免疫生物制剂的时间和间隔
- 免疫的一般最佳实践指南
更新于2023年4月7日
同时接种
疫苗的同时接种被定义为在同一门诊日，在不同的解剖部位接种多于一种疫苗，并且不在同一注射器中组合。实验证据和丰富的临床经验为同时接种疫苗提供了科学基础(12)。在就诊时同时接种一个人有资格接种的所有疫苗增加了儿童、青少年或成人在适当年龄前完全接种的可能性(13)。麻疹爆发期间进行的一项研究表明，如果在接种另一种疫苗的同一次访视中接种MMR，未接种疫苗但符合疫苗接种条件的学龄前儿童中约三分之一的麻疹病例可以得到预防(14)。当准备在不久的将来出国旅行时，以及当卫生保健提供者不确定患者是否会回来接受额外剂量的疫苗时，同时接种也是至关重要的。
除了一些例外，同时接种最广泛使用的活疫苗和非活疫苗产生的血清转换率和不良反应率与分别接种疫苗时观察到的相似(12， 15-17)。对于就诊时没有特定禁忌症的儿童，建议同时常规接种所有适龄剂量的疫苗(7)。MMR和水痘疫苗可以同时接种(7)。减毒活流感疫苗(LAIV)不会干扰在同一就诊时接种MMR或水痘疫苗的免疫反应(18)。没有关于口服Ty21a伤寒疫苗与活病毒疫苗同时接种或30天内接种的免疫原性的数据。在缺乏此类数据的情况下，如果需要接种伤寒疫苗，不应因为最近接种了减毒活疫苗(19)。同时接种肺炎球菌多糖疫苗(PPSV)和灭活流感疫苗可产生令人满意的抗体反应，而不会增加不良反应的发生率或严重性(20)。建议所有需要接种PPSV23和灭活流感疫苗的人同时接种这两种疫苗。破伤风类毒素、减毒白喉类毒素、无细胞百日咳疫苗(Tdap)和灭活流感疫苗(IIV)可以同时接种(21)。与黄热病疫苗一起接种的乙型肝炎疫苗与单独接种这些疫苗一样安全且具有免疫原性(22)。麻疹和黄热病疫苗已在同一就诊时安全接种，且任一成分的免疫原性均未降低(23，24)。
在2010-2011年流感季节，监测系统检测到幼儿接种IIV和PCV13疫苗后出现热性惊厥的安全信号(25)。在2010-2011年流感季节，CDC通过疫苗安全数据链项目研究了200，000多名6个月至59个月大的接种疫苗儿童的医疗访问记录。分析发现，该年龄组接种IIV和PCV13疫苗后出现热性惊厥的情况很少见，但发生率确实高于预期。热性惊厥的风险在16个月大的儿童中达到高峰，在同一次健康检查中接种两种疫苗时更常见。在这一组中，每2200名接种疫苗的儿童中约有一名额外的热性惊厥发生。在评估益处和风险后，ACIP继续建议，如果同时推荐IIV和PCV13(25，26)。
疫苗应同时接种的建议有两个例外。在患有解剖学或功能性无脾症和/或HIV感染的患者中，不应同时使用四价脑膜炎球菌结合疫苗(MCV4)-D(MenACWY-D，Menactra)和肺炎球菌结合疫苗(PCV)13 (PCV13，Prevnar 13)27)。这是基于免疫原性研究，该研究表明，当PCV7与MenACWY-D同时接种时，3种肺炎球菌血清型(亚型4、6B和18C)的抗体浓度降低。对于患有解剖性或功能性无脾症和/或HIV的人，应首先接种PCV13，4周后接种MenACWY-D。
在建议接受PCV13和PPSV23的患者中，这两种疫苗不应同时接种(28)。应首先接种PCV13。如果先注射了PPSV23，6-18岁的儿童应在不早于8周后注射PCV13，19岁及以上的成人应在1年后注射。评价对连续接种的PCV13和PPSV23的反应的免疫原性研究显示，当首先接种PCV13时，免疫反应更好。初始研究剂量后1年进行第二次肺炎球菌疫苗接种后的免疫反应评估显示，无论对PPSV23的初始反应水平如何，接受PPSV23作为初始研究剂量的受试者在随后接种PCV13后的抗体反应低于接受PCV13作为初始剂量然后接种PPSV23的受试者(29，30)。
根据出生后第一年注射的疫苗种类，在12至15个月的随访期内，儿童可能会接受最多9次注射(MMR、水痘、Hib、PCV13、小儿白喉、破伤风类毒素和无细胞百日咳[DTaP]、灭活脊髓灰质炎病毒[IPV]、甲型肝炎、乙型肝炎[HepB]和流感疫苗)。虽然对注射次数没有严格的限制，但只要有一点灵活性，提供者就可以确保在每次就诊时注射的主要系列剂量不会太多。为了减少12-15个月随访时的注射次数，乙肝系列和3剂IPV(31)可以在孩子一周岁前接种。
还有许多疫苗接种计划提供灵活性的其他例子。大多数1岁儿童在接种过2剂Hib疫苗(聚核糖基核糖醇磷酸酯-脑膜炎球菌外膜蛋白[PRP-OMP])或3剂Hib疫苗(PRP-破伤风[PRP-T])以及之前接种过3剂DTaP和PCV13后，可获得针对Hib、白喉、百日咳、破伤风和肺炎球菌的保护，这种保护可持续整个婴儿期(2， 32)。Hib系列的第3剂(PRP-OMP)或第4剂(PRP-T)以及第4剂DTaP和PCV13在提高抗体滴度和确保持续保护方面至关重要(2， 33-35)。建议在15-18个月大时注射第4剂DTaP，但如果第3剂注射后已过了6个月，且担心儿童在18个月大时可能无法复元，则可在12个月大时注射33)。对于感染乙型肝炎病毒的低风险婴儿(即，母亲在分娩时乙型肝炎表面抗原[HBsAg]检测呈阴性，且不属于高风险群体)，乙型肝炎系列可在6-18个月的任何时候完成(36)。注射联合疫苗的最低年龄是任何一种单独疫苗的最大最低年龄；剂量之间的最小间隔等于任何单个成分的最大最小间隔。应保持推荐的剂量间隔(表3-2)。
联合疫苗
联合疫苗将同等成分的疫苗合并到单一产品中，以预防一种以上的疾病，或预防导致同一疾病的多种感染原。只要组合物中的任何成分有适应症，且其其他成分没有禁忌，并且如果食品药品监督管理局(FDA)许可该系列中的该剂量，就可以使用许可的联合疫苗。使用联合疫苗可以减少患者接受的注射次数，并减轻与注射次数相关的担忧(29，37，38)。研究表明，父母和提供者可能对单次就诊期间的多次注射感到不舒服(39-41)。联合疫苗的潜在优势包括1)提高疫苗覆盖率(42)、2)对落后于计划的儿童的及时疫苗接种覆盖率(43， 44)， 3)降低了运输和储存成本，4)降低了由于推迟接种疫苗而必须进行的额外保健访问的成本，以及5)促进了额外的新疫苗进入接种疫苗计划。
联合疫苗的潜在缺点包括:1)与在同一次就诊时接种单独的抗原相比，接种联合疫苗后可能更频繁地发生不良事件，例如MMRV联合疫苗和DTaP-HepB-IPV联合疫苗(45，46);2)对于疫苗组合的选择和后续剂量的时间表的困惑和不确定性，特别是当由可能使用不同产品的多个提供者进行接种时；3)如果组合产品覆盖较少类型的一种特定疫苗可预防的致病因子(47);4)联合产品中某些抗原的额外剂量(例如，接种4剂DTaP-HepB-IPV疫苗的提供者将给予额外剂量的乙型肝炎成分)；和5)比单组分疫苗更短的保存期。使用联合疫苗的经济影响尚不清楚，因为与单一抗原成分疫苗相比，组合产品有可能增加或降低成本。联合疫苗的价格可能会超过含有相同抗原的单独疫苗的总价格。然而，如果考虑到额外注射、延迟或错过接种以及额外处理和储存的直接和间接成本，联合疫苗可能具有更好的总体经济价值(48)。
许可的联合疫苗
在本报告中，联合疫苗被定义为含有可被平均分成独立可获得的常规疫苗的成分的产品。疫苗产品之间的破折号(–)表示产品由制造商以最终形式提供，不需要用户进行混合或重构。斜线(/)表示产品必须由用户混合或重新配制。自1996年以来，FDA已在美国批准了七种存在独立抗原或抗原组合的联合疫苗(表3-3) (49-55)。在未来，联合疫苗可能会包括越来越多的不同阵列的成分，以预防这些和其他疾病。联合疫苗的使用通常优于等效组分疫苗的单独注射(56)。考虑因素应包括供应商评估，(c) 患者偏好和潜在的不良事件。一个例外是MMRV的第1剂。除非父母或照顾者表示偏好MMRV疫苗，否则12-47个月大的儿童应接种首剂MMR和水痘疫苗(参见禁忌症和注意事项) (45)。
可能会出现这样的情况:联合疫苗中的一种成分比同一疫苗中的另一种成分更受欢迎。对新许可的联合疫苗的未来研究考虑应集中于由于患者已经接种了针对该制剂的疫苗而不需要的剂量的安全性，联合疫苗是否会提高疫苗接种的及时性，以及及时接种疫苗可能降低的疾病预防成本。
联合疫苗和FDA许可
只能使用FDA许可的联合疫苗(56)。疫苗接种提供者不应将不同的疫苗混合到同一个注射器中一起接种，除非混合是针对患者的年龄，并且在FDA批准的产品标签说明书上有明确规定。只有两种联合疫苗(DTaP-IPV/Hib疫苗，商品名为Pentacel，和Hib-MenCY，商品名为MenHibrix)含有FDA批准用户混合的独立抗原成分。未经许可的组合的安全性、免疫原性和有效性尚不清楚。
配方的互换性
FDA通常基于证明产品的免疫原性(或效力)和安全性与之前许可的单价或组合产品相当或相当的研究，来许可联合疫苗(38)。FDA许可通常还表明，联合疫苗可以与单价制剂和由同一制造商生产的具有相似成分抗原的其他联合产品互换使用，以继续疫苗接种系列。例如，含有来自同一制造商的类似无细胞百日咳抗原的DTaP、DTaP-IPV/Hib、DTaP-HepB-IPV和未来的DTaP疫苗可互换使用，如果获得许可并针对患者年龄(35)。
不同制造商生产的联合疫苗的互换性
FDA对疫苗的许可并不一定表明该疫苗可以与其他制造商的产品互换。对于具有已知保护性免疫相关性的疾病(例如，特异性血清学标记)，这些数据更容易被确定和解释。对于没有此类替代实验室标记的疾病，通常需要进行许可前现场疫苗效力(III期)试验或许可后监测，以确定保护作用(57)。ACIP更倾向于一个系列的疫苗剂量来自同一制造商；然而，如果这是不可能的，或者如果先前注射的疫苗的制造商是未知的，那么提供者应该注射他们现有的疫苗。
疫苗供应
尽管疫苗接种提供者应储备足够数量的联合疫苗和单价疫苗，用于为儿童、青少年和成人接种疫苗，预防推荐疫苗所针对的所有疾病(29， 38)，所有可用类型或名牌产品都不需要备货。储存有限数量的疫苗的潜在优势包括:1)当工作人员必须处理多余的产品和配方时，减少混乱和潜在的错误；2)当不常用的产品过期时，最大限度地减少浪费；3)减少冷藏容量需求；以及4)最大限度地减少与会计、采购和处理相关的管理成本。国家儿科疫苗储备的存在是为了应对供应挑战(58)。
额外剂量的疫苗抗原
在大多数情况下应避免接种联合疫苗中含有的额外抗原(56)。当1)额外的抗原不是禁忌的，2)仅含有所需抗原的产品不容易获得，以及3)对患者的潜在益处超过与额外抗原相关的不良事件的潜在风险时，使用含有在接种时未指明的某些抗原的联合疫苗可能是合理的。许多活病毒疫苗和Hib或乙肝疫苗的额外剂量没有被发现是有害的(59，60)。然而，在某些疫苗(如破伤风类毒素疫苗和PPSV)的推荐间隔时间之前，给予额外剂量可能会增加不良事件的风险(20， 33， 61)。
疫苗接种提供者可能没有仅包含儿童疫苗接种史所指示的所需抗原的疫苗。或者，虽然可能有指定的疫苗，但提供者可能更喜欢使用联合疫苗来减少所需的注射次数。在这种情况下，应与患者或父母仔细考虑和讨论使用不需要抗原的联合疫苗的益处和风险。
当接种非活疫苗(通常吸附在铝盐佐剂上)时，在平衡额外剂量的益处和风险时，必须考虑疫苗的反应原性(56)。由于临床经验表明反应原性较低，因此可将额外剂量的Hib或乙肝疫苗作为联合疫苗的一部分进行接种，以完成联合疫苗中另一种成分的一系列疫苗接种。在推荐的时间间隔之前注射额外剂量的破伤风类毒素疫苗会增加严重局部反应的风险(21， 34)。 这种疫苗的例子包括DTaP、DT(儿童用)和Td(青少年和成人用)。额外剂量的含破伤风类毒素疫苗可能适用于某些患者，包括以前接种过破伤风或破伤风疫苗并需要百日咳保护的儿童(在DTaP或Tdap)或疫苗接种史不确定的移民。
结合疫苗载体蛋白
在美国生产的Hib结合疫苗中使用的蛋白质结合物包括破伤风类毒素(在PRP-T中)，其也用作DTaP和Tdap疫苗的成分(21)。当Hib和这些含破伤风类毒素的疫苗都适用时，建议同时或相继接种这两种疫苗(56)。MCV4和PCV13都含有白喉类毒素结合物。有人担心同时接种含有类似结合物的疫苗。MCV4的一个品牌，MenACWY-D(MENA tra )，当与PCV13同时接种时，与单独接种相比，显示出对链球菌肺炎菌株的抗体反应的免疫原性降低。建议解剖性无脾症患者间隔28天接种这些疫苗(47)。同时或依次接种MCV4-CRM (Menveo)、PCV13和Tdap(34， 62)，均含有白喉类毒素，与免疫原性降低或局部不良事件增加无关。
