热带医学和旅行咨询委员会 （CATMAT） 关于国际旅行者和伤寒的声明 

Summary of the Statement on International Travellers and Typhoid by the Committee to Advise on Tropical Medicine and Travel (CATMAT)

Greenaway C1*, Schofield S2, Henteleff A3, Plourde P4, Geduld J5, Abdel–Motagally M5  and Bryson M5 on behalf of CATMAT

1.  DepartmentofMicrobiology, McGill University, Montreal, QC
2. Department of NationalDefense, Ottawa, ON
3. InnovativeSolutions – Health Plus, Winnipeg, MB
4.   WinnipegRegionalHealth Authority, Winnipeg, MB
5. PublicHealth Agency of Canada, Ottawa, ON

*            Corresponding author: ca.greenaway@mcgill.ca

热带医学和旅行咨询委员会 （CATMAT） 关于国际旅行者和伤寒的声明 

格林纳威 C1*，斯科菲尔德 S 2，亨特莱夫 A3，普洛德 P 4，Geduld J5， Abdel-Motagally M5 和 Bryson M5 代表 CATMAT

1. 麦吉尔大学微生物学系，蒙特利尔，魁北克省
2. 国防部，安大略省渥太华
3. InnovativeSolutions – Health Plus，温尼伯，MB
4. 温尼伯地区卫生局，温尼伯，MB
5. 加拿大公共卫生局，安大略省渥太华

* 通讯作者：ca.greenaway@mcgill.ca

介绍

伤寒是一种肠热性疾病，由肠沙门氏菌亚种 肠血清型伤寒（伤寒沙门氏 菌）引起（1;2）。 人类是这种疾病的唯一宿主，接触致病病原体通常是通过摄入被病人或慢性携带者的粪便污染的水或食物 （3;4).

预防包括疫苗接种、个人卫生以及食物和水预防措施。

世界卫生组织 （WHO） 估计全球每年有 2100 万例伤寒病例和 210,000 至 840,000 例死亡 （5;6）。 在流行国家，卫生基础设施不发达促进了广泛传播 （7）。大多数病例和死亡（超过 90%）发生在亚洲国家，主要发生在南亚 （5）。高收入国家的发病率较低（例如，每年 100,000 人中<15人）（1;3;8） 通常在旅行期间获得 （9-12）。

伤寒的临床病程范围从轻度疾病（低热）到严重的全身性潜在致命疾病（2;3）。 低收入环境中未经治疗的病例的病死率约为 10%，高收入国家接受护理的患者病死率约为 <1% （13-17）。

热带医学和旅行咨询委员会 （CATMAT） 为加拿大公共卫生局提供与热带传染病和与国际旅行相关的健康风险相关的持续和及时的医疗、科学和公共卫生建议。这是关于国际旅行者和伤寒的 CATMAT Statement 的摘要，其中提供了对证据和建议的完整描述 （18）。

方法

这是第一个使用建议分级评估、制定和评估 （GRADE） 方法来制定建议的 CATMAT 声明 （19）。等级是许多国际组织使用的指南中对证据质量和建议强度进行分级的新方法。

文献检索和鉴定

制定了一个分析框架，确定伤寒的临床预防措施（干预措施）和伤寒的危险因素。确定了定义益处和危害程度的关键问题以及以下关键“PICO”（感兴趣人群、干预、综合和其他）问题：

在加拿大旅行者中，伤寒疫苗的接种 与没有疫苗相比，减少 伤寒的发病率以及相关的发病率和死亡率？

加拿大有两种类型的伤寒疫苗获得许可，一种是口服活疫苗（Ty21a）和可注射的Vi多糖疫苗（表1）。仅审查了这些类型疫苗的证据。

通过使用术语“伤寒”和“旅行”检索 Ovid MEDLINE 和 Embase 电子数据库来确定相关文献。检索范围涵盖 2000 年 1 月 1 日至 2012 年 8 月 14 日期间的出版物。此外，从数据库开始到2012年7月（含2012年7月），使用术语“伤寒”检索了Cochrane系统综述数据库。对于所有检索，仅保留英文和/或法文文章。

专门寻求解决伤寒疫苗功效的系统评价。针对疾病负担（发病率、发病率、死亡率、住院率）的研究，特别是旅行者;疾病发病机制;特定人群的风险因素（例如年龄、探亲访友 （VFR） 的旅行者）;行程 – 特定风险因素（例如目的地、旅行时间）;预防措施（例如环境卫生和个人卫生）的有效性;和/或疾病治疗/管理也被确定

表 1：获准在加拿大使用的伤寒疫苗

来源：（20-23）

a.当受试者在重复或连续暴露的情况下仍处于危险之中时，应进行再接种。Cochrane综述提供的数据表明，在流行人群中，血清保护在免疫接种后持续长达三年;有数据表明，Ty21a 的保护期延长至 7 年 （24）。没有关于旅行者持续保护的数据。

b. CATMAT 知道黄皮书 – CDC 2012 年国际旅行者健康信息建议每 5 年使用口服减毒活 Ty21a 疫苗重复免疫，但 CATMAT 声明与加拿大卫生部生物制品和基因治疗局批准每 7 年重新免疫一次的疫苗一致。

证据评估

有关GRADE方法的完整细节详见其他专题（25）。简而言之，GRADE方法通过解决方法、结果的一致性和普遍性方面的缺陷以及治疗的有效性（26;27）。 GRADE方法考虑了伤寒疫苗的益处（功效）和危害的平衡，对疫苗接种效果估计的置信度（高、中、低或极低），以及旅行者的价值观和偏好。按目的地地区对伤寒疫苗功效、疫苗不良事件和伤寒风险的研究进行了 GRADE 质量评估，并将结果整理成证据概况和结果摘要表 （18）。

在本声明中，建议以附录中概述的强烈或有条件的方式表达。其他建议不使用GRADE方法，则不使用该术语。这些建议是基于对相关文献和专家意见的评估。

结果

总共有 147 篇文章符合语言和相关性标准并被纳入。另外两项关于基线风险的研究（28;29）在初步文献综述后被确定。

疫苗功效

没有发现关于伤寒疫苗对旅行者的疗效或相关降低该人群发病率和死亡率的研究。所有纳入的疫苗功效研究都是在生活在伤寒流行国家的人群中进行的。2006年Cochrane协作组织的一项系统评价评估了17项在流行地区居民中接种伤寒疫苗的随机或半随机试验（30项）。在本次系统评价之后发表的另外三项随机或半随机对照临床试验也被确定并纳入本分析 （31-33）。

接种伤寒疫苗（Ty21a或Vi多糖）的人患伤寒的可能性明显低于未接种伤寒疫苗（RR，95%CI =0.51（0.42-0.62））。对于相同的结果，但以伤寒的两年累积风险来衡量，RR较低，为0.43（0.34至0.54）。按疫苗类型表示，估计值范围从随访两年后 Ty21a 的 RR=0.34（0.19 至 0.60）到随访三年后 Ty 21a 的 RR=0.53（0.43 至 0.54）;Vi多糖疫苗的疗效在这些值的中间。不同年龄组的疫苗效力按疫苗类型分别评估，因为结果报告了不同年龄分层。对于这两种类型的疫苗，老年人的 RR 估计值低于年轻人。然而，这些差异并不显着。

效果估计没有严重的偏倚风险;但因间接性而被评为低，因为它们只包括流行地区的居民（不包括旅行者），并且通常仅限于年轻群体。对疫苗功效效果的估计有中等可信度。没有发现伤寒疫苗接种对发病率和死亡率影响的数据。

与疫苗相关的不良事件 根据临床试验数据，与伤寒疫苗相关的不良事件 （AE） 通常是轻微的，与对照组没有显着差异：发烧、呕吐、腹泻、头痛、皮疹或红斑。对于 Vi 多糖，注射部位疼痛在疫苗接种者中更为常见（RR=3.68;（1.96 至 6.93））。对于肠溶包衣的 Ty21a，发生以下风险增加： 任何轻度不良事件（RR=1.78;（1.08 至 2.95））（30） 和恶心或腹痛（RR=2.13;（1.33 至 3.41））。根据这些数据，估计每 13 名接种 Vi 多糖疫苗的人中，就会有 1 例因疼痛而增加 AE;每 18 名和 31 名接受 Ty21a 治疗的人分别出现 1 例轻度 AE 和 1 例恶心和腹痛 AE。

风险因素

旅行者伤寒风险最强、最一致的预测因素是旅行目的地。患伤寒相关旅行的估计风险约为：前往南亚（高风险）的旅行者为1/3,000，前往撒哈拉以南非洲、北非和中东或南美洲（中等风险）的旅行者为1/50,000-100,000，前往加勒比海和中美洲（低风险）的旅行者为<1/300,000。南亚定义为阿富汗、孟加拉国、不丹、印度、尼泊尔、马尔代夫、巴基斯坦和斯里兰卡。在这些国家中，绝大多数（≥90%）的旅行者伤寒病例来自印度、巴基斯坦和孟加拉国。

由于病例可能确定不足和不精确（即由于分母数据不完整而无法计算置信区间）导致的偏倚风险，按目的地划分的伤寒风险基线估计值的置信度从高降低到中度（即由于分母数据不完整而无法计算置信区间）。

几项研究已经确定了增加旅行相关伤寒风险的其他因素，包括旅行儿童、探亲访友 （VFR） 的儿童、缺乏症或使用抑酸疗法以及旅行时间较长。除了旅行目的地之外，这些因素所贡献的风险增量程度尚不清楚。

价值观和偏好

有证据表明，伤寒疫苗对一些流行地区的居民具有成本效益（34;35）。 然而，常住人口的累积风险要高得多，因此将成本效益推断为自己支付疫苗费用的旅行者是不合适的。没有发现关于伤寒 （36） 或其他旅行相关免疫接种的旅行者价值观和偏好或“支付意愿”的研究。在缺乏数据的情况下，估计大多数加拿大旅行者会认为伤寒疫苗的使用是值得的，因为伤寒的风险估计大于万分之一的旅行者，尽管在个人层面，这一决定可能会受到其他风险因素的影响。

抗菌剂

世界卫生组织认为氟喹诺酮类药物是伤寒治疗的一线药物（37;38）。 在 2011 年的一项 Cochrane 综述中，发现与氯霉素、复方新诺明、阿莫西林和氨苄西林相比，氟喹诺酮类药物导致的临床失败更少 （37）。当将喹诺酮类药物的性能与头孢菌素类药物（头孢曲松和头孢克肟）或阿奇霉素等其他药物进行比较时，大多数研究的临床结局似乎相当。无法得出明确的结论，因为大多数数据来自小型研究，而且抗性模式因地理区域和时间而异。在决定伤寒的最佳经验性治疗时，应考虑旅行目的地国家的抗生素耐药模式（3;39）。 特别重要的是来自亚洲的沙门氏菌泰比分离株中氟喹诺酮类药物耐药性的患病率不断增加 （37）。

卫生干预措施

洗手和避免高风险食物等干预措施的风险、不便或成本很小或没有，并且有明显的间接证据表明在降低伤寒发病率方面有益 （38）。

伤寒疫苗和副伤寒沙门氏菌

副伤寒由肠血清型沙门氏菌引起的副伤寒甲型、乙型和丙型副伤寒是一种全身性疾病，其临床特征与伤寒没有区别。估计每年有540万例病例，全球负担可能正在增加（6）;抗生素耐药性的患病率和与旅行相关的病例数量也是如此。注射用 Vi 疫苗不太可能提供保护，因为该疫苗会引发副伤寒链球菌 A 型和 B 型中不存在的抗原抗体。相比之下，Ty21a 疫苗可引发针对伤寒沙门氏菌 O、H 和其他抗原的血清和粘膜抗体，这些抗原与副伤寒链球菌共享。 然而，目前的证据不足以推荐口服伤寒疫苗 （Ty21a） 来预防副伤寒。

建议和结论

旅行者感染伤寒的风险通常较低，并且因地区而异。对于前往南亚的旅行者来说，这是最高的。伤寒风险低，疫苗疗效适中，意味着接种疫苗的获益适中（疗效~50%）;然而，这些疫苗具有良好的安全性。在审查了所有证据并考虑了疫苗的功效、伤寒风险和安全性后，CATMAT建议大多数前往南亚的旅行者接种伤寒疫苗（Ty21a或Vi多糖疫苗），而不用于前往所有其他流行地区的旅行者（表2）。由于对效果估计的置信度适中，这些建议是有条件的。

表2： 加拿大旅行者使用伤寒疫苗的建议

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