（%） | 0.900 | 0.200 | ||||
| 男性 | 1557（55） | 7229（55） | 4378（56） | 4408（55） | ||
| 女性 | 1264（45） | 5825（45） | 3456（44） | 3633（45） | ||
| 种族和民族，n/N（%）ᶜ | ＜0.001 | ＜0.001 | ||||
| 白人（非西班牙裔） | 725/2815（26） | 4223/13008（32） | 2855/7802（37） | 2093/8021（26） | ||
| 黑人（非西班牙裔） | 1203/2815（43） | 4021/13008（31） | 1900/7802（24） | 3324/8021（41） | ||
| 其他（非西班牙裔） | 219/2815（8） | 1202/13008（9） | 772/7802（10） | 649/8021（8） | ||
| 西班牙裔 | 668/2815（24） | 3562/13008（27） | 2275/7802（29） | 1955/8021（24） | ||
| 基础疾病，n/N（%）ᶜ、ᵈ | ＜0.001 | ＜0.001 | ||||
| 无基础疾病 | 1693/2821（60） | 6987/13054（54） | 3941/7834（50） | 4739/8041（59） | ||
| 至少 1 种基础疾病 | 1128/2821（40） | 6067/13054（46） | 3893/7834（50） | 3302/8041（41） | ||
| 呼吸系统疾病 | 696/2821（25） | 4357/13054（33） | ＜0.001 | 2701/7834（34） | 2352/8041（29） | ＜0.001 |
| 哮喘 | 587/2821（21） | 3512/13054（27） | ＜0.001 | 2015/7834（26） | 2084/8041（26） | 0.800 |
| 心血管系统疾病 | 131/2768（5） | 865/12847（7） | ＜0.001 | 691/7700（9） | 305/7915（4） | ＜0.001 |
| 神经系统 / 神经肌肉疾病 | 213/2821（8） | 1225/13054（9） | 0.002 | 978/7834（12） | 460/8041（6） | ＜0.001 |
| 血液系统疾病 | 116/2770（4） | 474/12837（4） | 0.200 | 355/7688（5） | 235/7919（3） | ＜0.001 |
| 肿瘤 / 免疫功能低下疾病 | 71/2766（3） | 356/12833（3） | 0.600 | 311/7685（4） | 116/7914（2） | ＜0.001 |
| 肾脏 / 泌尿系统疾病 | 36/2821（1） | 204/13054（2） | 0.300 | 164/7834（2） | 76/8041（0.9） | ＜0.001 |
| 内分泌系统疾病 | 39/2767（1） | 189/12834（2） | 0.900 | 154/7684（2） | 74/7917（0.9） | ＜0.001 |
| 糖尿病 | 21/2767（0.8） | 45/12834（0.4） | 0.005 | 41/7684（0.5） | 25/7917（0.3） | 0.049 |
| 胃肠道 / 肝脏疾病 | 172/2821（6） | 1120/13054（9） | ＜0.001 | 912/7834（12） | 380/8041（5） | ＜0.001 |
| 发育障碍 | 165/2821（6） | 874/13052（7） | 0.110 | 689/7834（9） | 350/8039（4） | ＜0.001 |
| 遗传 / 代谢性疾病 | 91/2772（3） | 598/12855（5） | 0.002 | 485/7704（6） | 204/7923（3） | ＜0.001 |
| 肥胖ᵉ | 155/750（21） | 706/3721（19） | 0.300 | 390/2185（18） | 471/2286（21） | 0.022 |
| 其他慢性疾病 | 31/2821（1） | 247/13054（2） | 0.005 | 201/7834（3） | 77/8041（1） | ＜0.001 |
| 早产儿，n/N（%）ᶠ | 122/674（18） | 1291/5788（22） | 0.014 | 821/3787（22） | 592/2675（22） | 0.700 |
| 就诊类型，n（%） | ＜0.001 | ＜0.001 | ||||
| 住院 | 1097（39） | 8079（62） | 5011（64） | 4165（52） | ||
| 急诊科 | 1724（61） | 4975（38） | 2823（36） | 3876（48） | ||
| 流感疫苗接种状态，n（%） | ＜0.001 | – | – | – | ||
| 已接种 | 920（33） | 6914（53） | – | – | – | |
| 未接种 | 1901（67） | 6140（47） | – | – | – | |
| 流感感染状态，n（%） | – | – | – | ＜0.001 | ||
| 阴性 | – | – | – | 6914（88） | 6140（76） | |
| 阳性 | – | – | – | 920（12） | 1901（24） | |
| 流感病毒型别 / 亚型，n/N（%）ᶜ | ＜0.001 | ＜0.001 | ||||
| A（H1N1）pdm09 型 | 836/2714（31） | – | 244/7799（3） | 592/7969（7） | ||
| A（H3N2）型 | 952/2714（35） | – | 351/7799（5） | 601/7969（8） | ||
| B 型 | 926/2714（34） | – | 290/7799（4） | 636/7969（8） | ||
| 病程（入组时），n（%） | 0.017 | 0.034 | ||||
| 0-2 天 | 1503（53） | 6592（50） | 3947（50） | 4148（52） | ||
| 3-4 天 | 696（25） | 3469（27） | 2128（27） | 2037（25） | ||
| 5-7 天 | 494（18） | 2255（17） | 1331（17） | 1418（18） | ||
| 8-10 天 | 94（3） | 537（4） | 300（4） | 331（4） | ||
| 11-13 天 | 34（1） | 201（2） | 128（2） | 107（1） | ||
| 研究中心，n（%） | ＜0.001 | ＜0.001 | ||||
| 俄亥俄州辛辛那提市 | 488（17） | 1731（13） | 897（11） | 1322（16） | ||
| 得克萨斯州休斯顿市 | 295（10） | 2575（20） | 1611（21） | 1259（16） | ||
| 密苏里州堪萨斯城 | 94（3） | 595（5） | 295（4） | 394（5） | ||
| 田纳西州纳什维尔市 | 828（29） | 3055（23） | 1620（21） | 2263（28） | ||
| 加利福尼亚州奥克兰市 | 23（0.8） | 297（2） | 169（2） | 151（2） | ||
| 宾夕法尼亚州匹兹堡市 | 548（19） | 2373（18） | 1508（19） | 1413（18） | ||
| 纽约州罗切斯特市 | 346（12） | 1227（9） | 815（10） | 758（9） | ||
| 华盛顿州西雅图市 | 199（7） | 1201（9） | 919（12） | 481（6） | ||
| 入组流感季，n（%） | ＜0.001 | ＜0.001 | ||||
| 2015-2016 年 | 144（5） | 1566（12） | 966（12） | 744（9） | ||
| 2016-2017 年 | 538（19） | 2857（22） | 1761（22） | 1634（20） | ||
| 2017-2018 年 | 696（25） | 2990（23） | 1575（20） | 2111（26） | ||
| 2018-2019 年 | 624（22） | 2794（21） | 1876（24） | 1542（19） | ||
| 2019-2020 年 | 819（29） | 2847（22） | 1656（21） | 2010（25） |
注：ᵃ 疫苗接种状态根据医疗临床医生提供的证明文件和免疫信息系统核实结果确定；儿童在症状出现前至少 14 天接种至少 1 剂当季流感疫苗，判定为 “已接种疫苗”。ᵇ 采用威尔科克森秩和检验（连续变量）和皮尔逊卡方检验（分类变量）。ᵇ 流感阳性病例的中位基础疾病种类数为 1（四分位距：1-3），中位基础疾病类别数为 1（四分位距：1-2）。ᶜ 部分特征的分母与总病例数 / 对照数或已接种 / 未接种疫苗儿童数存在差异，原因是数据缺失。ᵈ 肥胖仅针对 24 月龄及以上儿童，定义为体重指数（BMI）≥2000 年美国 CDC 生长标准的第 95 百分位 ³⁸，采用 R 4.1.2 版本的 cdcanthro 包计算。ᶠ 早产儿仅针对 23 月龄及以下儿童，定义为胎龄＜37 周。
表 2 按基础疾病状态和疫苗接种状态划分的住院流感病例疾病严重程度
| 特征 | 至少 1 种基础疾病ᵃ | 无基础疾病 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 总计（n=653） | 已接种疫苗ᵇ（n=278） | 未接种疫苗（n=375） | 总计（n=444） | 已接种疫苗ᵇ（n=146） | 未接种疫苗（n=298） | |
| 住院情况，n（%） | 653 | 278（43） | 375（57） | 444 | 146（33） | 298（67） |
| 住院天数（中位值，四分位距） | 2（1-3） | 2（1-3） | 2（1-3） | 1（1-2） | 2（1-2） | 1（1-2） |
| 需吸氧治疗，n/N（%）ᶜ | 277/652（42） | 115/278（41） | 162/374（43） | 125/444（28） | 46/146（32） | 79/298（27） |
| 入住 ICU，n/N（%）ᶜ | 95/569（17） | 42/238（18） | 53/331（16） | 47/381（12） | 19/127（15） | 28/254（11） |
| ICU 住院天数（中位值，四分位距） | 3（2-7） | 3（1-7） | 3（2-6.75） | 2（1-4） | 2.5（1-4） | 2（1.5-4.5） |
| 需气管插管，n/N（%）ᶜ | 21/569（4） | 10/238（4） | 11/331（3） | 13/380（3） | 5/127（4） | 8/253（3） |
| 需 ECMO 治疗，n/N（%）ᶜ | 0/569（0） | 0/238（0） | 0/331（0） | 1/381（0.3） | 0/127（0） | 1/254（0.4） |
| 死亡，n/N（%）ᶜ | 1/569（0.2） | 0/238（0） | 1/331（0.3） | 1/380（0.3） | 0/127（0） | 1/253（0.4） |
注：ECMO = 体外膜肺氧合；ICU = 重症监护室。ᵃ 基础疾病定义为患有以下至少一种疾病：呼吸系统疾病、心血管系统疾病、神经系统 / 神经肌肉疾病、血液系统疾病、肿瘤 / 免疫功能低下相关疾病、肾脏 / 泌尿系统疾病、内分泌系统疾病、胃肠道 / 肝脏疾病、发育障碍、遗传 / 代谢性疾病、肥胖或其他慢性疾病。住院流感病例的中位基础疾病种类数为 2（四分位距：1-3）。ᵇ 疫苗接种状态根据医疗临床医生提供的证明文件和免疫信息系统核实结果确定；儿童在症状出现前至少 14 天接种至少 1 剂当季流感疫苗，判定为 “已接种疫苗”。ᶜ 部分特征的分母与已接种 / 未接种疫苗儿童数存在差异，原因是数据缺失。
图 2 急诊科和住院场景下各基础疾病类别流感病例的占比
（注：ᵃ 基础疾病类别并非互斥，合并多种基础疾病的患者可能被归类至多个类别；纵坐标为百分比（%）；横坐标从左至右依次为呼吸系统疾病、神经系统 / 神经肌肉疾病、胃肠道 / 肝脏疾病、发育障碍、心血管系统疾病、血液系统疾病、遗传 / 代谢性疾病、肿瘤 / 免疫功能低下疾病、内分泌系统疾病、肾脏 / 泌尿系统疾病、其他慢性疾病）
图 3 患有和未患有至少 1 种基础疾病儿童的流感疫苗有效性（针对流感相关疾病）
（注：ED = 急诊科；VE = 疫苗有效性。ᵃ 疫苗接种状态根据医疗临床医生提供的证明文件和免疫信息系统核实结果确定；儿童在症状出现前至少 14 天接种至少 1 剂当季流感疫苗，判定为 “已接种疫苗”。ᵇ VE 通过费尔斯逻辑回归模型计算，公式为 “（1 – aOR）× 100%”，调整因素包括年龄（6-23 月龄、2-8 岁、9-17 岁）、研究中心和症状出现时间（流感季流行前 / 高峰 / 流行后）。ᶜ 基础疾病定义为患有以下至少一种疾病：呼吸系统疾病、心血管系统疾病、神经系统 / 神经肌肉疾病、血液系统疾病、肿瘤 / 免疫功能低下相关疾病、肾脏 / 泌尿系统疾病、内分泌系统疾病、胃肠道 / 肝脏疾病、发育障碍、遗传 / 代谢性疾病、肥胖或其他慢性疾病。仅对样本量充足的基础疾病类别报告 VE 值）
图 4 按流感病毒型别 / 亚型、年龄和就诊类型划分的、患有和未患有基础疾病儿童的流感疫苗有效性（针对流感相关住院或急诊科就诊）
（注：VE = 疫苗有效性。ᵃ 疫苗接种状态根据医疗临床医生提供的证明文件和免疫信息系统核实结果确定；儿童在症状出现前至少 14 天接种至少 1 剂当季流感疫苗，判定为 “已接种疫苗”。ᵇ VE 通过费尔斯逻辑回归模型计算，公式为 “（1 – aOR）× 100%”，调整因素包括年龄（6-23 月龄、2-8 岁、9-17 岁）、研究中心和症状出现时间（流感季流行前 / 高峰 / 流行后）。ᶜ VE 通过费尔斯逻辑回归模型计算，公式为 “（1 – aOR）× 100%”，调整因素包括研究中心和症状出现时间（流感季流行前 / 高峰 / 流行后））
讨论
本研究基于美国 5 个流感季的数据，分析了基础疾病儿童的流感疫苗有效性，为该领域提供了重要参考。研究发现，在因流感住院的儿童中，近半数患有基础疾病；在急诊科就诊的流感儿童中，40% 患有基础疾病。基础疾病儿童的流感疫苗有效性（43%）低于无基础疾病儿童（53%），尽管分层分析显示两组的置信区间存在重叠。此外，研究还发现不同基础疾病类型儿童的疫苗有效性存在差异（如呼吸系统疾病、免疫功能低下相关疾病），但所有类型基础疾病儿童均能从疫苗接种中获得显著保护，这表明流感疫苗对所有儿童均具有广泛保护作用。值得注意的是，基础疾病可能通过不同机制影响疫苗有效性：对于免疫功能低下相关疾病儿童，疫苗有效性降低可能与免疫应答受损有关；而对于呼吸系统疾病儿童，疫苗可能诱导了足够的免疫应答，但流感感染仍可能加重基础疾病，从而导致疾病严重程度升高。这一差异或可解释为何本研究中呼吸系统疾病儿童的疫苗有效性低于免疫功能低下相关疾病儿童，但由于部分亚组样本量较小，该结论的解读需谨慎。不同基础疾病儿童的疫苗接种率差异显著（从不足 50% 到 75%），这提示需制定针对性干预措施，提高基础疾病儿童的流感疫苗接种率。
本研究中，流感疫苗对基础疾病儿童和无基础疾病儿童的急诊科就诊及住院保护效果估算值总体相近，这与既往研究结果一致。一项针对流感相关死亡的研究显示，无基础疾病儿童的疫苗有效性为 65%，基础疾病儿童的疫苗有效性略低（51%），但两组结果具有可比性 ²⁷。另一项针对美国门诊儿童的研究显示，基础疾病儿童与无基础疾病儿童的疫苗有效性估算值几乎相同（分别为 51% 和 52%），尽管特定基础疾病亚组的估算值存在差异 ¹³。
本研究发现，住院流感病例的基础疾病患病率高于急诊科就诊病例，这与既往研究（基础疾病儿童住院风险更高）的结论一致 ²⁸、²⁹。无论疫苗接种状态如何，患有基础疾病的流感病例在住院期间发生重症结局的风险均高于无基础疾病病例。例如，基础疾病流感病例的吸氧治疗率和 ICU 入住率更高 —— 这表明基础疾病儿童的流感疾病负担更重。本研究中，基础疾病流感病例的 ICU 入住率为 17%，高于无基础疾病病例（12%）。其他研究也证实，基础疾病是住院儿童发生流感重症结局的风险因素 ³⁰⁻³²。这提示，提高基础疾病儿童的流感疫苗接种率，或可显著降低该高风险群体的流感疾病负担。
此外，研究还发现，无论是否患有基础疾病，儿童的流感疫苗接种率均较低，且不同基础疾病类型儿童的接种率差异显著。哮喘是本研究中最常见的基础疾病类型，这与其他研究（哮喘在流感儿童中患病率较高）的结果一致 ¹⁶、¹⁷。美国 CDC 将哮喘儿童列为流感并发症高风险人群⁸，但本研究发现哮喘儿童的疫苗有效性较低（30%），且接种率仅为 51%。哮喘儿童疫苗有效性较低的原因可能包括基础免疫功能异常和过敏性炎症（两者均可能损害抗体应答）³³，但本研究未评估疫苗保护效果的衰减情况。此外，哮喘治疗中常用的糖皮质激素也可能导致疫苗有效性降低 ³⁴。需注意的是，本研究的接种率数据仅反映研究人群情况，而非全人群接种率，但基础疾病儿童接种率偏低的现象仍值得关注。尤其需要注意的是，本研究数据来自新冠疫情前，而新冠疫情后疫苗犹豫情绪上升、疫苗接种率下降 ³⁵⁻³⁷，因此当前基础疾病儿童的流感疫苗接种率可能更低。鉴于基础疾病儿童发生流感重症并发症的风险更高，亟需制定策略提高该群体的疫苗接种率，并探索新的疫苗接种方法。
本研究填补了基础疾病儿童流感疫苗有效性领域的重要空白，其优势包括：基于多中心、多流感季的监测数据，研究结果的外推性更强；详细分析了不同基础疾病类型儿童的疫苗有效性，为针对性策略制定提供了数据支持。但本研究也存在局限性：首先，作为观察性研究，无法排除混杂因素的影响（如不同基础疾病儿童的住院标准差异），这可能导致疫苗有效性估算值的偏倚，且难以在不同群体间进行直接比较；其次，临床医生偏倚可能影响疫苗有效性估算（如基础疾病儿童的就医门槛或住院门槛更低）；再次，部分亚组（尤其是单一基础疾病亚组）的样本量较小，限制了对这些亚组疫苗有效性的准确评估，未来需开展更大样本量的研究，为针对性疫苗接种策略提供依据；此外，研究排除了恶性肿瘤相关发热和中性粒细胞减少的儿童，可能遗漏了早期造血干细胞移植受者或重症肿瘤 / 免疫功能低下疾病儿童，导致研究结果对这类高风险群体的外推性受限；对于 2 岁以上儿童，超过半数缺乏身高和体重数据，无法准确评估肥胖对疫苗有效性的影响；研究仅纳入急诊科和住院病例，未包含门诊病例，可能导致结果无法推广至所有医疗场景；由于未收集基础疾病的确诊日期，无法分析基础疾病确诊时间与疫苗接种的先后关系对疫苗有效性的影响；最后，本研究采用阴性对照设计，且疫苗接种状态和流感检测的分类方式与该网络既往疫苗有效性研究存在相同局限性 ¹⁷、²⁰、²¹、²³、²⁴—— 阴性对照设计的核心假设是 “入组患者均为就医人群”，而这类人群的疫苗接种率可能更高，尽管该偏倚对病例组和对照组的影响是相似的。
综上，本研究证实，在多个流感季期间，流感疫苗对因流感就诊于急诊科或住院的、患有和未患有基础疾病的美国儿童均具有保护作用。尽管部分基础疾病儿童的疫苗有效性较低，但与无基础疾病儿童的差异较小，流感疫苗仍是预防该群体流感重症结局的关键措施。本研究为未来优化高风险儿童流感预防策略奠定了基础，可为儿童疫苗政策制定提供参考。未来应优先采取措施提高流感疫苗接种率，并对基础疾病儿童启动流感早期治疗，以降低儿童流感疾病负担。
致谢
感谢所有参与本研究的儿童及其家属；感谢新型疫苗监测网络（NVSN）各参与中心的研究团队，包括范德堡大学医学中心（田纳西州纳什维尔市）、得克萨斯儿童医院（得克萨斯州休斯顿市）、UPMC 儿童医院（宾夕法尼亚州匹兹堡市）、西雅图儿童研究所（华盛顿州西雅图市）、辛辛那提儿童医院医疗中心（俄亥俄州辛辛那提市）、堪萨斯城儿童慈善医院（密苏里州堪萨斯城）、罗切斯特大学医学中心（纽约州罗切斯特市）和加州大学旧金山分校贝尼奥夫儿童医院奥克兰分院（加利福尼亚州奥克兰市），感谢他们在入组、检测和数据收集方面的贡献。
缩略词
aOR：调整后比值比（adjusted odds ratio）
ARI：急性呼吸道疾病（acute respiratory illness）
CDC：美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention）
ED：急诊科（emergency department）
ICU：重症监护室（intensive care unit）
NVSN：新型疫苗监测网络（New Vaccine Surveillance Network）
RT-PCR：逆转录聚合酶链反应（reverse transcription–polymerase chain reaction）
VE：疫苗有效性（vaccine effectiveness）
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