第4章:乙型肝炎

疫苗可预防疾病监测手册

作者:马娅·科达尼博士；莎拉·f·席利医学博士，公共卫生硕士

疾病描述

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的，乙型肝炎病毒是嗜肝DNA病毒科的一种部分双链DNA病毒[1] 。HBV在肝脏中复制，导致急性和慢性肝炎。尽管在血液中发现的病毒浓度最高，但其他体液，如精液和唾液，也已被证明含有HBV。HBV主要是一种血液和性传播感染，通过经皮和粘膜接触传染性体液传播。

症状学和传播

急性乙型肝炎的潜伏期为45至180天(平均120天)。急性HBV感染的临床表现与年龄有关。患有新近获得性HBV感染的婴儿、幼儿(小于10岁)和免疫抑制的成人通常无症状[2]。年龄较大的儿童和成人在30%-50%的感染中有症状。当出现时，临床症状和体征可能包括厌食、不适、恶心、呕吐、腹痛、黄疸、黑尿和粘土色或浅色大便。偶尔会出现肝外表现，包括皮疹、关节痛和关节炎。大约1%-2%的急性感染者会发生暴发性肝炎。

在免疫状态正常的成人中，大多数(94%–98%)从新获得的HBV感染中完全恢复，从血液中清除病毒，并产生中和抗体，使其对未来的感染具有免疫力[3]。在婴儿、幼儿和免疫抑制人群中，大多数新近获得的HBV感染会导致慢性感染 [4,5]。婴儿面临的风险最大，如果在出生时感染，有90%的机会发展成慢性感染 [6]。虽然急性乙型肝炎的后果可能很严重，但大多数严重的后遗症发生在慢性感染患者身上。这些人中有三分之二患有慢性肝病，大约15%–25%过早死于肝硬化或肝癌。慢性HBV病毒感染者经常在筛查项目中被发现，如献血者、孕妇和难民[1, 7。慢性HBV病毒感染者是传播HBV病毒的主要宿主。任何乙型肝炎表面抗原(HBsAg)检测呈阳性的人都有可能传染给家庭和性接触者。

背景

流行

在全球范围内，2010年估计有2.48亿人患有慢性HBV感染，2013年约有686，000人死于与慢性HBV感染相关的并发症[8]。在美国，根据国家健康调查，大约有850，000人患有慢性HBV感染[9]。然而，根据其他方法和数据得出的估计数高达220万人患有慢性HBV感染[10]。慢性HBV感染在美国的流行是由来自HBV流行地区如非洲、亚洲和太平洋岛屿的外国出生的人推动的[10]。根据国家健康和营养检查调查的测试，美国人口中乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)的年龄调整患病率(表明过去或现在的感染)从1988-1994年的5.5%稳步下降到1999-2006年的4.8%，2007-2012年所有6岁及以上人群的3.7%[9]。自1999年以来，慢性活动性HBV感染的总体流行率基本保持不变。年龄调整后的抗-HBc和HBsAg共同患病率表明慢性活动性HBV感染，从1988-1994年期间的0.40%下降到1999-2006年期间的0.30%，并在2007-2012年期间在6岁及以上人群中稳定在0.30%[9]。

直到最近，乙型肝炎是美国最常报告的疫苗可预防疾病之一，每年向国家法定传染病监测系统(NNDSS)报告15，000-20，000例。2016年报告急性乙型肝炎3218例。在对漏报和无症状感染进行校正后，这代表了估计的20，917个新感染 [11]。

筛查和风险因素

自1988年以来，建议对所有孕妇进行HBsAg筛查，以确定需要暴露后预防的婴儿。自1991年以来一直建议普及婴儿乙型肝炎免疫接种，自1995年以来建议普及青少年(11-12岁)乙型肝炎免疫接种[12,13]。在美国，每年大约有21，000名HBsAg阳性妇女分娩[14]。如果没有暴露后预防措施来预防围产期HBV感染，估计HBsAg阳性妇女所生的婴儿中有36%会发生HBV病毒传播[15]。此外，在实施普遍的婴儿乙型肝炎免疫之前，美国每年通过接触HBsAg阳性的家庭成员或社区接触者而感染的16，000名10岁以下儿童增加了[16。早期儿童感染率最高的人群包括阿拉斯加土著人、太平洋岛民父母的子女以及来自HBV中度或高度流行国家的第一代移民的子女[17–19]。

在2016年报告风险行为/暴露的人群中，最常报告的急性有症状乙型肝炎的风险行为/暴露是注射吸毒(34%)，其次是与多名伴侣的性行为(30%)[11]。超过一半的新获得性乙型肝炎患者以前曾在常规建议接种乙型肝炎疫苗的医疗机构就诊，如性传播疾病(STD)治疗诊所或药物治疗中心[14]。

接种乙肝疫苗是预防HBV感染及其后果的最有效手段。自1982年乙肝疫苗在美国获得许可以来，急性HBV感染人数已从1982年的每10万人9.6人下降到2016年的每10万人1.0人[11, 20。对所有孕妇进行HBV筛查，对婴儿进行全面免疫接种，并对HBsAg阳性妇女所生婴儿进行暴露后预防，是降低HBV病毒感染率和传播风险的有效公共卫生策略。医疗保健提供者还应评估所有成年人的乙肝疫苗接种需求，并为所有报告有HBV感染风险的成年人以及寻求HBV感染保护但不承认有风险因素的成年人接种疫苗。

快速识别的重要性

快速识别和及时报告急性乙型肝炎病例非常重要，因为可以采取暴露后预防等措施来防止传染给他人。虽然乙型肝炎的爆发是不寻常的，但快速识别有助于确定来源和防止进一步传播。此外，识别感染的危险行为/暴露提供了一种评估社区乙肝免疫活动的有效性和识别错过的免疫机会的方法。

在大多数州，HBsAg阳性是实验室可移植的条件。HBsAg阳性者的报告有助于接触者的及时免疫接种。对于HBsAg阳性的孕妇，报告允许启动病例管理，以确保预防围产期HBV传播(见下文“暴露后预防”)。2003年，慢性HBV感染成为全国通报，并由国家卫生部门向NNDSS报告。鼓励各州报告慢性乙型肝炎感染。各国应建立HBsAg阳性实验室结果人员的登记册，以便于向国家营养不良监测系统报告(见“HBsAg阳性者的登记/数据库”和他们的接触者进行筛查、接种疫苗、联系护理，并酌情提供暴露后预防。

暴露后预防

乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)是从人血浆中制备的，已知人血浆中含有高滴度的HBsAg抗体(抗-HBs)。从制备HBIG的血浆中筛选HBV病毒、丙型肝炎病毒(HCV)和人类免疫缺陷病毒感染。自1999年以来，所有在美国销售的产品都是通过灭活丙肝病毒和其他病毒的方法生产的。乙型肝炎疫苗和HBIG联合方案在出生后12小时内给HBsAg阳性母亲所生的婴儿施用，并随后接种乙型肝炎疫苗系列，在预防HBV感染方面有85%-95%的有效性[21]。乙型肝炎疫苗系列或单用多剂量HBIG的方案在预防HBV感染方面有70%-75%的有效性[21]。乙肝疫苗和HBIG的暴露后预防应给予HBsAg阳性母亲和其他人(如职业暴露于HBsAg阳性血液后的医护人员)所生的婴儿，这取决于他们的疫苗接种和疫苗反应状态。虽然乙型肝炎疫苗系列和HBIG组合的暴露后功效尚未针对职业暴露进行评估，但可以推测，与单独使用HBIG相比，在围产期观察到的该方案功效增加适用于这些暴露。

监测的重要性

疾病监测用于1)识别需要暴露后预防的病例患者的接触者；2)检测疫情；3)确定需要咨询和转诊进行医疗管理的感染者；4)监测疾病发病率和流行率；和5)确定受感染者的流行病学特征，包括他们的传染源，以评估和减少错过的疫苗接种机会。

疾病减少目标

接种乙肝疫苗的主要目的是预防慢性HBV感染。然而，由于如此高比例的慢性HBV病毒感染者无症状，且其后果多年后才会显现，因此很难监测预防计划对慢性感染流行的直接影响。因此，为乙型肝炎制定的疾病减少目标是过程和疾病结果措施的结合。因为10岁以下儿童中的大多数HBV感染是无症状的，所以针对婴儿和儿童的计划最好通过测量疫苗接种覆盖率和作为HBV感染标志的HBsAg或抗-HBc的患病率来评估[22,23]。由于大多数急性HBV感染在儿童中是无症状的，测量急性感染的减少是不太有用的。在老年群体中，监测急性疾病的发病率以及测量疫苗覆盖水平为测量预防计划的有效性提供了有用的数据。

健康人2020美国已经制定了减少疾病的目标[24]。减少疾病的目标包括将婴儿和1-24个月大的儿童的慢性HBV感染估计数从2007年的799例减少到2020年的400例，并将2-18岁人群中报告的新增乙型肝炎病例数从2007年的每100，000人0.1例新增症状病例减少到2020年的零例。健康人2020婴儿和儿童的疫苗接种目标包括为0-3天的婴儿设定目标覆盖率，使其接受乙肝疫苗初始出生剂量的覆盖率从2012年的70.6%提高到2020年的85%，为19-35个月的婴儿设定目标覆盖率，使其完成3剂乙肝疫苗接种系列的覆盖率从2012年的89.7%提高到2020年的90%[24]。根据2017年的数据，接受出生剂量乙肝疫苗的0-3天婴儿的疫苗接种覆盖率为73.6%，而接受至少3剂乙肝疫苗的19-35个月婴儿的疫苗接种覆盖率为91.4%[25]。

19岁及以上成年人的疾病减少目标包括将急性乙型肝炎的发病率从2007年的每10万人2.0例减少到2020年的每10万人1.5例。在高风险群体的成年人中，减少疾病的目标包括将注射毒品者的急性乙型肝炎感染人数从2007年的285例减少到2020年的215例，将男男性行为者的急性乙型肝炎感染人数从2007年的62例减少到2020年的45例[24]。

病例定义

乙型肝炎的病例定义对于提供准确的数据监测非常重要。以下急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎病毒感染和围产期HBV感染的病例定义已被州和地区流行病学家委员会采用[26–28]。基于“明确的”急性HBV感染的严格病例定义允许推断和估计美国的急性HBV感染率:因此，每个报告的明确病例被认为代表6.5个其他急性HBV病例[29]。

乙型肝炎，急性(2012年生效)

临床病例定义

患有急性疾病

症状的不连续发作*和

黄疸或血清丙氨酸氨基转移酶水平升高(> 100 IU/L)。

*在阳性检测(HBsAg、乙肝e抗原[HBeAg]或HBV核酸检测[NAT]包括基因型)结果之前6个月内记录的阴性HBsAg实验室结果不需要急性临床表现即可满足监测病例定义。

实验室诊断标准

HBsAg阳性和

乙肝核心抗原免疫球蛋白M (IgM)抗体(IgM抗HBc)阳性(如果有)

病例分类

已确认:符合临床病例定义并经实验室确认的病例，且未知患有慢性乙型肝炎。

慢性乙型肝炎病毒感染(2012年生效)

临床描述

患有慢性HBV病毒感染的人可能没有肝病的迹象，或者可能患有从慢性肝炎到肝硬化或肝癌的一系列疾病。慢性感染者可能没有症状。

实验室诊断标准

IgM抗-HBc阴性，且在下列测试之一中呈阳性结果:HBsAg、HBeAg或HBV DNA NAT(包括定性、定量和基因型测试)或

至少间隔6个月进行2次HBsAg阳性或NAT HBV DNA阳性(包括定性、定量和基因型检测)或HBeAg阳性(间隔6个月进行这些检测的任何组合是可接受的。)

病例分类

确认的: 符合任一实验室诊断标准的病例。

可能:在没有IgM抗-HBc结果的情况下，出现单一HBsAg阳性或HBV DNA阳性(包括定性、定量和基因型检测)或HBeAg阳性实验室结果的病例。

评论:作为“肝炎小组”的一部分，可对同一患者标本同时进行多项指示慢性HBV感染的实验室检测以这种方式进行的检测可能导致表面上不一致的结果，例如HBsAg阴性和HBV DNA阳性。就本病例定义而言，无论其他检测结果如何，上述三项实验室检测中的任何阳性结果都是可接受的。HBeAg阴性结果和低于阳性临界值的HBV DNA水平不能证实不存在HBV感染。

围产期乙型肝炎病毒感染(2017年生效)

临床描述

年龄≤24个月的儿童的围产期乙型肝炎可能从无症状到暴发性肝炎不等。

实验室诊断标准包括以下一项或多项

HBsAg测试阳性(仅在最后一剂乙肝疫苗后至少4周)或

HBeAg阳性或

阳性HBV DNA

病例分类

已确认:在美国或美国领土上出生、母亲感染HBV病毒且在≥1个月龄且≤24个月龄时HBsAg阳性或在≥9个月龄且≤24个月龄时HBeAg或HBV DNA阳性的儿童。

可能:在美国或美国领土出生的婴儿，在≥1个月龄且≤24个月龄时HBsAg阳性，或在≥9个月龄且≤24个月龄时HBeAg或HBV DNA阳性，但其母亲的乙型肝炎状态未知。

评论:HBsAg阳性母亲所生的婴儿应在出生后12小时内接受第一剂乙肝疫苗和HBIG，如果接受单一抗原疫苗，则应分别在1个月和6个月时接受第二剂和第三剂疫苗。如果婴儿接种了联合疫苗或出生时体重< 2000克，则计划安排会有所不同。建议在9-12个月大时(或系列疫苗最后一剂后1-2个月，如果系列疫苗接种延迟)进行疫苗接种后HBsAg和抗-HBs(HBsAg抗体)血清学检测。如果乙肝疫苗和HBIG的初始剂量在出生后延迟超过1个月，HBsAg检测可以确定婴儿是否已经感染。

实验室测试

用于确认乙型肝炎病毒(HBV)感染的诊断检测包括血清学检测、基因分型和亚分型(在疫情调查中)，偶尔还包括基于PCR的检测，以扩增/量化和确定病毒基因组的序列。

参考第22章，”对疫苗可预防疾病监测的实验室支持“获取有关乙型肝炎实验室检测的详细信息

标本收集

标本采集和运送是获得实验室诊断或疾病确认的重要步骤。已经公布了病毒和微生物制剂的标本采集和处理指南。也有关于使用疾病控制中心实验室作为参考和疾病监测支持的信息；这包括:

一个中央网站申请实验室测试；

这形式向CDC提交标本时需要(见附录23，美国疾病控制中心表格#50.34[1页]);

病原体运输的一般要求信息(附录24[7页]);和

疾病控制中心传染病实验室测试目录，它提供了一个在线测试目录它不仅包含可订购测试列表对于该机构，还包括关于适当标本类型、采集方法、标本量和联系点的详细信息。

报告和病例通知

辖区内的案件报告

在美国，病毒性肝炎的病例报告分为甲型肝炎、急性乙型肝炎、急性丙型肝炎、围产期HBV感染、慢性乙型肝炎和丙型肝炎、过去或现在以及围产期丙型肝炎感染。血清学检测对于确定病毒性肝炎的病因是必要的，病例报告应基于实验室确认(参见第七节).每个州和地区(管辖区)都有一个可报告的疾病和对公共健康重要的状况的列表[30,31]。该列表还包括负责报告的个人或团体，如医疗保健提供者、医院、实验室和其他机构。报告这些情况的人员应联系其所在州/管辖区的卫生部门，了解管辖区的具体报告要求。这疾病预防控制中心病毒性肝炎病例报告工作表包含在附录6中，作为报告病例调查期间数据收集的指南。

向疾病控制中心通报病例

急性乙型肝炎、慢性HBV病毒感染、围产期HBV病毒感染和其他可报告疾病的病例通知由州/管辖区卫生部门通过NNDSS每周传送给CDC。NNDSS核心数据元素包括基本信息(不包括个人标识符)—年龄、种族/民族、性别、发病日期、报告日期和居住县。国家监视电子通信系统(NETSS)包括扩展的数据元素，如临床数据、实验室结果和暴露史。然而，这些扩展数据元素的通知通常是不完整的。(例如，2016年，美国报告了52%的急性、有症状的乙型肝炎病例，但没有风险暴露/行为信息）[11]。病毒性肝炎部门制定了一份扩展的数据收集工作表，包括在附录6中，作为症状、危险行为/暴露信息和血清学数据的数据收集指南。此工作表可用于案件调查，数据可直接输入州政府的电子报告系统。通过国家电子疾病监测系统报告病例的辖区 [32]和新发感染项目 [33](增强型肝炎监测)基础设施也可以使用此工作表收集数据元素。病例通知不应因信息不完整或缺乏确认而延迟。随着更多信息的出现，数据可以通过电子方式更新。患者诊断时居住的州/司法管辖区应向CDC提交病例通知。

接种疫苗

有关乙型肝炎疫苗使用的具体信息，请参阅粉红色的书，它提供了一般建议，包括疫苗使用和调度、提供者的免疫策略、疫苗内容、不良事件和反应、疫苗储存和处理以及禁忌症和注意事项。

加强监测

建立急性肝炎的监测是困难的，原因有几个。五种不同的病毒(A-E)引起病毒性肝炎，不同类型的急性肝炎的临床表现相似。感染HBV病毒、丙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒可导致急性和慢性感染。因此，有必要进行血清学检测，以便对有急性肝炎症状的人进行病原学诊断，并对报告患有病毒性肝炎的人的病例报告进行评估。然而，对这些疾病的流行病学缺乏了解和血清学检测利用不足可能导致急性病毒性肝炎报告中的重大错误分类。

供应商教育

应教育提供者进行适当的血清学试验以确定病毒性肝炎的病因，并报告所有急性乙型肝炎、慢性乙型肝炎和围产期乙型肝炎病例的重要性。对感染者的病例调查为接触后预防和减少传播提供了最佳机会。

病例调查

病例调查对于确定符合预防条件的接触者和收集危险因素数据至关重要。对风险因素数据的分析可以确定需要有针对性干预的人群。

实验室报告

应鼓励实验室向国家或地方卫生部门报告所有带有急性或慢性乙型肝炎血清学标志的人。应报告所有IgM抗-HBc-和HBsAg阳性结果。为了便于报告，这些实验室结果可以包括在州的实验室报告条件列表中。

监测指标

定期监测指标，包括报告日期、及时性和报告的完整性，可以确定监测和报告系统中需要改进的具体领域。可通过监测、报告和病例调查系统监测的重要项目指标包括:

儿童和青少年中发生的急性乙型肝炎病例的特征和错过的疫苗接种机会。

急性乙型肝炎死亡病例的特征。

报告有疫苗接种史者中急性乙型肝炎病例的特征。

70岁以上老年人急性乙型肝炎病例的特点。

与医疗传播相关的急性乙型肝炎病例特征。

围产期乙型肝炎病例的特点。

HBsAg阳性者的登记/数据库

鼓励报告HBsAg阳性检测结果并为HBsAg阳性者建立数据库/登记册。建立任何类型的数据库时，都需要根据适用的法律法规确保个人身份信息的机密性。HBsAg阳性结果人员的计算机数据库可用于:

区分新报告的感染病例和以前发现的病例，并为报告慢性乙型肝炎提供便利；

促进对慢性HBV病毒感染者的病例调查和跟踪；

提供地方、州和国家对已确诊的慢性HBV病毒感染者比例的估计。

基于医院的报告

应鼓励医院和感染控制从业人员报告所有急性病毒性肝炎患者(ICD-10编码B16)和HBsAg阳性妇女的所有分娩。

使用电子方法简化报告

尽管许多监视系统仍然依赖纸和笔来收集数据，但是使用来自诸如电子病历、电子病例报告[34–40]和临床实验室信息系统(LIMS)可以显著提高报告速度、提高数据质量并减少工作量。

病案调查

调查急性病毒性肝炎疑似病例的指南包括

确定疾病的离散发作，

确认急性肝病的证据(黄疸或转氨酶水平升高)，以及

获取血清学实验室结果。

调查慢性HBV感染和围产期HBV感染病例的最低建议要素包括获得确定病例所需的血清学实验室结果。尽管不要求确诊病例，但也可考虑进一步调查以确定这些病例的临床特征。

为急性乙型肝炎感染收集信息

在急性乙型肝炎感染的病例调查中，收集以下流行病学信息非常重要[41,42]。在州卫生部的指导下，也可以收集额外的信息。

人口统计信息

o临床细节

o发病日期

症状，包括黄疸

实验室结果

疫苗接种状况

风险行为/暴露

接触调查和预防

为慢性乙型肝炎感染收集的信息

在慢性乙型肝炎感染的病例调查中，收集以下流行病学重要信息[34,35]。其他信息也可在州卫生部门的指导/管辖下收集。

人口统计信息

实验室结果

风险行为/暴露

怀孕状态。所有HBsAg阳性的孕妇应报告给围产期乙型肝炎预防项目经理，以便对她们进行追踪，并且她们的婴儿可以接受适当的病例管理

慢性乙型肝炎病毒感染者病例调查和随访的推荐要素在其他地方有详细说明[6]。应包括以下内容:

接触调查和预防:为乙型肝炎患者的性接触、家庭接触和其他(共用针头)接触提供乙型肝炎疫苗接种，并提供咨询以防止传染给他人

医疗管理咨询和转诊，包括

o评估慢性肝病的生化证据，以及

o评估抗病毒治疗的资格

为围产期HBV感染收集的信息

在围产期HBV感染的病例调查中，收集以下流行病学重要信息:

关于孩子和母亲的人口统计信息

实验室结果

出生体重是有用的，因为小于2000克的婴儿将需要额外的疫苗剂量

儿童的免疫史，包括乙肝疫苗和HBIG的日期/时间和剂量

乙型肝炎病毒感染婴儿的病例调查和随访应包括以下内容:

医疗管理转诊，包括

o评估慢性肝病的生化证据，以及

o评估抗病毒治疗的资格

确定家庭中需要接种疫苗的其他易感婴儿和儿童

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