伤寒疫苗使用的最新建议——美国免疫实践咨询委员会，2015年
Updated Recommendations for the Use of Typhoid Vaccine — Advisory Committee on Immunization Practices, United States, 2015
Weekly March 27, 2015 / 64(11)；305-308
Brendan R. Jackson， MD1，Shahed Iqbal， PhD2，Barbara Mahon， MD1（作者单位在文末）
免疫实践咨询委员会的这些修订建议更新了1994年在MMWR上发表的建议（1），并包括关于目前可用的两种疫苗和疫苗安全性的最新信息。它们还包括美国肠热病流行病学的最新情况，重点关注伤寒病因伤寒沙门氏菌血清型伤寒的耐药性增加，以及副伤寒沙门氏菌血清型甲型的出现，副伤寒疫苗对伤寒的保护作用很小或根本没有保护作用。
介绍
肠道沙门氏菌血清型伤寒和副伤寒 A、副伤寒 B（酒石酸盐阴性）和副伤寒 C 引起长期菌血症，分别称为伤寒和副伤寒，统称为肠热病。肠热病可能很严重，甚至危及生命。它最常从被感染者粪便污染的水或食物中获得。潜伏期为6-30天，发病隐匿，疲劳和发热逐渐增加。不适、头痛和厌食几乎是普遍的。可能出现短暂的黄斑皮疹。当出现严重并发症（例如肠出血或穿孔）时，通常在患病 2-3 周后。未经治疗的疾病可持续一个月（2）。据报道，未经治疗的伤寒患者的病死率为>10%（3）；早期和适当抗生素治疗的总体病死率通常为 <1% （4）。
伤寒在美国并不常见，2007-2011 年平均每年报告约 400 例 （5）。大约90%的美国病例发生在从国外旅行归来的人中，>75%的旅行者曾去过印度、孟加拉国或巴基斯坦（5）。大多数旅行者（≥55%）报告说，他们旅行的原因是探亲朋友（5）。即使是短期旅行到高发地区也与伤寒风险有关（6）。CDC建议前往许多亚洲、非洲和拉丁美洲国家的旅行者接种伤寒疫苗，但截至2010年，不再建议前往某些东欧和亚洲国家的旅行者接种伤寒疫苗（7）；最新的旅行前疫苗接种指南可在http://wwwnc.cdc.gov/travel上获得。
在世界许多地方，伤寒沙门氏菌血清型对抗菌药物（包括氟喹诺酮类药物）的耐药性增加，提高了伤寒疫苗接种和其他预防措施的重要性（8）。
副伤寒主要由肠道沙门氏菌血清型副伤寒 A 引起，但也由血清型副伤寒 B（酒石酸盐阴性）和 C 引起，是一种临床上与伤寒难以区分的疾病 （9）。在许多国家，血清型副伤寒A型导致肠热病病例的比例越来越大，占病例的一半之多（8）。美国两种伤寒疫苗均未获得食品和药物管理局的许可，用于预防副伤寒，尽管有限的观察数据表明，口服减毒活 Ty21a 疫苗可能对副伤寒 B（酒石酸盐阴性）提供一些保护 （10）。
伤寒疫苗
美国有两种伤寒疫苗可供使用：1）肠胃外用的 Vi 荚膜多糖疫苗（Typhim Vi，由赛诺菲巴斯德公司生产）和 2） 口服减毒活疫苗（Vivotif，由 PaxVax 的Ty21a 血清型伤寒沙门氏菌菌株生产）。惠氏于 1952 年首次授权的肠外热酚灭活全细胞疫苗于 2000 年停产，该疫苗与高发热率和全身反应相关 （6）。
尽管在北美志愿者中进行的 Ty21a 疫苗挑战研究显示，这两种疫苗均未在非流行地区的旅行者中进行疗效研究 （11,12）。目前可用的两种疫苗在伤寒流行的人群中具有中等疗效。在一项系统评价和荟萃分析中，胃肠外 Vi 多糖疫苗的估计 2.5-3.0 年累积疗效为 55%（95% 置信区间 [CI] = 30%-70%），口服 Ty21a 疫苗的估计 2.5-3.0 年累积疗效为 48%（CI = 34%-58%），每项试验均基于一项试验 （13）。在印度加尔各答进行的一项 Vi 多糖疫苗试验发现，所有参与者的保护有效性为 61% （CI = 41%–75%） （14）。关于 Vi 疫苗对幼儿有效性的研究存在冲突。加尔各答的试验包括成人和儿童，发现2-4岁儿童的有效性为80%（CI = 53%-91%）（14），而巴基斯坦卡拉奇的一项试验仅包括2-16岁的儿童，显示2-4岁儿童没有保护作用（15）。在加尔各答试验中，群体效应可能有助于在幼儿中观察到高效率。一项关于伤寒疫苗接种对美国旅行者有效性的观察性研究估计，保护率为 80%；然而，这项研究针对的是一般的伤寒疫苗接种，而不是特定的疫苗（16）。
蛋白质偶联的 Vi 多糖疫苗已被证明对幼儿具有很高的疗效 （17），并已在其他国家获得许可 （18），但目前尚未在美国获得许可或可用。
疫苗使用
在美国，不建议常规接种伤寒疫苗。
建议以下人群接种疫苗：
- 前往已知有接触伤寒沙门氏菌血清型风险地区的旅行者（最新指南可在http://wwwnc.cdc.gov/travel 上获得）。长期接触可能受污染的食品和饮料的旅行者风险最大，尽管短期旅行者也面临风险（6）。在美国，大多数与旅行相关的伤寒病例发生在探亲访友的旅行者中；这一群体中的许多旅行者不寻求旅行前的医疗保健（19）。伤寒沙门氏菌血清型多重耐药菌株在许多地区已变得很常见（8），用该病原体耐药药物治疗的伤寒病例可能是致命的。应提醒旅行者，伤寒疫苗接种不能代替精心挑选的食物和饮料。伤寒疫苗并非 100% 有效，疫苗诱导的保护作用可能被大量接种伤寒沙门氏菌血清型所淹没。
- 密切接触（例如，家庭接触）记录在案的沙门氏菌血清型伤寒慢性携带者（定义为沙门氏菌血清型伤寒在尿液或粪便中排泄 >1 年）的人。
- 微生物学家和其他实验室工作人员经常暴露于伤寒沙门氏菌血清型培养物或含有该病原体的标本，或在常规处理这些培养物或标本的实验室环境中工作的微生物学家和其他实验室工作人员。
疫苗的选择
肠外 Vi 多糖和口服 Ty21a 都是可接受的伤寒疫苗形式。
Vi 多糖疫苗以单次注射方式给药，并被批准用于 ≥2 岁的成人和儿童。口服 Ty21a 疫苗在 1 周内交替几天分 4 剂接种，已获批用于 ≥6 岁的成人和儿童。免疫功能低下的人不应使用Ty21a，因为它是一种减毒活疫苗。由于抗菌药物可能对疫苗株具有活性并降低免疫原性，因此不应向服用这些药物的人接种 Ty21a 疫苗。
疫苗接种
Vi多糖
Vi 多糖的初级疫苗接种包括肌肉注射一剂 0.5 mL （25-μg）。该疫苗应在潜在暴露前至少 2 周接种。
Ty21a型
Ty21a 减毒活疫苗的初次疫苗接种包括隔天（第 0、2、4 和 6 天）服用一个肠溶胶囊，总共四个胶囊。胶囊必须冷藏（不要冷冻）。每粒胶囊应在饭前约 1 小时用温度不超过 98.6°F （37.0°C） 的冷水服用。所有剂量应在潜在暴露前至少 1 周完成。
重复剂量
如果预计持续或反复暴露于伤寒沙门氏菌血清型，则需要重复接种伤寒疫苗以维持免疫力（表）。尚未确定 Vi 多糖疫苗的最佳再接种时间表；然而，如果预计持续或再次暴露，制造商建议在主要剂量后每 2 年重复给药一次 （20）。Ty21a 的制造商建议，如果预计持续或再次暴露于伤寒沙门氏菌血清型，则每 5 年重新接种整个 4 剂系列疫苗 （21）。
不良反应
试验和上市后研究的证据表明，肠外 Vi 疫苗通常耐受性良好 （20）。在现场试验中，疼痛（风险比 [RR] = 8.0；CI = 3.7–17.2）和注射部位肿胀 （RR = 6.0；CI = 1.1–34.2）在疫苗接种者中比安慰剂接受者更常见，但在发热或红斑的发生率方面没有发现显着差异[13]。在制造商资助的一项在 11 家美国旅行诊所进行的上市后安全性研究中，最常见的反应是注射部位疼痛 （77%）、压痛 （75%） 和肌肉酸痛 （39%） （22）。在 1995-2002 年期间对 Vi 疫苗（单独或与其他疫苗同时给药）的上市后监测中，估计每分发 100,000 剂疫苗 0.3 例严重事件*被报告给美国疫苗不良事件报告系统 （VAERS） （23）。在 321 份 VAERS 报告中，最常见的症状包括注射部位反应、发烧、头痛、皮疹、荨麻疹、腹痛和恶心。需要注意的是，向VAERS报告的不良事件可能不是由疫苗引起的。
在一项针对 Ty21a 疫苗安慰剂对照试验的荟萃分析中，发热在疫苗接种者中更常见（RR = 1.8；CI = 1.0–3.1），但其他不良事件发生的频率在接受疫苗组和安慰剂组之间发生率相同；接种疫苗者发生轻度不良事件的风险更高（RR=1.7；CI = 1.0–2.7） （13）。在对一项初步研究和一项现场试验数据的综合分析中，只有不到10%的疫苗接种者报告了腹痛（6.4%）、恶心（5.8%）、头痛（4.8%）、发烧（3.3%）、腹泻（2.9%）、呕吐（1.5%）或皮疹（1.0%）（21,24,25）。向制造商报告了一例非致命的过敏性休克病例，这被认为是对疫苗的过敏反应（21）。在1991-2002年期间对Ty21a疫苗（单独或与其他疫苗同时给药）的VAERS上市后监测中，估计每分发100,000剂疫苗中报告了0.6例严重事件（23）。在 Ty21a 疫苗接种后发生的 345 份事件报告中，最常报告的症状包括腹泻、恶心、发烧、腹痛、头痛、皮疹、呕吐和荨麻疹 （23）。
注意事项和禁忌症
目前尚无关于孕妇使用伤寒疫苗的数据。一般来说，像Ty21a这样的活疫苗在怀孕期间是禁忌的（26）。只有在明确需要时，才应给予孕妇Vi多糖疫苗（20）。
由于Ty21a是一种减毒活疫苗，抗菌剂可能会干扰疫苗活性。为确保疫苗完全有效，疫苗制造商建议在最后一剂抗菌剂后至少 3 天之前不应给予 Ty21a，如果可能，不应在最后一剂 Ty21a 疫苗后 3 天内开始使用抗菌剂 （27）。对于长效抗菌药物（例如阿奇霉素），应考虑更长的间隔期。抗疟药甲氟喹和氯喹以及阿托伐醌/氯胍和乙胺嘧啶/磺胺多辛的组合可以与Ty21a疫苗一起接种；然而，制造商建议其他抗疟药只能在最后一剂疫苗后至少3天给药（27）。Ty21a疫苗可以同时接种，也可以在其他活疫苗（注射或鼻内）或免疫球蛋白（如有指征）之前或之后的任何时间间隔给药（26）。Ty21a不应用于急性发热性疾病或急性胃肠炎期间的人（21）。
免疫功能低下的人不应使用减毒活 Ty21a 疫苗。从理论上讲，Vi疫苗对这一群体更安全。尽管Ty21a菌株可以在疫苗接种者的粪便中脱落，但尚未记录传播（21）。接种疫苗后尚未从血培养物中分离出 Ty21a 菌株 （21）。Vi 多糖和 Ty21a 疫苗均禁用于对疫苗任何成分有超敏反应史的患者。
确认
ACIP成员（2014年7月至2015年6月的会员名册可在http://www.cdc.gov/vaccines/acip/committee/members.html查阅。
1美国疾病预防控制中心国家新发和人畜共患传染病中心食源性、水源性和环境疾病科；2美国疾病预防控制中心国家新兴和人畜共患传染病中心医疗质量促进处（通讯作者：Brendan R. Jackson，iyn0@cdc.gov， 404-639-0536）
引用
1.美国疾病控制与预防中心（CDC）。 伤寒免疫接种——免疫实践咨询委员会（ACIP）的建议。MMWR Recomm Rep 1994 年；43（编号。RR-14）中。
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27.Vivotif 伤寒疫苗口服减毒 Ty21a [产品专论]。可在http://www.crucellvaccinescanada.com/pdf/vivotif_pm.pdf .
* 严重不良事件被定义为死亡、住院、住院时间延长、永久性残疾、危及生命的疾病或先天性异常的报告。
儿童、青少年和成人常规使用疫苗的建议由免疫实践咨询委员会 （ACIP） 制定。ACIP被特许为联邦咨询委员会，向疾病控制与预防中心（CDC）主任提供专家外部建议和指导，以使用疫苗和相关制剂来控制美国平民的疫苗可预防疾病。关于儿童和青少年常规使用疫苗的建议与美国儿科学会 （AAP）、美国家庭医生学会 （AAFP） 和美国妇产科医师学会 （ACOG） 的建议尽可能一致。成人常规使用疫苗的建议与 AAFP、ACOG 和美国内科医师学会 （ACP） 的建议相一致。CDC主任批准的ACIP建议在发病率和死亡率周报（MMWR）中公布之日成为机构指南。更多信息可在http://www.cdc.gov/vaccines/acip上找到。
目前推荐什么？
1994 年，免疫实践咨询委员会 （ACIP） 批准了伤寒疫苗接种的建议，指出伤寒疫苗适用于前往某些国家的美国旅行者、慢性携带者的密切接触者和某些实验室工作人员。自 1994 年以来，肠外热苯酚灭活全细胞疫苗已停产。
为什么现在要修改这些建议？
更新后的建议包含有关伤寒流行病学以及疫苗有效性和安全性的新数据。除了将已停产的肠外全细胞疫苗从现有伤寒疫苗清单中删除外，ACIP伤寒疫苗建议没有实质性变化。美国可用的两种伤寒疫苗是肠外 Vi 荚膜多糖疫苗和口服减毒活 Ty21a 疫苗。
有哪些新建议？
继续建议前往某些国家的美国旅行者接种伤寒疫苗（最新指南见http://wwwnc.cdc.gov/travel）、慢性携带者的密切接触者和某些实验室工作人员。
表.伤寒疫苗接种的最新剂量和时间表——美国免疫实践咨询委员会，2015年
| 接种疫苗 | 年龄（岁） | 剂量 | |||
| 剂量/给药方式 | 不剂量 | 给药时间表 | 加强间隔 | ||
| Vi荚膜多糖疫苗 | |||||
| 初级系列 | ≥2 | 0.50 毫升* | 1 | 1剂 | — |
| 加强剂 | ≥2 | 0.50 毫升* | 1 | 1剂 | 每 2 年 |
| 口服减毒活 Ty21a 疫苗 | |||||
| 初级系列 | ≥6 | 1粒† | 4 | 第 0、2、4、6 天 | — |
| 加强剂 | ≥6 | 1粒† | 4 | 第 0、2、4、6 天 | 每 5 年一次 |
| * 肌内注射。
†每个口服胶囊含有 2.0-10.0 x 109个活的肠道沙门氏菌血清型伤寒 Ty21a 和 5-50 x 109个无活的肠道沙门氏菌血清型伤寒 Ty21a。 |
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- 页面最后更新日期： 2015年3月27日
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