使用带状疱疹疫苗的免疫实践咨询委员会的建议

介绍

2017 年 10 月 20 日，带状疱疹疫苗重组佐剂（Shingrix，葛兰素史克，[GSK] ，北卡罗来纳州），一种含有重组糖蛋白 E 的 2 剂亚单位疫苗联合新型佐剂 （AS01_B），被美国食品和药物管理局批准用于预防≥50岁成人带状疱疹。该疫苗包括 2 剂（每剂 0.5 mL），肌肉注射，间隔 2-6 个月 （1）。2017 年 10 月 25 日，免疫实践咨询委员会 （ACIP） 建议将重组带状疱疹疫苗 （RZV） 用于 ≥50 岁免疫功能正常的成年人。

带状疱疹是一种局部的、通常疼痛的皮肤皮疹，由潜伏性水痘带状疱疹病毒 （VZV） 的再激活引起。带状疱疹很常见：美国每年约有 100 万例病例 （2）。发病率随年龄增长而增加，从50-59岁成年人的每1000人5例增加到80岁≥人群的每1000人11例（2）。带状疱疹后遗神经痛通常定义为带状疱疹皮疹消退后持续疼痛至少 90 天，是最常见的并发症，在 >50 岁人群中发生于 10%-13% 的带状疱疹病例 （3,4）。在带状疱疹患者中，发生带状疱疹后遗神经痛的风险也随着年龄的增长而增加（3-5）。

带状疱疹疫苗活 （ZVL）（Zostavax， Merck and Co.， Inc.， Whitehouse Station， New Jersey） 是一种 1 剂 VZV 减毒活菌株，已获准用于预防 ≥50 岁免疫功能正常成年人的带状疱疹，ACIP 推荐用于 ≥60 岁的免疫功能正常成年人 （6）。自获得许可以来，疫苗覆盖率逐年增加，到 2016 年，33% ≥ 60 岁的成年人报告接种了疫苗（CDC，临时未公布数据）。ACIP考虑使用RZV以及现有建议来制定安全并减轻疾病负担的疫苗接种政策。本报告是对 2008 年 ACIP 预防带状疱疹建议的补充，用于 ≥60 岁成人患者使用 ZVL 及其后续更新 （6-8）;它概述了最近的 ACIP 建议以及成人使用 RZV 和 ZVL 的指南。

方法

从 2015 年 3 月到 2017 年 10 月，ACIP 带状疱疹疫苗工作组（工作组;见成员及其隶属关系的致谢）参加了每月或每两个月一次的电话会议，以审查带状疱疹病毒流行病学以及 RZV 和 ZVL 的有效性、安全性和计划因素的证据。根据建议评估、制定和评价分级（GRADE）方法，工作组定义了关键和重要结局，对证据进行了系统评价，随后审查和讨论了研究结果和证据质量（https://www.cdc.gov/vaccines/acip/recs/grade/）（9）。

CDC从社会角度进行了比较RZV、ZVL或无疫苗的成本效益分析，使用疫苗接种时间到生命结束的分析范围。模型输入以已发表的文献为基础，必要时以未发表的数据和工作组的专家意见为依据。据推测，ZVL 对带状疱疹的有效性将在接种疫苗后 4-12 年减弱至零，具体取决于疫苗接种年龄 （4,10-13）。在缺乏长期有效性数据的情况下，根据临床试验前 4 年观察到的减弱率以及专家意见，建模 RZV 在 50-69 岁或 ≥70 岁成人中的有效性将在接种疫苗后 19 年减弱至零 （13-15）。还对先前接种过ZVL疫苗的队列中对RZV进行了经济分析。根据CDC的实践（16,17），经济分析的目的是对拟议的建议进行建模;因此，在基线模型中假设完全遵守 2 剂 RZV 方案。在敏感性分析中评估了较低的 2 剂量依从率。

自 2015 年以来，RZV 在五次 ACIP 会议上进行了讨论。除上述数据外，还介绍了几项独立的健康经济学研究（18,19）（默克公司，未发表的数据，2017年）以及免疫原性数据。考虑了 RZV 的长期免疫原性 （20） 和 ZVL 受者 RZV 的免疫原性和安全性 （21），并认识到预防带状疱疹没有标准的免疫学相关性。

在 2017 年 10 月的会议上，向委员会提交了三项拟议建议，并在公众意见征询期后，由投票的 ACIP 成员批准如下：1） 建议 50 岁≥免疫功能正常的成年人使用 RZV（14 票赞成，1 票反对*），2） RZV 建议用于先前接种过 ZVL 疫苗的免疫功能正常的成年人（12 票赞成， 3 人反对），3） RZV 优于 ZVL（8 人赞成，7 人反对）。本报告总结了所考虑的数据、证据质量和建议的理由。

调查结果摘要

作为GRADE过程的结果，关键结局被指定为关键（预防带状疱疹和带状疱疹后神经痛，疫苗接种后的严重不良事件）或重要（保护持续时间，反应原性）。与未接种疫苗相比，考虑了RZV和ZVL的所有结局。没有临床研究将疫苗直接相互比较（头对头）。工作组调查结果的支持证据可在线获取（https://www.cdc.gov/vaccines/acip/recs/grade/herpes-zoster.html）（22）。

重组带状疱疹疫苗（RZV）。RZV 的疗效在一项由两部分组成的 III 期多中心临床试验中进行评估，该试验招募了 >30,000 名参与者，他们以 1：1 的比例随机分配接受疫苗或生理盐水安慰剂 （14,15）。50岁或以上成人带状疱疹疗效研究（ZOE-50）的中位随访时间为3.2年（14），70岁或以上成人带状疱疹疗效研究（ZOE-70）的中位随访时间为3.7年（15）。50-59岁人群预防带状疱疹的有效性为96.6%（95%置信区间[CI]=89.6-99.3），60-69岁人群预防带状疱疹的有效性为97.4%（95%CI=90.1-99.7）（14）。使用来自两个研究组的汇总数据，≥70岁受试者的疫苗效力为91.3%（95%CI=86.8-94.5）（15）。在≥70岁的人群中，接种疫苗后第一年的疫苗效力为97.6%（95%CI=90.9-99.8），其余3年为84.7%（95%CI=69.0-93.4）或更高。≥50岁成人预防带状疱疹后遗神经痛的有效性为91.2%（95%CI=75.9-97.7），≥70岁成人预防带状疱疹后遗神经痛的有效性为88.8%（95%CI=68.7-97.1）（15）。

葛兰素史克（GSK）赞助的八项研究检查了严重不良事件（与疫苗相关的不良经历，导致死亡、住院、残疾或需要医疗或手术干预以防止严重后果），其中包括29,965名受试者（15,264名RZV接受者）（22）。总体而言，RZV组和安慰剂组在研究期间的严重不良事件发生率相似。

在涉及10,590名受试者的8项研究中，积极调查了注射部位和全身3级引起的不良事件（与疫苗接种相关的反应，其严重程度足以阻止正常活动）[22]。在III期临床试验中完成7天反应原性日记卡的受试者子集（9,936人）中，16.5%的疫苗接受者报告了任何3级不良事件，而安慰剂接受者的这一比例为3.1%（14,15）。9.4% 的疫苗接种者报告了 3 级注射部位反应（疼痛、发红和肿胀），而安慰剂接受者为 0.3%，10.8% 的疫苗接种者和 2.4% 的安慰剂接受者报告了 3 级全身事件（肌痛、疲劳、头痛、颤抖、发烧和胃肠道症状）（14,15).虽然剂量 1 和剂量 2 之间的局部 3 级反应比例没有差异，但在第 2 剂后更频繁地报告全身 3 级反应 （1）。总体而言，最常见的不良反应（1-3级）是疼痛（78%）、肌痛（45%）和疲劳（45%）（1）。

带状疱疹疫苗活 （ZVL）。回顾了两项随机临床试验和七项观察性研究，以评估单剂量ZVL预防带状疱疹的性能[22]。一项针对 50-59 岁人群的随机临床试验发现，疗效为 70% （95% CI = 54-81）（中位随访时间为 1.3 年）（12）。一项针对 ≥60 岁人群的随机试验发现，60-69 岁人群的疗效为 64% （95% CI = 56-71），≥70 岁人群的疗效为 38% （95% CI = 25-48）（中位随访时间为 3.1 年）（4）。观察性研究和随机对照试验（randomized controlled trials， RCTs）的估计是一致的;观察性估计值在RCT估计值的95%CI范围内（22）。保护期研究为11年，包括RCT的前4年，然后是后续的非盲法研究，这些研究使用7-11年的建模对照组（4,10,11）。在使用行政健康数据的观察性研究中评估了较短的随访期（22）。研究一致认为，在接受 ZVL 后的第一年后，有效性显着下降，到接种疫苗后 6 年，疫苗对带状疱疹的有效性为 <35% （10,23–25）。在接种疫苗后第 7-8 年，观察性研究对有效性的估计范围为 21%-32% （23,24）。在最长的 ZVL 研究中，疫苗接种后 9-11 年对有效性的估计不再具有统计学意义 （11）。在一项 III 期临床试验中，疫苗对带状疱疹后神经痛的疗效在 60-69 岁人群中为 65.7% （95% CI = 20.4–86.7），在 ≥70 岁受试者中，疫苗对带状疱疹后神经痛的疗效为 66.8% （95% CI = 43.3–81.3）（中位随访时间为 3.1 年）（4）;这些估计值与观察性研究的估计值一致（22）。值得注意的是，在观察性研究中，疫苗对带状疱疹后神经痛的有效性比对带状疱疹本身的有效性更持久（23,26）。

在8项高质量随机对照试验、13项有局限性的随机对照试验和另外7项观察性研究中检查了与ZVL相关的严重不良事件[22]。总体而言，接种疫苗组和安慰剂组的严重不良事件发生率相似。虽然在III期临床试验中，48%的疫苗接受者和17%的安慰剂接受者报告了注射部位反应，但事后分析表明，不超过0.9%的疫苗接受者报告任何给定的注射部位症状为3级（22）。此外，在极少数情况下，ZVL 疫苗株已被证明会导致免疫功能正常的受者出现播散性皮疹和带状疱疹 （22,27），并在免疫功能低下的受者中引起危及生命和致命的并发症 （28,29）。

成本效益。CDC的分析是从社会角度进行的。据估计，对于50岁≥免疫功能正常的成年人，与不接种疫苗相比，接种RZV疫苗平均每质量调整生命年（QALY）花费31,000美元。为预防1例带状疱疹和1例带状疱疹后神经痛而需要接种RZV疫苗的人数分别为11-17例和70-187例。ZVL后8周接种RZV疫苗的每QALY费用估计（在模型中通过立即重新接种疫苗估算）从80-89岁人群的每QALY15,000美元到50-59岁人群的每QALY117,000美元不等。在大多数假设下，接种RZV疫苗比接种ZVL疫苗可以预防更多的疾病，但总体成本更低。在概率敏感性分析中，应用了 73.5% 的 2 剂完成率（范围 = 38.8%–96.3%）以及 90% 和 69% 的 1 剂初始有效性估计，RZV 仍然是最具成本效益的策略 （13）。

ACIP还审查了一个学术小组（18）、葛兰素史克（19）和默克（默克，未发表的数据，2017）的独立成本效益分析。该学术小组估计，在 60 岁时接种疫苗时，每个 QALY 的 RZV 成本为 30,000 美元。葛兰素史克模型估计，对于年龄在 ≥ 60 岁的接受者，每个 QALY 的 RZV 成本平均为 12,000 美元。尽管分析方法和模型输入不同，但两组都发现RZV比ZVL更具成本效益。默克公司对 ≥60 岁的疫苗接种进行了建模，估计 RZV 每 QALY 107,000 美元，ZVL 每 QALY 83,000 美元，在大多数情况下，ZVL 是最具成本效益的疫苗。

各结局证据质量总结

RZV益处（带状疱疹和带状疱疹后神经痛的预防以及带状疱疹的保护持续时间）的证据主要来自一项高质量的随机对照试验，该随机对照试验研究了疫苗接种后4年的疫苗功效。GRADE证据类型被判定为1，即最强的证据级别（22）。在同一项随机对照试验中报告了可能的危害（严重不良事件和反应原性）的证据，并且在其他规模较小、不那么严格的研究中是一致的。总体而言，GRADE证据类型1支持对可能危害的估计（22）。

ZVL益处（预防带状疱疹和带状疱疹后神经痛，以及预防带状疱疹的持续时间）的证据很多，包括高质量的许可前RCT以及许可后RCT和有效性的观察性研究。疫苗预防带状疱疹和带状疱疹后遗神经痛的有效性水平得到 GRADE 证据 1 型的支持 （22）。超过4年的保护期得到了GRADE证据类型2的支持，因为这些研究缺乏盲法，超过6年，缺乏随机化和真正的对照组。ZVL可能危害的证据（严重不良事件和反应原性）得到了来自多个RCT的GRADE证据类型1的支持，并得到了观察性研究和十年经验的支持（22,29）。

理由

RZV 用于 ≥50 岁免疫功能正常的成年人。RZV 在 ≥50 岁的成年人中疗效高，并且在接种疫苗后 4 年内保护作用适度减弱，有可能预防大量的带状疱疹疾病负担。从 50 岁开始为成年人接种疫苗将预防中年疾病发病，并且随着接种者年龄的增长，疫苗可能会在 4 年后继续提供实质性保护。

RZV 用于先前接受过 ZVL 的免疫功能正常的成年人。在单独的临床试验中，RZV对带状疱疹的疗效估计值在所有年龄组中都高于ZVL估计值。两种疫苗之间的功效差异在 ≥70 岁的接受者中最为明显。研究表明，ZVL 的有效性会随着时间的推移而大幅减弱，使接受者对带状疱疹的保护作用降低。无论先前是否接受过 ZVL，RZV 都具有相似的安全性、反应原性和免疫原性特征;因此，ZVL 接受者可能会从 RZV 疫苗接种中受益。

优先使用RZV。在单独的临床试验中，对于所有年龄组，RZV对带状疱疹的疗效估计值均高于ZVL的估计值。RZV 对带状疱疹后神经痛疗效的估计也高于 ZVL;但是，置信区间是重叠的。ZVL 疗效在接受后的 4 年内显着减弱。由于具有更高和更持久的疗效，与 ZVL 相比，RZV 估计可以预防更多的带状疱疹和带状疱疹后神经痛。ACIP承认，RZV性能的几个方面将在许可后得到进一步阐明，包括与疫苗相关的罕见不良事件的可能性、长期保护持续时间、对2剂方案的遵守以及1剂RZV的有效性和保护持续时间。一些ACIP成员倾向于推荐这两种疫苗，在获得真实世界数据（包括头对头研究）之前，没有偏好。ACIP的大多数成员投票赞成优先推荐RZV（插文）。

临床指导

一般用途。RZV 可用于 ≥50 岁的成人，无论之前是否接种过水痘疫苗或 ZVL，并且不需要筛查水痘（水痘）病史。ZVL 仍然是预防 ≥60 岁免疫功能正常成年人带状疱疹的推荐疫苗 （6）。应注意不要将储存在冰箱中并皮下给药的ZVL与储存在冰箱中并肌肉注射给药的RZV混淆。

给药时间表。在接种第一剂 RZV 后，应在 2-6 个月后接种第二剂 （1）。如果自第一剂接种后已超过 6 个月，则无需重新开始接种;然而，替代给药方案的疗效尚未得到评估，关于替代方案安全性的数据有限（30），并且在第 1 剂和第 2 剂之间的间隔时间内，个体可能仍处于带状疱疹的风险中。如果在接种第一剂后不到 4 周接种第二剂 RZV，则应重复接种第二剂。无论既往是否有带状疱疹病史或之前接受过 ZVL，都必须接种两剂疫苗。

以前接种过 ZVL 疫苗的人的 RZV 时间。可以考虑接受 ZVL 后的年龄和时间，以确定何时接种 RZV 疫苗。研究检查了 ZVL 后 ≥5 年接种 RZV 疫苗的安全性和免疫原性 （21）;尚未研究较短的间隔。然而，没有数据或理论问题表明 RZV 在 <5 年间隔给药时安全性或效果较差。临床试验表明，ZVL 在 ≥70 岁成人中的疗效较低;因此，可以根据接受者在施用 ZVL 时的年龄考虑更短的间隔。根据专家意见，不应在收到ZVL后<2个月给予RZV。

与其他疫苗共同给药。CDC的一般免疫最佳实践指南建议，重组和佐剂疫苗（如RZV）可以与其他成人疫苗同时在不同的解剖部位接种（31）。已经研究了 RZV 与 Fluarix 四价（流感疫苗）（QIV）同时给药，并且没有证据表明对疫苗或安全性问题的免疫反应受到干扰 （32）。RZV 与 23 价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23、Pneumovax23）和破伤风类毒素、还原白喉类毒素和吸附无细胞百日咳疫苗（Tdap、Boostrix）联合给药的评估正在进行中。两种佐剂疫苗（例如 RZV 和佐剂流感疫苗 [Fluad]）同时接种或间隔接种的安全性和有效性尚未得到评估。

反应原性咨询。在接种疫苗之前，医务人员应就预期的全身和局部反应原性向RZV接受者提供咨询。对第一剂的反应并不能强烈预测对第二剂的反应（33）;应鼓励疫苗接种者完成该系列接种，即使他们对第一剂 RZV 有 1-3 级反应。预防性镇痛药联合RZV的影响尚未得到研究。

特殊人群

有带状疱疹病史的人。带状疱疹可复发。有带状疱疹病史的成人应接受 RZV。如果患者出现带状疱疹发作，应推迟接种疫苗，直到疾病的急性期结束且症状减轻。RZV在该人群中的安全性和免疫原性研究正在进行中。

患有慢性疾病的人。患有慢性疾病（例如慢性肾功能衰竭、糖尿病、类风湿性关节炎和慢性肺病）的成人应接受 RZV 治疗。

免疫功能低下的人。与ZVL一样，ACIP建议在接受低剂量免疫抑制治疗（例如，<20mg/天泼尼松或等效药物或使用吸入或局部类固醇）的患者以及预期免疫抑制或已从免疫功能低下疾病中恢复的患者中使用RZV（6）。虽然 RZV 已获准用于所有 ≥50 岁的人，但免疫功能低下者和接受中高剂量免疫抑制治疗的人被排除在疗效研究之外（ZOE-50 和 ZOE-70），因此，ACIP 没有就在这些患者中使用 RZV 提出建议;随着更多数据的出现，预计将在即将举行的ACIP会议上讨论这一主题。

已知为水痘带状疱疹病毒阴性的人。不建议在接种带状疱疹疫苗之前筛查水痘病史（口头或通过实验室血清学检查）。然而，对于血清学检测已知为水痘带状疱疹病毒阴性的人群，应遵循ACIP水痘疫苗接种指南。RZV尚未在VZV血清阴性人群中进行评估，并且该疫苗不适用于预防水痘（水痘）。

禁忌

过敏。RZV不应用于对该疫苗的任何成分有严重过敏反应史（例如过敏反应）的人。

预防 措施

当前带状疱疹感染。RZV不能治疗带状疱疹或带状疱疹后神经痛，不应在带状疱疹急性发作期间给药。

怀孕和哺乳。没有可用的数据来确定 RZV 在孕妇或哺乳期妇女中是否安全，目前也没有 ACIP 建议在该人群中使用 RZV。在这种情况下，考虑推迟接种RZV疫苗。

疫苗不良反应报告

患者接种疫苗后发生的不良事件可以报告给疫苗不良事件报告系统 （VAERS）。鼓励报告任何具有临床意义的不良事件，即使不确定疫苗是否导致了该事件。有关如何向VAERS提交报告的信息，请访问：https://vaers.hhs.gov/index.html或致电 1-800-822-7967。

今后的研究和监测重点

带状疱疹疫苗在特定免疫功能低下人群中的安全性、免疫原性和有效性研究正在进行中。ACIP将在获得这些数据时予以考虑，并相应地修改建议。此外，CDC将监测RZV的覆盖率和对2剂方案的依从性。RZV 的短期和长期有效性将通过对临床试验参与者的纵向研究以及观察性研究进行评估。

与所有新疫苗一样，CDC将通过VAERS和疫苗安全数据链监测免疫接种后的不良事件。额外的上市后安全监测将包括葛兰素史克（GSK）进行并向FDA报告的研究。鉴于疫苗的新型佐剂及其高反应原性和免疫原性，监测 RZV 尤为重要。