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疫苗临床评价指导原则

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Guideline on clinical evaluation of vaccines

 

欧洲药品管理局 | 科学・药物・健康

2023 年 1 月 16 日

文件编号：EMEA/CHMP/VWP/164653/05 Rev.1

文件节点时间
疫苗工作组（VWP）商定修订 1 版草案2017 年 3 月
人用医药产品委员会（CHMP）采纳并对外征求意见2018 年 4 月 26 日
公众意见征询启动2018 年 4 月 30 日
意见征询截止（反馈提交时限）2018 年 10 月 30 日
疫苗工作组再次审定通过2020 年 1 月
人用医药产品委员会（CHMP）正式采纳2023 年 1 月 16 日
正式生效日期2023 年 8 月 1 日
本指导原则替代原文件《新型疫苗临床评价指导原则》（EMEA/CHMP/VWP/164653/05），包含其附件《产品特性概要（SPC）相关要求附件》（EMEA/CHMP/VWP/382702/06），以及《人用疫苗佐剂指导原则》（EMEA/CHMP/VEG/134716/04）
地址：英国伦敦金丝雀码头丘吉尔广场 30 号，邮编 E14 5EU

电话：+44 (0) 20 3660 6000

传真：+44 (0) 20 3660 5555

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欧盟下属机构

© 欧洲药品管理局，2023 年。注明来源前提下允许转载。

执行摘要

本指导原则针对用于预防感染性疾病的疫苗临床评价制定规范，涵盖候选疫苗安全性、免疫原性、保护效力的确证试验设计思路，同时也为已上市疫苗修订说明书的相关临床试验提供指导，并对上市后疫苗真实保护效果研究的开展必要性与应用场景作出说明。

自 2005 版《新型疫苗临床评价指导原则》发布以来，欧盟获批多款新型疫苗，部分疫苗针对既往无疫苗可预防的传染病，还有多款含多种病原体抗原、或同一病原体多个亚型抗原的疫苗完成审批。此类申报品种在临床研发过程中暴露出大量旧版指导原则未覆盖的实操问题；同时，企业针对疫苗临床研发提交的科学咨询申请，也反映出现有文件亟需补充、更新相关技术要求，例如：疫苗保护效力试验设计要点、保护性免疫关联指标的确证、异源初免 – 加强免疫方案疫苗研发、孕期接种以保护新生儿的疫苗研发等内容。
针对科学咨询与申报卷宗中反复出现的共性问题，本次修订版新增对比免疫原性试验规划与结果解读所需考量的疾病、人群相关因素，例如：规划非劣效界值、评估未达到预设免疫标准的临床影响时，需重点评估目标传染病的重症率、病死率、永久性后遗症发生风险，同时兼顾免疫检测方法的稳健性；针对候选疫苗与已上市疫苗含不同数量病原体亚型抗原的对比试验，明确非共有亚型免疫应答结果的解读逻辑。
本文件拓展了疫苗保护效力试验设计细则，包含不同场景下对照组的合理选择；同时重新界定上市后真实保护效果研究中申办方的职责，兼顾真实世界研究多由公共卫生机构主导开展的行业现状。

文件补充临床试验疫苗安全性评价的特殊考量，明确各年龄亚组需记录的安全性指标；规范上市前安全性数据库样本量的通用判定逻辑，例如疫苗结构、含全新抗原 / 佐剂品种的样本量要求。

1 引言（背景）

2005 版《新型疫苗临床评价指导原则》覆盖用于暴露前、暴露后预防传染病疫苗的临床研发内容；《人用疫苗佐剂指导原则（2004 版）》包含含佐剂疫苗的临床评价章节。本次修订整合两份文件全部临床相关技术要求，在替代两份旧文件的基础上，补充两份文件生效后行业实践中出现的各类新问题。

2 适用范围

本指导原则聚焦疫苗临床研发，疫苗定义为：用于预防、暴露后预防和 / 或治疗病原体所致疾病的药品，包含生物来源或人工合成抗原、编码抗原的遗传物质，可诱导针对致病病原体及其毒素的特异性免疫应答。

本指导原则适用于含以下一种或多种组分的疫苗：

  • 经化学 / 物理手段灭活的病原体；
  • 天然对人体无致病性、或经处理 / 基因改造减毒的活病原体；
  • 提取自病原体、由病原体分泌的抗原；抗原可为天然形态，或经化学 / 物理脱毒、聚合、偶联载体蛋白以提升免疫原性；
  • 基因工程或化学合成制备的抗原；
  • 表达外源抗原的活细菌 / 病毒载体疫苗；
  • 核酸类疫苗（含可编码特异性抗原的质粒）。
文件覆盖两类研发场景：①未上市候选疫苗（含佐剂 / 无佐剂）上市申报全套临床研发；②疫苗上市后变更相关临床验证（给药方案、适用年龄范围、联合接种推荐等变更）。
文件规范用于确证疫苗安全性、免疫原性、保护效力的临床试验；区分上市前需 / 无需开展保护效力确证试验的情形，规范上市前效力试验设计，同时说明上市后真实保护效果的评估方法。
文件提及可支撑疫苗效力结论的非临床研究证据，但不覆盖疫苗其他非临床试验内容（相关内容参照其他专项指导原则）。
本指导原则不涉及疫苗临床药代动力学研究 —— 疫苗研发通常无需开展药代试验；仅当采用新型递送系统、含全新佐剂 / 辅料时需开展非临床药代，相关内容不在本文件范畴。
疫苗药效学研究即表征疫苗免疫应答的免疫原性试验，对应本文第 4 章节内容。

疫苗药物警戒相关内容不在本文件覆盖范围，详见 CHMP 配套专项指导原则。

3 法律依据及相关配套指导原则

解读本指导原则时，需同步参考修订后的《欧盟人用药品指令 2001/83/EC》附录 I 总则，以及全部欧盟、人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）配套指导原则，主要包括但不限于：

  1. 《药物警戒规范（GVP）第八模块：上市后安全性研究指导原则》（EMA/813938/2011 Rev3）
  2. ICH E17《多区域临床试验规划与设计通用原则》第 5 阶段定稿版（EMA/CHMP/ICH/453276/2016 Rev1）
  3. 《创新药物首次人体及早期临床试验风险识别与管控策略指导原则》（EMA/CHMP/SWP/28367/07 Rev1）
  4. ICH E2A《临床安全性数据管理：快速报告定义与标准》（CPMP/ICH/377/95）
  5. ICH E8 (R1)《临床试验通用考量》（EMA/CHMP/ICH/544570/1998）
  6. ICH E11 (R1)《儿科人群药物临床研究指导原则》（EMA/CPMP/ICH/2711/1999）
  7. ICH E7《特殊人群临床试验：老年人群问答》（EMA/CHMP/ICH/604661/2009）
  8. ICH E2E《药物警戒活动规划指导原则》（CPMP/ICH/5716/03）
  9. 《流感疫苗非临床与临床模块指导原则》（EMA/CHMP/VWP/457259/2014）
  10. 《活重组病毒载体疫苗质量、非临床、临床相关要求指导原则》（EMA/CHMP/VWP/141697/2009）
  11. ICH Q2 (R1)《分析方法验证：文本与方法学》（CPMP/ICH/381/95）
  12. ICH E9《临床试验统计学原则》（CPMP/ICH/363/96）
  13. ICH E9 (R1) 附录：临床试验估计目标与敏感性分析（EMA/CHMP/ICH/436221/2017）
  14. 《确证性临床试验缺失数据处理指导原则》（EMA/CPMP/EWP/1776/99 Rev1）
  15. 《非劣效界值选择指导原则》（EMEA/CPMP/EWP/2158/99）
  16. 《优效性与非劣效性试验切换考量要点》（CPMP/EWP/482/99）
  17. 《临床试验多重检验问题考量要点》（CPMP/EWP/908/99）
  18. 《1. Meta 分析应用 2. 单关键性临床试验申报考量要点》（CPMP/EWP/2330/99）
  19. 《临床试验基线协变量校正指导原则》（EMA/CHMP/295050/2013）
  20. 《确证性临床试验亚组分析指导原则》（EMA/CHMP/539146/2013）
  21. 《自适应设计确证性临床试验方法学反思文件》（CHMP/EWP/2459/02）
  22. 《欧盟风险管控计划（整合格式）指导文件》（EMA/164014/2018 Rev2.0.1，配套 GVP 第五模块修订 2 版）
  23. 《人用药品风险管控体系指导原则》（EMEA/CHMP 96286/2005）
  24. 《药物警戒规范（GVP）：品种 / 人群专项考量第一部分：传染病预防疫苗》（EMA/488220/2012 勘误版）
  25. 《药物警戒规范（GVP）附录 I：术语定义》（EMA/876333/2011 Rev4）
  26. 《药物警戒规范第五模块：风险管控体系》（EMA/838713/2011 Rev2）

4 免疫原性

4.1 免疫应答特征研究

针对候选疫苗每一种抗原组分，结合已上市同 / 同类抗原疫苗的免疫应答数据，可采集血清、血浆、全血、外周血单个核细胞，必要时采集鼻拭子、鼻腔灌洗液、黏膜样本等生物基质，开展以下一项或多项免疫检测：

  1. 功能性抗体检测：中和抗体、杀菌活性、调理吞噬活性；结合抗体检测：总结合 IgG、IgA、Ig 亚类；
  2. 免疫应答动力学描述：抗体达峰时间、抗体衰减曲线；
  3. 免疫记忆诱导能力评价；
  4. 体液免疫干扰因素探索：既往接种、自然感染产生的基线抗体水平对免疫应答的影响；
  5. 交叉反应抗体评估：疫苗抗原诱导抗体与其他物种 / 同一病原体其他亚型抗原的交叉结合能力；
  6. 交叉初免效应评估：单一抗原诱导针对其他抗原的免疫记忆；
  7. 细胞介导免疫（CMI）检测：体外直接标记或细胞因子释放法定量疫苗抗原 / 野生病原体特异性 T 细胞（CD4+、CD8+）；
  8. 细胞因子、基因表达谱与保护性免疫关联指标、抗体水平、免疫相关不良事件的相关性研究。
原则上全部免疫指标应在同一中心实验室完成检测，全临床研发阶段统一检测实验室；若无法统一，申报卷宗中需论证实验室间检测差异对临床试验结果、结论的潜在影响。
试验方案需明确免疫指标检测方法；确证性试验中作为主要、关键次要终点的检测方法需完成全套方法学验证。若存在国际公认标准检测方案，申办方修改标准方法时需配套开展方法桥接试验；检测方法需采用对应国际标准品校准。

若临床研发过程中变更检测方法，需提供数据证明方法变更不影响试验结果，或建立校正系数用于数据换算。

4.2 保护性免疫关联指标（ICP）

本文件定义：保护性免疫关联指标指一类免疫应答类型与应答水平，可对应疫苗诱导的传染病保护效果，能够预测临床保护效力。目前仅少数传染病存在公认、充分证据支撑的保护性免疫关联指标。

若目标传染病无已确立的保护性免疫关联指标，需在研发全过程同步探索免疫应答与短期、长期保护效力的相关性，例如：
  1. 效力试验完成全程免疫后，采集全部 / 大部分受试者血清，对比发病、未发病人群免疫指标差异；
  2. 随访期间分时段重复采血、分年度评估疫苗效力，用于筛选保护性免疫关联指标。
若无法开展疫苗效力试验、效力试验数据未筛选出保护性免疫关联指标，可通过上市后前瞻性真实保护效果研究推导指标；此外，非临床效力试验、血清流行病学自然保护研究、人体攻毒试验可初步筛选关键保护性免疫指标，得到备选关联阈值。
保护性免疫关联指标存在适用范围限制，仅适用于指标建立对应的疫苗与人群：
  1. 基于体液功能性抗体确立的 ICP，无法适用于依靠其他免疫机制实现保护的同疾病疫苗；
  2. 婴儿人群建立的 ICP 不一定适用于成人；单一亚型病原体建立的 ICP 不能覆盖全部亚型；同一抗原不同给药途径对应的 ICP 不可通用。

部分场景无法筛选出公认 ICP，但临床试验可得到某一免疫指标阈值，可用于不同疫苗、人群间免疫应答对比（例如结合型肺炎球菌多糖疫苗各血清型特异性 IgG 阈值）；该阈值可作为同类疫苗后续免疫试验数据解读的参照基准。

4.3 对比免疫原性试验设计

本节规范所有对比免疫原性试验通用设计原则，不区分试验研发目的。

4.3.1 主要终点与次要终点

对比免疫原性试验主要、次要终点包含以下类型：
  1. 免疫应答达到预设 ICP（血清保护率）或阈值水平的受试者占比；
  2. 抗体浓度 / 滴度较免疫前达到预设倍数增长（通常 4 倍及以上）的受试者占比（血清阳转率）；
  3. 免疫前、免疫后血清阴性 / 阳性受试者比例（血清阴阳性判定标准需结合检测方法论证合理性）；
  4. 基线血清阴性、基线血清阳性人群分别统计免疫后血清保护率、血清阳转率；
  5. 抗体几何平均浓度（GMC）/ 几何平均滴度（GMT），免疫前后几何均值比值（GMR）；
  6. 抗原特异性致敏 T 细胞（CD4+、CD8+）免疫前后计数 / 占比，按刺激抗原、检测细胞因子分类报告。
基础免疫阶段
若存在成熟 ICP 或免疫阈值，核心评价指标为完成单剂基础免疫 / 完整基础程序后达到保护水平人群比例，因此常规将免疫后血清保护率、达阈值应答比例设为主要终点。

若无 ICP / 免疫阈值，主要终点为血清阳转率；免疫后血清阳性率、GMC/GMT 作为次要终点。

特例：批间一致性试验可将 GMC/GMT 设为主要终点。

基础免疫完成后加强阶段

基础免疫成功诱导免疫记忆的疫苗，加强针后血清保护率、阳转率、阳性率通常接近 100%，指标灵敏度不足，难以区分不同疫苗差异，因此可将免疫后 GMC/GMT、加强前后几何均值比值（GMR）设为主要终点，血清阳转率、血清阳性率作为次要终点。

若疫苗无法诱导免疫记忆，加强试验主要终点与基础免疫评价保持一致。

4.3.2 主要分析

候选疫苗早期研发对比免疫原性试验（筛选制剂、剂量、免疫程序）可仅采用描述性分析；用于假设检验的确证性对比试验，需遵循 CHMP 统计学指导原则：分层随机化（分层因素含年龄亚组、区域、既往免疫史）、多重检验校正。

若试验核心目的为证明试验疫苗各抗原免疫应答不劣于对照疫苗，需参考 CHMP 非劣效界值选择指导原则；界值制定临床考量要素：目标传染病病死率、永久性重症后遗症风险，同时兼顾免疫指标检测精度、检测方法性能（定量下限、重复性）。

对比免疫原性试验也可设计为证明试验疫苗某类抗原免疫应答优于对照疫苗，适用场景：

  1. 对照组不含对应抗原；
  2. 同一候选疫苗不同剂量 / 免疫程序对比；
  3. 评估添加佐剂的免疫增强效果。
同一试验可分层检验：部分抗原验证非劣效，其余抗原验证优效；或先验证非劣效，达标后序贯开展优效检验。典型场景：候选疫苗含对照疫苗未覆盖的病原体亚型，试验目标为共有亚型免疫应答非劣效、新增亚型免疫应答优效。

4.4 制剂、给药剂量与免疫程序

4.4.1 制剂与给药剂量

根据疫苗组分分为三类场景分别考量：
  1. 含未在已上市疫苗中使用过的全新抗原

    需开展梯度剂量免疫原性试验，非临床体内数据通常无法指导人体剂量选择；若无明确保护性免疫应答标准，可选取免疫应答无明显提升的临界剂量（存在剂量限制性安全性风险除外）。载体类抗原疫苗剂量探索需评估机体预存、疫苗诱导的载体免疫对目标病原体抗原应答的抑制作用。

  2. 含多种抗原，且该抗原组合未在已上市疫苗中应用

    需对比联合接种与各抗原单独接种的免疫应答，评估抗原组合的相互干扰；以下情况可豁免完整对比试验：

    ①抗原组分数量极多（同一病原体大量亚型）；

    ②仅在现有联合疫苗基础上新增单一抗原，试验对比候选联合疫苗与原上市联合疫苗 + 新增抗原分开接种；

    ③全部抗原均存在对应上市疫苗，候选疫苗可与各疫苗分开接种、或同步联合接种做对照。

蛋白 – 多糖偶联疫苗与其他抗原联用时存在不可预测的免疫干扰：载体蛋白（破伤风类毒素、白喉类毒素、CRM197）特异性应答可能增强；需完整评估偶联抗原、载体蛋白的应答升高 / 降低风险。

3. 含佐剂疫苗（无论佐剂是否已上市）

每剂疫苗佐剂添加量需有充分安全性、免疫原性数据支撑，可参考同佐剂既往应用经验佐证。

佐剂添加合理性需结合非临床 + 临床数据论证；多数情况下需开展直接对比试验，证明含佐剂制剂相比无佐剂制剂可提升至少一种抗原的免疫应答。

补充佐剂另一应用场景：降低达成目标免疫水平所需抗原用量，适用于抗原产能受限、需短期内大批量供应的场景（如大流行流感疫苗）。

4.4.2 免疫程序

基础免疫

免疫原性数据需明确诱导应答达到 ICP / 阈值所需最少针次；无成熟指标时，需在目标人群 / 年龄亚组内筛选可安全实现最高免疫应答的针次。同时结合各针次免疫应答动力学，探索最优针次间隔。

婴儿疫苗研发需尽早实现保护性免疫；需评估母体抗体抑制婴儿疫苗应答的效应，分析免疫前抗体水平与免疫后应答强度的关联。若母体抗体存在显著临床抑制效应，需探索延后首针 / 完整基础程序起始月龄的免疫效果；即使婴儿抗体水平偏低，也需评估基础免疫是否成功建立免疫记忆，以此确定最小首针接种月龄。
无需覆盖国内全部常规婴儿免疫程序验证：例如证实 2 针基础程序即可达标，2 月龄、4 月龄试验数据可支撑更大月龄启动的程序；但无法支持 2 月龄前接种、1 个月短间隔程序。

特殊人群需独立建立免疫程序：早产儿、老年人、免疫低下人群、透析患者；短期简易程序适用于旅行者、孕妇等特殊人群。

基础免疫后加强免疫

基础程序诱导免疫记忆的验证方法：完成基础免疫至少 6 个月后接种加强针；若加强后 GMC/GMT 高于基础免疫峰值，或基础免疫人群加强后应答显著高于同年龄未基础免疫单剂人群，可证实基础免疫诱导 T 细胞依赖免疫记忆，产生回忆应答。

若已知需定期加强维持保护，上市前试验需评估 1 针及以上加强针的免疫效果；无明确加强需求时，需同步探索基础免疫后追加针次的必要性与间隔时间，部分品种需上市后长期随访确定加强方案。
部分记忆型疫苗加强针可降低抗原剂量、去除佐剂，需配套安全性与免疫原性验证。

不可仅依靠抗体衰减判定加强必要性：部分病原体（乙肝疫苗）抗体低于 ICP 但免疫记忆仍可提供保护；脑膜炎奈瑟菌等定植后快速侵袭人体的病原体，需维持循环抗体阈值才能实现保护。

因此优先通过效力试验长期随访、上市后真实保护效果研究、疾病监测数据确定加强针的必要性与间隔。

异程序混用（说明书支持不同疫苗交替接种）
若需在产品特性概要（SmPC）中写入以下用法，需配套临床试验证据：
  1. 多品种疫苗完成全套基础程序：对比全程单品种、多品种交替接种的免疫应答，证明应答水平相当；
  2. 异源疫苗加强：基础免疫使用 A 疫苗，加强使用 B 疫苗；试验设计：A 疫苗初免人群随机分两组，分别使用 A/B 疫苗加强，证明 B 疫苗加强免疫应答非劣效；
  3. 异源初免 – 加强（不同疫苗骨架）：试验对比全程同骨架接种，证明异源程序免疫应答更优、抗原覆盖亚型更广。

4.4.3 给药途径和 / 或给药方式

全新候选疫苗给药途径（肌内、皮内、皮下）需结合同类疫苗既往经验、早期剂量 / 制剂 / 程序临床数据论证合理性。

已上市疫苗变更给药途径（制剂不变，例如肌内改为鼻内、微针贴片给药，同步 / 不同步调整抗原剂量），需评估是否需要补充保护效力试验（详见第 5 章节）。

4.5 联合接种

疫苗同步联合接种相比分开接种，可能升高或降低部分抗原特异性免疫应答。

疫苗首次申报上市时，建议配套同期常规接种疫苗的联合接种数据，但非强制；若同预防病种存在多款上市疫苗，选取其中一款开展联合接种试验，即可在说明书中统一标注联合接种相关表述。

偶联多糖疫苗同步接种时，载体蛋白同源 / 异源会造成应答波动，说明书需明确试验采用的偶联疫苗类型。

婴儿基础系列疫苗需保障儿童在特定月龄前完成全部抗原接种，对比试验需设计分组：2、4 月龄同步联合接种 VS 2、4 月龄常规疫苗分开接种 + 候选疫苗 3、5 月龄错开接种。

成人、老年人群更容易开展同步 / 分开接种对照；旅行疫苗需评估最短密集接种间隔下的免疫干扰。

若联合接种试验证实免疫应答显著下降，需进一步试验确定无干扰的最小接种间隔。

4.6 批间一致性

批间一致性试验不强制开展，根据品种个案评估必要性；若实施试验，需论证对比批次数量、批次选取规则（连续生产批次 / 随机抽取），预先明确主要免疫终点与合格判定标准。

临床研发全程建议使用多批与上市终制剂一致的疫苗；若后期生产工艺变更导致临床批次与上市批次存在差异，申办方需结合质量属性论证临床数据适用性，或补充批间对比临床试验。

5 保护效力

5.1 效力试验开展要求

满足以下任一条件，可豁免上市前保护效力试验：
  1. 候选疫苗全部抗原均存在公认成熟保护性免疫关联指标（ICP）；无需与上市疫苗对比证明免疫应答非劣效，但建议开展随机对照上市疫苗对比试验，用于安全性描述性比较；对照疫苗免疫数据可辅助解读试验疫苗血清保护率异常偏高 / 偏低（人群基线、检测方法干扰等因素）。
  2. 无成熟 ICP，但可与经效力 / 真实保护效果确证的上市疫苗对比，免疫应答非劣效，采用免疫桥接策略推断保护效力；若原确证效力的上市疫苗已退市，可选取经免疫桥接获批、大规模应用无保护缺陷的上市疫苗作为对照。
  3. 全部抗原可通过上述两类方式结合解读免疫数据。
以下场景无法开展保护效力试验：
  1. 目标传染病当前无流行（天花）、发病率极低，无法在合理周期内积累足够病例（炭疽、布鲁氏菌病、Q 热）；
  2. 疾病为不可预测短期暴发（部分病毒性出血热），即便暴发规模大，也无充足时间积累病例完成效力评估。

若保护效力试验具备必要性与可行性，单关键性效力试验可被认可，尤其低发病率疾病需超大样本积累病例，申报时参考《单关键性临床试验申报考量要点》。

病原体含多种亚型时，效力试验病例可能仅由少数亚型引发；申办方可选择亚型多样流行区域开展关键性试验，提升多亚型病例检出概率（不强制单独计算各亚型效力）；或在不同优势亚型流行区域开展多项效力试验；也可结合非临床、其他临床证据论证疫苗对全部亚型效力一致性。

部分传染病关键性效力试验单一年龄、单人群数据无法外推至其他地区同年龄段人群，例如区域合并感染高发、自然反复暴露强化免疫应答，均会影响效力结论普适性。解决方案：试验入组多地区代表性人群，或分区域开展多项效力试验。

5.2 效力试验设计

疫苗绝对保护效力标准评估方案：前瞻性、随机、双盲试验，试验疫苗组与安慰剂对照组对比目标疾病发病率下降幅度。

安慰剂不适用场景（研究者 / 受试者监护人拒绝多次安慰剂注射随机分组）：对照组选用对目标疾病无预防作用的已上市疫苗。

若目标疾病重症 / 致死风险高，且欧盟已有对应上市疫苗，不可设置安慰剂组，试验设计为对比试验疫苗与上市疫苗的相对保护效力：

  1. 候选疫苗优化现有上市疫苗（更高抗原剂量、新增佐剂、替换更强佐剂），需证明保护效力优效；
  2. 候选疫苗预期保护水平不低于上市疫苗，需证明效力非劣效，非劣效界值需完整严谨论证，难度较高。
其他效力试验设计优先级更低，仅可个案评估适用性：
  1. 二代病例试验：适用于家庭密切接触继发感染高发疾病；假设疫苗 / 未接种人群接触原发病例的感染概率均等；优先设计：病例密切接触者个体随机分组接种 / 不接种；备选方案：即时接种 vs 延迟接种、整群随机（全部家庭成员统一分组）。
  2. 随机阶梯楔形试验：按预设分组序贯接种疫苗，各组作为随机单位；适用于短期内大批量接种存在后勤障碍的场景。

5.3 病例定义

主要分析、次要分析备用病例定义需同时包含典型临床体征 / 症状与实验室病原确诊；少数情况下，主要 / 次要病例定义可仅依据临床症状或仅实验室检测结果。

同一病原体可造成轻重程度不同的疾病（侵袭性重症、局部轻症），病例定义需匹配申报适应症；针对不同适应症（预防侵袭性肺炎球菌病、预防肺炎球菌中耳炎）可能需要独立效力试验。

同时需对比试验组、对照组突破性病例的疾病严重程度，评估疫苗是否减轻、或加重感染后病情。

病例实验室确诊手段：免疫检测、病原体培养、非培养病原核酸检测、组织病理。试验中心实验室 / 中心复核实验室检测方法需预先确定并论证合理性；商用检测试剂选择依据灵敏度、特异度，适配试验人群；优先选用可同步检出合并感染病原体的检测方案，必要时配套补充试验区分共感染。

无合规商用检测试剂时，可采用自研实验室检测方法，研发阶段完整验证方法灵敏度、特异度、重复性；病例定义依托组织病理时，方案预设分期、进展判定标准，配套质控体系 / 中心专家复核。

5.4 病例确认流程

主要分析节点前全程主动病例监测；主要分析完成后切换为被动监测需权衡长期疫苗效力可靠数据获取、接种 / 未接种人群病例特征长期追踪需求。

若主要终点为实验室确诊临床疾病，方案列明触发受试者前往试验指定医疗机构就诊的症状清单，同步开展病原检测；定期线上 / 线下随访排查潜在漏诊病例。受试者在非合作医疗机构发病时，尽可能调取诊疗资料复核是否满足病例定义。

若主要终点无明显临床感染症状，需设定高频访视采集关键实验室数据；最大限度减少失访，访视时间严格控制在方案预设窗口期内。

5.5 效力随访周期

效力主要分析触发条件二选一：
  1. 累计发生预设目标疾病总病例数（病例驱动，适用于发病率波动大、病例积累速度不确定场景）；
  2. 最后一例受试者完成固定免疫后随访时长（适用于疾病基线发病率数据充分，可精准预估对照组病例数量）。
无既往疫苗研发数据的全新疫苗，需评估主要分析节点后长期保护时长；长期数据来源：上市前效力试验延长随访、上市后多渠道监测数据。
效力试验延长随访价值：
  1. 完整记录突破性病例严重程度、病原亚型；
  2. 判断疫苗是否减轻感染后重症；
  3. 区分突破性病例是否仅覆盖疫苗未包含的病原体亚型。
延长随机对照随访可行性需对比上市后真实保护效果研究、常规疾病监测；若主要分析证实疫苗保护效力极高，不宜长期保留无保护对照组，但可持续随访疫苗组评估保护力随时间衰减趋势（分年度统计发病数）。

5.6 保护效力数据分析

5.6.1 主要终点

主要终点通常为全部符合方案病例定义的目标疾病病例；少数场景可采用无明显临床症状的实验室感染事件作为终点。

若候选疫苗仅覆盖病原体部分亚型，主要终点可限定为疫苗包含亚型所致病例，前提是可对致病病原体分型、比对疫苗抗原；若非临床 / 前期临床证实疫苗对未包含亚型存在交叉保护，主要终点可覆盖该病原体全部亚型所致病例。

5.6.2 主要分析

主要分析人群、分析规则需匹配试验预设估计目标（estimand），考量要素：确证结论适用目标人群、免疫程序依从性、与目标疾病无关死亡等截尾事件。根据目标传染病基线自然感染率，可采用多种估计目标与分析规则，申办方完整论证试验核心目的，确定核心分析人群：
  1. 评估常规临床使用真实保护效力：主要分析人群为全部随机分组、至少接种 1 针分配疫苗的受试者；若未将此设为核心人群，必须预设该人群作为次要分析。
  2. 评估严格完整依从分配程序下的保护效力：仅纳入窗口期内完成全部针次受试者；基线血清阴性、无目标病原体活动性感染人群也可作为分析人群，需个案论证合理性。
效力主要分析病例统计规则二选一，配套另一套规则作为次要分析：
  1. 随机分组后全部病例计入；
  2. 完成最后一针免疫后间隔固定时长才计入病例统计（间隔依据免疫应答动力学确定）。
同步预设次要分析人群：实际完成针次分层人群等。

5.6.3 疫苗效力结果解读的其他考量因素

仅在疾病流行率充足、可合理周期内积累病例的区域才能确证疫苗保护效力；欧盟低发传染病疫苗审批仅依托高流行地区临床数据。

若关键性效力试验在欧盟外高流行区开展，当地人群普遍存在自然预免疫、交叉预免疫，基线血清阴性受试者数据对欧盟居民参考价值最高；申办方可对比疫区血清阴性人群、同年龄欧盟居民接种后的免疫应答，佐证疫苗在欧盟人群获益。

若关键性试验流行优势亚型与欧盟主流亚型差异大，且无证据证明全亚型交叉保护，需体外评估疫苗诱导免疫应答对欧盟流行菌株的中和能力，支撑区域外推效力结论。

5.7 疫苗效力评估的其他研究手段

同时满足以下三类条件时，可采用替代方式评估保护效力：
  1. 无法开展候选疫苗与已确证效力上市疫苗的免疫对比；
  2. 无法实施保护效力临床试验；
  3. 无成熟 ICP / 免疫阈值解读免疫数据。

人体攻毒试验

可在研发早期开展用于概念验证、剂量 / 程序筛选；部分品种上市前仅能依靠该方式评估临床保护。局限性：
  1. 部分攻毒需使用减毒菌株；
  2. 攻毒剂量与自然感染暴露剂量关联性不明；
  3. 受试者多为 50 岁以下健康成人，难以代表疫苗全目标人群；
  4. 出现早期临床症状即使用抗感染药物，无法评估疾病预防效果；
  5. 仅能依靠实验室病毒载量差异判定效果，无明显临床发病终点。

动物感染模型

人体攻毒试验不可行时可选用动物攻毒、被动免疫（动物 / 人血清、T 细胞转输）模型，模型选择完整论证合理性。无成熟 ICP 时，动物效力外推人体需明确介导保护的核心免疫指标；仍需完整开展人体安全性、免疫原性试验，结合非临床数据综合解读人体免疫结果，个案评估。
若依靠上述数据完成上市审批，申报时需同步提交上市后效力 / 真实保护效果研究启动预案，待流行病学条件允许时开展。

6 真实保护效果

疫苗真实保护效果反映常规大规模接种场景下，疫苗直接个体保护、间接群体保护叠加作用；通过观察性队列、病例对照、病例队列研究评估目标疾病在接种人群中的发病情况。

其他数据来源：分阶段人群疫苗推广监测、疾病监测网络、疾病登记库。

真实保护效果研究不强制开展，以下场景具备较高价值：
  1. 疫苗上市审批依托非临床效力、动物保护血清与人免疫应答对比，或仅有人体攻毒试验数据；
  2. 基础 / 加强程序长期保护时长未知；
  3. 需依托长期真实世界数据筛选、确证保护性免疫关联指标；
  4. 疫苗对多亚型病原体整体保护效力存疑；
  5. 关键性效力试验人群结论无法外推至其他地区人群（区域流行、合并感染、自然预免疫差异）；
  6. 各国疫苗推广策略不同（常规婴儿免疫 + 大龄补种），需数据支撑最优防控方案；
  7. 大规模接种可能造成流行病原体亚型变迁。
真实保护效果研究需配套完善病例确诊基础设施，部分国家 / 地区无法获取可靠数据；仅自然暴发疫情、生物恐怖病原体人为释放场景才有实施条件；同时需要公共卫生政策支撑大规模人群接种才能积累分析样本。
预判研究可获得关键数据时，上市前制定预案，满足流行病学条件后即刻启动。
申办方在真实世界研究中的职责个案评估：方案设计、分析人群与估计目标设定、数据采集统计。多数情况下，大规模真实效果研究由公共卫生机构主导，企业实施不具备实操性。但申办方有义务收集文献、第三方机构产出的相关真实世界数据，并上报欧盟药监机构；若结果直接影响接种建议（加强针必要性），需同步更新产品特性概要（SmPC）。

7 安全性

7.1 临床试验中的安全性评价

疫苗试验安全性通用原则与其他药品一致，需遵守全部配套 CHMP 指导原则；本节补充疫苗特有考量：
  1. 多数疫苗不良反应出现在每剂接种后前数日，常规收集 5~7 天征集局部、全身症状；可复制活疫苗排毒周期更长，需延长至 10~14 天甚至更久，同时评估疫苗毒株排毒对接种者密切接触人群的风险。
  2. 征集不良症状清单按年龄分层（婴儿、幼儿、成人区分）；方案预先定义不良反应严重程度分级标准。
  3. 非征集不良事件在访视、远程随访时完整记录；长期随访阶段可仅收集严重不良事件、特殊关注不良事件。
  4. 末次接种后安全性随访时长依据疫苗结构、全新佐剂添加、同类组分历史数据完整论证。
若疫苗目标人群包含儿童，需个案评估年龄降阶入组方案（青少年先试验→6~12 岁→2~5 岁→1~2 岁→1 岁以下），适用场景：
  1. 不同年龄需配套差异化制剂，完成上一年龄组安全性、免疫原性分析后再入组低龄人群；
  2. 疫苗含已上市疫苗未使用的全新抗原 / 佐剂，需保守分层入组。
若疫苗抗原、佐剂均已在上市品种中使用，可豁免严格年龄降阶；部分低龄人群获益极低，受试者招募存在阻力，若成人非临床、临床数据充分，可采用简化降阶方案（成人直接过渡至幼儿，小样本完整评估后再扩大低龄队列）。

7.2 安全性数据库样本规模

上市前安全性数据库样本量无统一标准，需个案综合判定：
  1. 疫苗含全新组分（抗原 / 佐剂）：数据库样本量需可精准估算偶见不良反应（发生率 1/100~1/1000）；该标准非强制，若非临床、同类疫苗历史数据提示特殊安全风险，需扩大样本量，精准评估罕见、特定不良事件发生风险。
  2. 疫苗组分全部为已上市疫苗成熟抗原 / 佐剂；或仅在单一病原体上市疫苗基础上新增同种抗原，生产工艺近似：可结合候选疫苗与上市疫苗抗原、佐剂生产工艺差异，降低数据库样本量要求。
上述标准针对整体数据库；疫苗全部目标年龄、特征人群均需提供一定规模安全数据，部分品种要求特定年龄段最低样本量。

8 特殊人群

8.1 妊娠期女性

并非所有疫苗均可孕期接种；本节前提：候选疫苗已完成合规非临床生殖毒性试验，抗原 / 佐剂无孕妇、胎儿安全风险。

孕期接种三大核心目的：①保护孕妇；②阻断宫内母婴传播；③新生儿依靠母体抗体获得出生后数月保护。
若疫苗尚未获批普通成年人群使用，需先在育龄未孕女性完成安全性、免疫原性试验，再开展孕妇临床试验。

依据研发核心目标匹配入组孕周：保护母体 / 胎儿宫内感染尽早入组；最大化新生儿脐带血抗体则选择孕晚期入组。

若研发目标为保护新生儿前数月，剂量探索试验必须采集分娩脐带血抗体；数据需量化个体间抗体差异，评估接种至分娩间隔对新生儿母体抗体水平的影响；随访对比疫苗母亲、未接种母亲新生儿抗体衰减曲线，为婴儿首针接种时间提供依据。
目标传染病存在成熟 ICP 时，孕期免疫程序设计最大化孕妇、脐带血样本抗体达标比例；无 ICP 且无可对比上市疫苗（无法免疫桥接推断效力），通常必须开展保护效力试验。
全部孕妇试验配套完善妊娠结局追踪机制，记录孕周、新生儿出生状态、先天畸形。

孕期疫苗安全性要求极高，全身反应原性需极低；育龄未孕女性试验出现安全隐患时，需扩大该人群样本量化风险，再评估是否开展孕妇临床试验。

8.2 老年人群

受免疫衰老、基础疾病、免疫抑制药物影响，多数老年人疫苗免疫应答低于年轻成人；少数人群因既往自然暴露、疫苗预免疫，应答水平更高。

老年疫苗必须完整开展梯度剂量探索，细分年龄亚组（65~74 岁、75~84 岁、85 岁及以上），评估高龄是否需要调整剂量、免疫程序；效力试验随机分层按年龄分组。

临床试验同步评估基础疾病、免疫抑制药物对疫苗应答的干扰；在多病、衰弱老年亚组中完整收集安全性数据，验证整体安全可接受性。

8.3 免疫功能低下人群

免疫缺陷分为先天、获得性、医源性诱导，不同缺陷类型对疫苗应答影响差异极大，不推荐入组广谱免疫缺陷人群开展单一试验。

用于制定免疫低下人群给药方案的试验，需精准筛选与该疫苗应答高度相关的特定免疫缺陷亚组；若无成熟 ICP，试验核心目标为筛选可达到免疫健全人群同等应答的给药剂量。

无法覆盖全部免疫缺陷亚型；某一给药方案可外推至哪些未试验免疫缺陷人群，需依据各类免疫指标对保护作用的贡献度综合判定。

 

Guideline on clinical evaluation of vaccines

 

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