百日咳：一段历史

1813 年 1 月中旬，格拉斯哥医生罗伯特·瓦特 （Robert Watt） 向他的学生罗伯特·利蒙 （Robert Limon） 先生请求提供糟糕的服务。

他希望利蒙剖析最近去世的小罗伯特·瓦特（Robert Watt Jr.），年仅六岁，以收集有关孩子最终疾病的“位置和性质”的线索。

诊断本身是毋庸置疑的：百日咳（来自拉丁语：per 的意思是“过度”，tussis 的意思是“咳嗽”），也称为百日咳或下巴咳，往往会自行宣告。

瓦特描述了它的陈述性症状：

“在咳嗽期间，呼气变得非常快，而且完全不自主。通过这个过程的继续，空气突然从肺部排出，患者出现窒息的危险。最后，他被一种饱满而猛烈的灵感所解脱，通常伴随着刺耳的声音，就像公鸡的啼叫声，或者空气通过狭窄的铜管快速通过。

但给这种疾病起一个正确的名称并不等同于理解它的作用。

瓦特的治疗技术——例如，在胸部起水泡，一次又一次灌肠，从颈静脉中抽取五到六盎司的血液，在脚踝上放置鼻窦，喝一杯加了月桂香的葡萄酒——都没有被证明是有效的。

相反，在几周的时间里，瓦特看到他儿子的咳嗽变得越来越剧烈和“令人痛苦”¹看着他瘦下来，脸肿了;目睹他越来越拼命地抢夺空气，直到最后他停止呼吸，停止了呼吸的挣扎。

瓦特几乎没有时间悲伤。他的另外三个孩子也患有同样的疾病，四岁半的珍妮特的病情急剧下降。

她哥哥去世后的第二天，她“情绪低落得如此之大，以至于我甚至不希望她能看到早晨，”她的父亲写道。珍妮特的脸斑驳、苍白、面色铁青;在“扭结”或咳嗽之间，她陷入了昏迷。但她又坚持了两个星期，挣扎、消退、振作和失败。

1月30日，利蒙先生和他的刀再次被叫来。

“一种非常普遍的疾病，也是一种非常致命的疾病”²

瓦特责怪自己，但不仅仅是他自己，因为他在面对孩子的疾病时的临床无助。

他写道，百日咳仍然“晦涩难懂”，因为医学界已经“放弃”了它。

在他的孩子去世后，他立即着手扭转这种忽视，并于同年 9 月发表了一篇关于百日咳的 400 页论文。

包括罗伯特和珍妮特解剖的笔记，让瓦特有理由希望他可以声称“一种令人欣慰的思想，尽管他的国内损失很严重，但在某种程度上为公共利益做出了贡献”。

瓦特知道，正确揭开百日咳的神秘面纱有可能以可量化的方式为公共利益做出贡献。在过去 30 年中，这种疾病被认为是格拉斯哥所有死亡人数的 5-5.5%（占 5 岁以下儿童死亡人数的 10%）的原因。

到 1812 年，天花长期以来一直是最致命的儿童疾病，现在因疫苗接种而步履蹒跚，而现在，正如瓦特坐着写的那样，只有麻疹比百日咳更能杀害该市的儿童。

穿越时空的回响

是被遗弃了，还是被遗忘了？虽然21世纪分子研究发现，致病菌的两个分支早在 2000 年前就已经从一个共同的祖先中分化出来，当时还是在 1600 年代，欧洲医学文献的作者就将百日咳称为一种“新疾病”。

也就是说，在古代文献中没有发现百日咳的令人信服的证据。历史学家在文献中发现了“百日咳的可能暗示”，7世纪中国，14世纪韩国和 16 世纪印度，一种可识别为百日咳的疾病出现在 1508 年去世的波斯医生巴哈-道拉·拉齐 （Baha’al-Dawlah Razi） 留下的文本中。

1484 年至 1495 年间，今天在阿富汗，每隔几个月就发生了两次致命的“无粘膜炎的流行性咳嗽”流行病。拉齐写道，“咳嗽的强度如此之大，直到呕吐和虚弱发展为止。

Al-Razi 记录说，成人和儿童都生病和死亡，这表明可能存在免疫素养的人群——换句话说，是一种不熟悉的病原体。在两次疫情中的第二次，死亡率较低。

1501 年，百日咳袭击了距离赫拉特 1000 公里的德黑兰附近丝绸之路的雷伊。1578 年，法国医生纪尧姆·德·拜尤 （Guillaume de Baillou） 在夏末巴黎爆发了一场他命名为“quintana”的流行病后，在欧洲对这种疾病进行了第一个明确的描述。

无论如何，在 18世纪欧洲，百日咳似乎正在加快步伐。伦敦的死亡账单显示，在截至 1731 年的 15 年里，全市记录了 632 人死于“下巴咳和咳嗽”。在接下来的 15 年里，这个数字上升到 1692 人;在截至 1776 年的 15 年里，它再次上升到 4000 多人。在瑞典，一场引人注目的³在截至 1764 年的 15 年中，共有 43,393 名儿童死于百日咳。

换句话说，瓦特的调查不仅紧急，而且姗姗来迟。

但他们也必然对他在路易斯·巴斯德发表他的疾病细菌理论之前近半个世纪就写作这一事实感到沮丧。解剖使苏格兰医生确定百日咳是一种炎症性疾病，而不是纯粹的神经系统或“痉挛性”疾病。他找不到任何补救措施，也找不到预防措施：“在治疗钦科夫方面，我几乎没有什么新建议，”他写道。

直到 1906 年，百日咳（一种我们现在称为百日咳博德特氏菌的细菌）的病因才被分离和确定。一旦发现虫子，人们就开始寻找疫苗。

令人沮丧的免疫学开端

科学家 Jules Bordet 和 Octave Gengou 在他们的布鲁塞尔实验室花了六年时间分离和培养了他们于 1900 年在 Bordet 受感染的女婴的痰液中首次发现的微生物。

又花了三年时间才辨别出外毒素的存在——后来被称为百日咳毒素 （PT），实际上是由百日咳博德特氏菌产生的几种活性蛋白质之一——据了解，它直接导致了该疾病的许多症状。

旗帜升起：1912年，耿狗宣布了世界上第一种百日咳疫苗。1913 年，法国的查尔斯·尼科尔 （Charles Nicolle） 正在研究一系列百日咳疫苗，到 1914 年，不少于六种百日咳疫苗产品在美国获得许可。

但这些疫苗未能产生一致的结果，到 1931 年，美国医学会药学和化学委员会撤回了对所有商业生产的百日咳疫苗的批准。

1925 年，丹麦科学家托瓦尔德·马德森 （Thorvald Madsen） 在部署他的候选疫苗来控制法罗群岛的两次疫情后，成为第一个描述大规模推出百日咳疫苗的人。他的疫苗显示出“一定的保护作用”——减轻疾病的严重程度，并缓和发病率。它似乎也不安全：两名儿童在施用后一天内死亡。

从 1930 年代到 1940 年代，科学文献中到处都出现了沮丧的信号。“尽管临床医生和免疫学家做出了努力，百日咳仍然伴随着我们，”1933 年《英国医学杂志》上的一篇文章感叹道，称“令人费解”的是，“博登微生物的杀死悬浮液未能提供可靠的保护”。

1921 年至 1930 年间，英格兰和威尔士有 44,000 人死于百日咳，约占总人口死亡率的 1%。与此同时，在美国，仅 1926 年至 1930 年间就有 36,013 人死于百日咳。

根据 1934 年发表在《加拿大公共卫生杂志》上的一项分析，仅在多伦多，安大略省每年平均约有 4,000 例病例，在截至 1933 年的半个世纪里，“没有确切的证据表明有任何持续下降”。

值得注意的是，这些研究人员发现，百日咳死亡率“保持”，尽管白喉（另一种毒素介导的疾病，1923 年发现了类毒素疫苗）的死亡人数大幅下降。

迈向有效的疫苗

但在密歇根州的大急流城，松了一口气正在酝酿中。

即使回想起来，在百日咳控制方面取得下一个重大突破的情况看起来也没有希望。现在是 1932 年——大萧条的第三年。在一个迅速破产的小镇上，一栋“破旧、破旧的灰泥”建筑里，两名妇女在下班后在一个资金匮乏的实验室里工作。

他们是细菌学家珀尔·肯德里克 （Pearl Kendrick） 和格蕾丝·埃尔德林 （Grace Eldering）⁴，州立实验室西密歇根分部的雇员，这些职位赋予他们诸如定期、例行分析当地牛奶和供水等令人兴奋的职责。

但密歇根州卫生部以比许多同时代的同类部门更雄心勃勃而闻名。在 1920 年代，它是为数不多的资助生物制剂工作（例如白喉疫苗和抗毒素）的公司之一。

实验室局为员工提供激励措施，让他们保持在科学前沿，当他在 1920 年向肯德里克提供一份工作时，主任赛扬告诉她，“我相信我们可以让你觉得有趣。

然后是大萧条。资金短缺，由贫困助长的公共卫生紧急情况变得更加尖锐。1930 年，该系停止了所有研究工作。

一年后，全州实验室的工作量被重新洗牌，一些更日常工作的分析转移到城市实验室，为重返生物制剂工作提供了机会。

1932 年，肯德里克——最近被任命为实验室副主任并聘请了埃尔德林——抓住了这个微弱的机会，写信给她的老板，请求允许她开始研究百日咳。他不温不火的背书⁵明确表示调查需要在科学家自己的时间进行。

多年的夜晚就这样开始了。“当工作日结束后，我们开始研究，因为它很有趣，”埃尔德林在 1984 年回忆道。“我们会回家，喂狗，吃点晚饭，然后回到有趣的事情上。”

大部分工作不是在实验室工作台上，而是在社区中进行，收集了数千个诊断性咳嗽板——琼脂板，有症状的儿童可以在琼脂板上咳痰，然后可以在上面分离和培养芽孢杆菌。

这些努力产生了一些重要的流行病学发现——例如，百日咳的传染期持续时间实际上比之前制定的检疫指南要长。

他们还让科学家们面对了百日咳不受控制的人类现实。“我们听了找不到工作的绝望父亲讲述的故事。我们在煤油灯的灯光下收集了来自百日咳、呕吐、勒死儿童的标本。我们看到了这种疾病会造成什么，“埃尔德林后来说。

肯德里克和埃尔德林如何为美国接种疫苗

与其他研究百日咳疫苗的科学家一样，肯德里克和埃尔德林正在尝试不同的方法来生产一种由灭活疫苗制成的疫苗⁶，因此是非传染性的整个博德特氏菌。

他们以马德森的工作为基础，并与同时代的人保持联系，例如儿科医生路易斯·绍尔 （Louis W Sauer），他正在伊利诺伊州研究自己的候选疫苗。

当然，疫苗必须有效，而且必须安全。但要大规模产生任何影响，它还需要足够实惠且足够容易可靠地繁殖。

与百日咳领域的许多同事和先驱不同，Kendrick 和 Eldering 一丝不苟地将生产步骤系统化，在准备在儿童身上进行测试之前，在动物和自己身上测试了疫苗的迭代。

到 1934 年，他们的疫苗已准备好进行第一次现场试验。1600 名儿童参加了。“大部分时间我都感到害怕得要死，”肯德里克回忆起一段不眠之夜时说。但对注射反应不佳的可怕消息从未传来。相反，在 1936 年，有一个好消息：虽然 4 名接种疫苗的儿童中有 712 名患有轻微的百日咳，但 45 名“对照”儿童中有 880 名患有全面的百日咳。

但科学界已经被烧毁了：如此多有前途的百日咳候选疫苗在试验中失败，以至于这一令人鼓舞的结果遭到了怀疑。

APHA 百日咳小组委员会（包括 Kendrick 和 Eldering）起草了流行病学家 Wade Hampton Frost 来审查该试验。他发现试验设计存在弱点，但即使考虑到这些弱点，他也承认结果似乎成立。“最终分析时，您的数据可能会在接种疫苗的组中显示出一定的保护作用，”他写信给他们，并建议再进行两项试验。

但现在，资金——在项目的最初几年里，从各种来源中拼凑而成——更容易吸引。志愿者试验参与者也是如此。到 1939 年，已有 4000 多名儿童接种了 Kendrick-Eldering 疫苗。到 1940 年，它已在全国范围内分发。

疫苗的证据迅速积累，规模之大，规模不容否认。到 1948 年，全国百日咳死亡率从 1934 年的每 10 万人 5.9 人骤降至每 10 万人 1 人以下。1960 年之后，每年每 100,000 名美国人中只有不到 10 人感染百日咳。

到 1970 年，美国接种百日咳疫苗已将该病的发病率与接种疫苗前的基线相比降低了 157 倍。在 1980 年代，每年共有约 9 人死于百日咳。

强烈反对正在酝酿

鸡乌鸦阵发性呜呜声正在从文化记忆中消失。⁷

然后，可悲的是，图形线开始向错误的方向弯曲。“很多来到这里的母亲都对疫苗感到非常紧张，”护士格洛丽亚·默里-德比亚西 （Gloria Murray-DeBiasi） 在 1986 年告诉《纽约时报》。未接种疫苗的儿童开始在医院病房里脸色发青、气喘吁吁。

然后发生了什么？在我们的下一个故事中阅读有关对百日咳疫苗的强烈反对的信息。