别忘了用牙线！一种创新的疫苗递送方法

希瑟・D. 希克曼 ¹、，妮基・M. 穆措普洛斯 ²、

¹ 美国国立卫生研究院（NIH）下属国家过敏与传染病研究所（NIAID）病毒疾病实验室病毒免疫与发病机制科，马里兰州贝塞斯达，20892

² 美国国立卫生研究院（NIH）下属国家过敏与传染病研究所（NIAID）宿主免疫与微生物组实验室人类屏障免疫科，马里兰州贝塞斯达，20892

* 通讯作者：hhickman@niaid.nih.gov（H.D.H.）；niki.moutsopoulos@nih.gov（N.M.M.）

DOI：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.09.008

在最新一期《自然・生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）中，英格罗尔（Ingrole）等人探索了一种新型无针口腔疫苗递送方法。他们设计并测试了一种基于牙线的流感疫苗，将其作为黏膜接种的替代方式。

如果用牙线的同时还能接种疫苗，牙线使用会不会变得更有吸引力？英格罗尔等人 ¹ 认为答案是肯定的！他们提出，可将牙线作为通过口腔牙龈（牙齿周围黏膜区域）进行黏膜接种的新途径，并证实了其递送系统对多种疫苗形式的有效性 —— 该系统可递送蛋白质、灭活病毒、呈递肽的免疫原性纳米颗粒以及信使核糖核酸（mRNA）。研究表明，牙线接种能诱导强烈的全身性和黏膜回忆反应，效果优于舌下接种；在流感病毒感染小鼠模型中，该方法还能提供保护作用。

作者采用了一种创新性无针方法，靶向口腔黏膜的一个特殊界面 ¹—— 结合上皮（图 1）。过去，由于口腔易于接触，口腔 / 舌下接种一直是研究热点。舌下接种的操作方式是将疫苗置于舌下，通过富含血管的组织吸收，无需使用针头 ²。然而，舌下接种尚未广泛应用，原因包括疫苗成分的递送效率和效力较低，且存在诱导免疫耐受的可能（通过该途径递送的抗原可能促进抑制性调节性 T 细胞的生成）²,³。但作者发现，口腔屏障中通透性最高、最 “开放” 的部位 —— 牙龈内表面的结合上皮 —— 尚未被视为潜在的疫苗递送位点。他们指出，结合上皮是一种特殊的黏膜界面，具有 “异常高的通透性”，形成了一个 “双向转运物质的渗透性开放系统”。正因如此，微生物成分可穿过这一屏障，而宿主细胞（尤其是中性粒细胞）和局部血管中的血清渗出液也会持续通过上皮内连接向外排出。在该界面的上皮下方，一个复杂的免疫网络会持续监测这一屏障，即便在健康状态下亦是如此⁴。作者认为，这一区域的独特结构是疫苗递送领域被忽略的机遇。他们利用牙线系统，在递送疫苗时深入龈沟区域，接触到结合上皮，并避开该区域流出的液体（龈沟液；图 1）。这种方法已在实验小鼠模型中实现疫苗递送，并为人类疫苗递送展现出潜力。

流感疫苗接种仍是全球公共卫生的基石，但当前疫苗仍面临诸多挑战。大多数已获批的流感疫苗含有灭活病毒，通过肌肉注射递送，这种方式能诱导强烈的全身性免疫，但往往只能提供有限的黏膜保护。由于流感病毒通过呼吸道黏膜感染和传播，在呼吸道诱导局部免疫反应已被越来越多地视为疫苗研发的重要目标。通过吸入含疫苗的雾剂进行接种（鼻内接种）在这方面已展现出潜力：它不仅能诱导全身性抗体和 T 细胞反应，还能刺激黏膜分泌型免疫球蛋白 A（IgA）⁵，目前已以减毒活疫苗形式（如 “鼻喷流感疫苗” FluMist）投入应用。然而，鼻内制剂存在稳定性不足、剂量控制难度大等问题；且对于减毒活疫苗而言，免疫功能低下人群的使用还受到限制⁶。

英格罗尔等人在流感病毒感染模型中测试了他们的策略。结果表明，无论是灭活流感病毒疫苗还是纳米颗粒疫苗，均能诱导强烈的全身性和黏膜抗体反应。在动物模型中，该策略不仅在胃肠道、口腔、阴道黏膜等部位诱导产生免疫球蛋白 G（IgG）和 IgA 抗体反应，在优化剂量方案下，还能完全保护小鼠免受致命性流感病毒的攻击。值得注意的是，这种保护作用还适用于保守抗原制剂，例如 M2e 金纳米颗粒疫苗 —— 这类疫苗目前正被研发为潜在的通用流感疫苗候选物⁷。

这一研究在概念上的突破在于实现了两个目标的结合：（1）将疫苗接种从注射方式拓展到无创、可自行操作的平台；（2）诱导黏膜免疫，既能阻断病毒传播，又能预防疾病发生。与鼻内接种类似，基于牙线的递送方法强调了激活黏膜免疫网络的重要性，同时还具备潜在的低成本、高稳定性优势，且能兼容多种抗原。若经进一步验证，该策略有望加入新一代流感疫苗的研发工具箱，这类疫苗不仅能保护个体，还能在人群层面遏制病毒传播。

然而，要全面评估牙线接种的潜力，还需进一步探讨以下问题。与许多黏膜疫苗策略类似，基于牙线的递送可能需要优化佐剂，以持续诱导强烈且持久的黏膜免疫，尤其是中和抗体反应 —— 这是阻断大多数病毒感染的关键。此外，尽管目前观察到的牙线接种诱导的免疫反应令人鼓舞，但在推进至人类接种前，还需深入了解这些反应在局部和全身的质量、持久性及广度。例如，对于流感而言，保护性免疫不仅依赖全身性抗体，还依赖呼吸道组织中的驻留 B 细胞和 T 细胞群（包括肺和鼻腔驻留记忆 T 细胞），这些细胞能限制病毒复制、排出和传播⁸⁻¹⁰。牙龈递送能否激活或募集这些局部免疫细胞群，仍是一个有待解答的问题。另外，还需探索局部因素如何影响疫苗的递送和效力。例如，局部黏膜炎症的存在可能会影响牙线接种的免疫应答 —— 局部 / 牙龈炎症是该屏障部位的常见情况，而在常见口腔疾病（如牙周炎）状态下，炎症会尤为严重，甚至造成组织损伤。牙周炎症不仅会改变组织的免疫环境，还会影响组织结构（包括牙周袋的深度和可及性）。因此，牙周炎应被视为可能影响部分人群疫苗递送和效力的变量。最终，针对流感及其他呼吸道病毒的疫苗评估，仍需以人体研究为关键依据，其中还包括对自行递送可行性的评估。通过优化佐剂设计与测试、开展详细免疫分析、评估肺和鼻腔驻留免疫细胞，以及最终进行人体研究，来解决这些挑战，对于确定牙线在疫苗递送中的真正潜力至关重要。

牙线接种将口腔黏膜开辟为无针、潜在可自行操作的免疫接种新领域，并强调结合上皮是诱导全身性及广泛黏膜对抗原反应的关键黏膜屏障。利用这一特殊部位，有望研发出既能提供全身性保护、又能诱导黏膜免疫的疫苗，而黏膜免疫对于阻断流感等病原体的传播至关重要。通过将平台创新与机制研究相结合，基于牙线的疫苗或许能为新一代免疫接种技术的发展奠定基础。