第6章:流感

疫苗可预防疾病监测手册

作者:艾丽西娅·巴德，公共卫生硕士；琳妮·布兰顿，MPH丽莎·格罗斯科普夫，医学博士；医学博士安吉拉·坎贝尔；维维安·杜根博士；大卫·温特沃斯博士；林内特·布拉默，英里/小时

疾病描述

流感是由流感病毒感染引起的急性呼吸道疾病。潜伏期由1至4天不等。病毒脱落高峰通常发生在症状出现前1天至出现后3天。流感的典型特征包括突然发热和呼吸道症状，如咳嗽(通常为非干咳)、喉咙痛和鼻炎，以及全身症状，如头痛、肌肉疼痛和疲劳。感染的临床严重程度可以从无症状疾病到原发性病毒性肺炎和死亡。急性症状通常持续2-7天，尽管不适和咳嗽可能持续2周或更长时间。流感感染的并发症包括继发性细菌性肺炎和潜在慢性健康状况的恶化。儿童出现的并发症包括中耳炎、热性惊厥、脑病、横贯性脊髓炎、肌炎、心肌炎、心包炎和雷氏综合征[1–5]。患有流感样疾病的儿童和青少年禁用阿司匹林和其他含水杨酸盐的药物，因为在流感感染期间使用这些药物与Reye综合征的发展有关。

在每年的季节性流行病期间，与流感相关的急性呼吸道疾病急剧增加，导致去医生办公室、无预约诊所和急诊科就诊的人数增加。因肺炎和其他并发症住院的人数也在增加。65岁及以上的人、幼儿、孕妇和任何年龄有某些潜在健康问题的人患流感并发症和住院的风险更高。因为流感季节是不可预测的，并且在长度和严重程度上经常波动，季节性流感的总体负担每年都有所不同。在2010-11年至2015-16年期间，据估计，流感的季节性影响范围为920万至3560万例疾病；430万至1670万人次的医疗就诊；14万至71万人住院治疗；12000到56000人死亡[6]。

背景

流感病毒可分为4种类型:A型、B型、C型和D型。C型流感病毒与严重疾病、流行病或大流行无关，而D型流感病毒主要影响牛，已知不会感染或导致人类疾病，因此在此不做进一步讨论。甲型流感病毒根据称为血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)的表面蛋白分为亚型[7]。有16种血凝素和9种神经氨酸酶亚型在各种鸟类中传播，其中一个有限的亚群感染了其他动物，如猪、马、猫、雪貂、狗和海洋哺乳动物(海豹和鲸鱼)。一些蝙蝠物种最近被发现感染了最初被指定为新甲型流感病毒H17N10和H18N11亚型的流感病毒[8，9]。然而，这些病毒被证明不能与其他甲型流感病毒进行重配，这是该物种的标志，表明它们不是真正的甲型流感病毒[10]。

自1977年以来，两种甲型流感病毒亚型在人群中共同传播:甲型流感(H1N1)和甲型流感(H3N2)。甲型H1N1流感病毒和甲型H3N2流感病毒的重组导致了甲型H1N1流感病毒在2001-2002年和2002-2003年流感季节的传播。2009年4月，一种新的甲型H1N1流感病毒，甲型H1N1流感PDM 09——不同于目前流行的甲型H1N1流感病毒——出现，随后的传播导致了21世纪的第一次疫情。B型流感病毒没有被分为亚型，而是进一步分为2个谱系:山形和维多利亚。

甲型流感病毒和乙型流感病毒都经历了HA和NA蛋白的逐渐、持续变化，称为抗原漂移。这些抗原变化的结果是，因感染或接种早期毒株而产生的流感病毒抗体可能无法抵御日后流行的病毒。因此，每年的流行病通常在人群中发生，并且在一个人的一生中可能发生多次感染。抗原性的变化也需要频繁更新流感疫苗成分，以确保疫苗与正在传播的病毒相匹配。除了抗原漂移之外，甲型流感病毒可以经历更剧烈和突然的抗原变化，称为抗原转换，当属于携带新HA蛋白或新HA和NA蛋白的新型甲型流感病毒亚型的病毒感染人类时，就会发生这种抗原转换。一种新的HA蛋白可能包括相同亚型的病毒，但在抗原性上有显著差异，正如在2009年H1N1疫情期间看到的那样，其中HA可能来自猪宿主。虽然抗原漂移持续发生，但抗原转换很少发生。当抗原转变确实发生时，世界人口的很大一部分，甚至全部，对新病毒没有抗体。如果新型甲型流感病毒导致疾病并在人群中有效传播，可能会导致一场名为疫情的世界性流行病。新型甲型流感病毒，而不是乙型流感病毒，可以导致流感大流行。在20世纪，大流行发生在1918年(甲型H1N1)、1957年(甲型H2N2)和1968年(甲型H3N2)。2009年4月，甲型H1N1流感pdm09病毒出现，导致40多年来第一次疫情流感。

接种疫苗

建议所有年龄在6个月以上且无禁忌症的人每年接种流感疫苗[11]。保护流感相关并发症高危人群应继续成为疫苗接种工作的重点。当疫苗供应有限时，应努力将重点放在提供疫苗接种上，以保护出现严重流感相关并发症的高风险人群，包括以下人群(列表顺序不含层级)[11]:

6个月至4岁(59个月)的儿童

50岁及以上的人

患有慢性肺病(包括哮喘)、心血管疾病(单纯高血压除外)、肾脏疾病、肝脏疾病、神经疾病、血液疾病或代谢疾病(包括糖尿病)的成人和儿童

免疫抑制的人，包括由药物或人类免疫缺陷病毒引起的免疫抑制

在流感季节怀孕或将要怀孕的女性

正在接受长期阿司匹林治疗的儿童和青少年(6个月-18岁)，因此可能有患流感后雷氏综合征的风险

养老院和其他长期护理机构的居民，这些机构收容任何年龄的慢性病患者

美国印第安人和阿拉斯加土著人

极度肥胖的人(体重指数[身体质量指数] ≥40)

医护人员，包括住院和门诊护理机构的医生、护士和其他工作人员，医疗应急响应人员(如护理人员和急救医疗技术人员)，与患者或居民接触的疗养院和长期护理机构的员工，以及这些专业中与患者接触的学生。

5岁以下儿童和50岁以上成人的家庭联系人和护理人员，尤其是6个月以下儿童的联系人。(并发症风险最大的儿科群体是6个月以下的儿童。食品药品监测管理局[FDA]没有批准流感疫苗用于6个月以下的儿童。)

患有疾病的人的家庭接触者(包括儿童)和护理者，这些人患流感严重并发症的风险较高

在美国，多种流感疫苗产品已获得许可，可从几家不同的制造商处获得。截至2017年3月，这些疫苗包括1)无佐剂、基于鸡蛋的三价和四价灭活流感疫苗(分别为IIV3s和IIV4s)；2)含佐剂的三价鸡蛋基灭活流感疫苗(aii v3)；3)高剂量三价鸡蛋基灭活流感疫苗(HD-iiv 3)；4)基于四价细胞培养的灭活流感疫苗(CCI iv 4)；和5)重组三价流感疫苗(RIV3)。灭活疫苗和重组疫苗通过肌肉注射接种，皮内接种除外。每种疫苗都被批准用于特定的年龄组。在包装说明书中可以找到关于推荐给哪个年龄组的疫苗的信息。疫苗可用于6个月大的儿童。对于许多疫苗接种者来说，在许可的适应症和免疫实践咨询委员会(ACIP)的建议范围内，不止一种类型或品牌的疫苗可能是合适的。在这种情况下，应使用任何许可的、适合年龄的流感疫苗产品。

鼻内接种的减毒活疫苗(LAIV)已被批准用于2至49岁的健康人。然而，鉴于美国在2013-14和2015-16流行季期间对甲型H1N1流感pdm09的低有效性，ACIP(2016年6月)提出了在2016-17和2017-2018流行季期间不使用LAIV的临时建议[11]。随着更多信息的可用，如有必要，将更新本临时建议。

三价疫苗包含3种不同的流感病毒株:甲型流感(H3N2)、甲型流感(H1N1)和乙型流感。四价疫苗包括与三价疫苗相同的流感病毒株，外加一种来自其他乙型流感谱系的病毒株。每年，疫苗毒株被选择来代表被判断为最有可能在美国流感季节传播的毒株。通常，3种疫苗成分中的1或2种每年更新，以提供与流行病毒更好的抗原匹配。流感疫苗的效力因季节而异，取决于许多因素。一个因素是疫苗株与季节中实际传播的病毒的匹配程度。此外，疫苗的有效性受到接受者的年龄、免疫能力和以前接触过流感病毒的影响。在2015-16流行季期间，据估计流感疫苗预防了500万次流感疾病；250万人次就诊；71，000人因流感住院；3000人死于肺炎和流感。与流感相关的呼吸和循环系统死亡总人数比肺炎和流感死亡估计数高2至4倍[6]。

流感疫苗效力的最佳估计来自随机对照试验(RCT )，该试验比较了接种疫苗者和安慰剂者实验室确认的流感或流感相关结果的发生率。然而，一旦一种疫苗被推荐用于人群，就很难进行随机试验，因为不向这些人群接种疫苗可能会使他们面临流感严重并发症的风险。因此，对疫苗效力的估计通常来源于对疫苗效力的观察研究。

流感疫苗有效性的估计也受到研究结果的影响。历史上，许多关于流感疫苗功效和有效性的研究使用了非特异性结果，如流感样疾病(ILI)、住院和全因死亡率，或流感病毒感染的血清学证据。然而，最准确的流感疫苗功效和有效性估计来自使用流感特异性结果的研究，例如实验室确认(例如，通过培养或逆转录聚合酶链反应[RT-PCR])的流感病毒感染。这种测试可能很昂贵，并且需要时间来执行。随着越来越多更好的诊断测试的出现，对流感疫苗效力和有效性进行更准确和一致的评估将成为可能。

2012年，对流感疫苗的功效和有效性进行了系统审查和荟萃分析。在10项随机对照试验中分析的12个季节中的8个季节中发现了三价灭活流感疫苗的功效，对于8至65岁的成人，针对RT-PCR或培养确认的流感的合并功效为59%[12]。本分析中描述的随机对照试验估计，在疫苗的甲型流感毒株与正在传播的甲型流感病毒完全匹配的一些季节，该年龄组成人的疫苗有效性约为50%-70%[13-15]。然而，疫苗效力可能较低，或者没有统计学意义，即使在明显匹配的季节[15，16]。此外，在疫苗毒株与流行病毒不匹配的季节，疫苗接种的益处可能会大大减少或没有益处(例如，在2004-05年和2014-15年流感季节进行的病例对照研究中注意到，其中主要的病毒是流感H3N2疫苗病毒的漂移变体)[17–19]。此外，有一些证据表明，前一季节的疫苗接种可能会影响本季节疫苗的效力；然而，注意到的影响(如果有的话)因季节和研究而异[20–27]。

大多数关于社区老年人疫苗有效性的数据来自观察性研究。在1991年至1992年流感季节，在一个居住在社区的60岁及以上的成年人群中进行了一次大型RCT，在这个季节，疫苗毒株被认为与流行毒株非常匹配。这项研究报告了针对血清学定义的流感疾病的疫苗效力为58%(95% CI = 26%–77%)[28]。在本研究中，流感疾病被定义为在符合流感症状的疾病环境中的血清转换，而不是通过培养或RT-PCR确认流感感染。有人担心使用这样的结果可能会导致高估疫苗的有效性。2010年对社区老年人研究的一项综述发现，IIV3对实验室确认的流感或ILI病毒没有显著疗效[29]。使用不同的分层方法和结果对这些数据进行重新分析，测量出对实验室确认的流感的估计疫苗有效性约为49%[30]。2014年发表的一项系统综述(包括来自35项社区老年人病例对照研究的汇总数据)发现，在区域性或大范围流感活动期间，流感疫苗对实验室确认的流感有效[31]。一项针对年龄≥65岁的社区居住成人的病例对照研究发现，2010-2011年流感疫苗与实验室确认的流感住院率总体下降42%相关，其中甲型H1N1流感(90%)的下降幅度高于甲型H3N2流感(40%)[32]。提高≥65岁成年人疫苗有效性的愿望导致了旨在促进该人群更好免疫反应的疫苗的开发和许可，包括高剂量和含佐剂的三价疫苗。在2011年12月和2012年13月期间，对≥65岁的人进行了一项大规模随机比较三价疫苗高剂量与标准剂量疗效的试验，发现高剂量疫苗在预防由与方案定义的ILI相关的任何病毒类型或亚型引起的实验室确认流感方面的相对疗效高出24.2%[33]。

对年龄≥ 6个月的儿童疫苗效力的估计因季节和研究设计而异。在一项针对1-15岁儿童的随机对照试验中，灭活流感疫苗对甲型流感(H3N2)的疗效为77%，对甲型流感(H1N1)病毒感染的疗效为91%[34]。一项针对3-19岁儿童的单季节安慰剂对照研究使用培养或血清学方法识别流感感染，发现灭活疫苗对3-9岁儿童的有效率为56%，对10-18岁儿童的有效率为100%[35]。在两个流感季节进行的一项随机、双盲、安慰剂对照试验表明，在1999-2000年流感季节期间，在6-24个月大的儿童中，灭活流感疫苗对培养确认的流感疾病有66%的疗效，但在2000-2001年流感季节期间，没有显著减少培养确认的流感疾病[36]。

抗病毒药物

具有抗流感病毒活性的抗病毒药物是流感疫苗控制流感的重要辅助手段。抗病毒治疗可以降低流感并发症的风险，建议任何确诊或疑似流感住院患者尽早接受抗病毒治疗；患有严重、复杂或进行性疾病；或者具有较高的流感并发症风险。如果在疾病发作后尽快开始治疗，抗病毒治疗的益处可能最大；在发病48小时内开始治疗的研究中，获益的证据是最强有力的[37–41]。对于病情严重、复杂或进展的患者，以及在发病后48小时以上进行抗病毒治疗的住院患者，抗病毒治疗仍然是有益的[37]。在这种情况下，开始抗病毒治疗的决定不应该等待流感的实验室确认。

目前在美国有两类五种获得许可的抗病毒药物:金刚烷(金刚烷胺和金刚乙胺)和神经氨酸酶抑制剂(扎那米韦、奥司他韦和帕拉米韦)。然而，目前只有神经氨酸酶抑制剂被推荐用于预防或治疗流感，因为在流行的甲型流感病毒株中对金刚烷具有高水平的耐药性[42，43]。金刚烷对乙型流感病毒感染没有活性。扎那米韦、奥司他韦和帕拉米韦对甲型和乙型流感病毒都有效。扎那米韦是一种吸入性抗病毒药物，被批准用于治疗7岁及以上无并发症的流感患者，以及用于5岁及以上患者的化学预防。奥司他韦是FDA批准的口服药物，用于治疗14天及以上的急性无并发症流感，以及用于1岁及以上的流感化学预防。虽然口服奥司他韦不包括在FDA批准的药物适应症中，但美国疾病控制和预防中心(CDC)和美国儿科学会建议在3个月至1岁的婴儿中使用口服奥司他韦治疗流感。如果儿童年龄小于3个月，由于该年龄组的数据有限，除非情况危急，否则不建议使用奥司他韦进行化学预防[44，45]。当对健康成人或儿童进行预防性接种时，奥司他韦和扎那米韦在预防甲型或乙型流感病毒感染疾病方面有70%-90%的有效性[46–50]。第三种神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦作为静脉输注接种，并被批准用于治疗18岁及以上的无并发症流感患者。

大多数最近流行的流感病毒对神经氨酸酶抑制剂抗病毒药物奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦敏感；然而，在世界范围内发现了罕见的零星耐药病毒[41–53]。在用奥司他韦和帕拉米韦中的一种药物进行抗病毒治疗期间，一些流感病毒也可能对这些药物产生耐药性，并对扎那米韦保持敏感；这种情况在甲型H1N1流感病毒中最为常见[54–57]。在开流感抗病毒药物处方前，回顾CDC发布的年度建议和更新很重要(参见抗病毒药物).

建议抗病毒治疗的流感相关并发症高危人群包括:

5岁以下儿童(尤其是2岁以下儿童)；

65岁以上的成年人；

患有慢性肺病(包括哮喘)、心血管疾病(仅高血压除外)、肾脏疾病、肝脏疾病、血液疾病(包括镰状细胞病)和代谢疾病(包括糖尿病)的人；或神经病学和神经发育病症(包括脑、脊髓、外周神经和肌肉的病症，例如脑瘫、癫痫[癫痫发作病症]、中风、智力残疾[智力迟钝]、中度至重度发育迟缓、肌营养不良或脊髓损伤)；

免疫抑制患者，包括由药物或艾滋病毒感染引起的免疫抑制患者；

怀孕或产后(分娩后2周内)的妇女；

正在接受长期阿司匹林治疗的≤18岁的人；

美洲印第安人/阿拉斯加土著人；

病态肥胖的人(即身体质量指数≥40)；和

疗养院和其他慢性病护理机构的居民。

快速病例识别的重要性

流感病毒感染的快速识别可以帮助卫生保健提供者确定预防或治疗流感的最佳策略。在机构设置中，这可能包括给予抗病毒药物以减少流感的传播。在流感季节早期发生的流感疾病的快速诊断可用于提示目标群体的成员在疾病在社区中广泛传播之前接种疫苗。

监测的重要性

由于流感病毒经历不断的抗原变化，病毒学监测(分离流感病毒并用于抗原和基因分析以及抗病毒耐药性测试)和疾病监测对于识别流感新病毒变体、监测其对人群健康的影响以及为每年选择流感疫苗组分提供必要的数据是必要的。对流行的传播病毒类型/亚型的了解也可以帮助卫生保健提供者做出治疗决定。例如，如果在一个社区中已经确认了流感活动，抗病毒药物可以用于在症状发作的48小时内治疗ILI患者，以减少疾病的持续时间和严重性。随着抗病毒药物使用的增加，病毒学监测对于确定流行性流感病毒的耐药性水平也很重要。最后，疾病监测有助于识别高风险人群，确定当前预防策略的有效性，以及每年改进疫苗和抗病毒建议。

疫苗接种的重要性

流感高危人群的年度疫苗接种

接种流感疫苗是最重要的预防方法。建议所有6个月或以上的人每年接种流感疫苗。先前的疫苗接种可能对经历了大量抗原漂移的病毒提供很少或没有保护。即使疫苗成分保持不变，疫苗诱导的免疫力也会随着时间的推移而下降，在下一个季节可能没有保护作用。最后，虽然抗病毒药物可以作为疫苗接种的有用辅助手段，但使用许可的药物进行治疗不能替代流感疫苗接种。

疾病减少目标

美国卫生与公众服务部已经建立了以下内容健康人2020目标:

增加每年接种季节性流感疫苗的儿童和成人的比例，包括长期或疗养院中18岁及以上的机构化成人、医疗保健人员和孕妇[58]。

增加监测流感病毒对抗病毒药物耐药性的公共卫生实验室的数量[58]。

病例定义

流感的明确诊断除了症状和体征外，还需要实验室确认。流感样疾病的病例定义对于流感是非特异性的，并且根据它们的使用目的而变化。CDC在其美国门诊流感样疾病监测网络(ILINet)中使用了发热100 F或更高、口服或等效、咳嗽和/或咽喉痛的病例定义，在该网络中，医疗保健提供者报告患者就诊总数和每周因ILI而就诊的患者人数。

实验室测试

仅根据体征和症状无法准确诊断流感病毒感染。实验室测试是必要的，以确认诊断。尽管与其他呼吸道病毒相比，流感病毒感染通常会在成人中导致更严重的疾病，但仅凭临床信息无法将流感的个别病例与其他呼吸道病毒感染区分开来。可用于诊断流感的方法包括

病毒分离(标准方法和快速培养分析)；

分子检测(RT-PCR)；

病毒抗原的检测(酶免疫测定[EIA]和免疫荧光[DFA/IFA]测试)；

通过商业上可获得的快速流感诊断试验进行检测，频率较低，

使用免疫组织化学[IHC]；和

使用血凝抑制或微中和的血清学试验[59，60]。

应联系州卫生部门，以获取有关测试可用性和所用方法的信息。

有关实验室监测支持的更多信息，请参见第22章，“对疫苗可预防疾病监测的实验室支持”

标本收集

标本采集和运送是获得实验室诊断或疾病确认的重要步骤。已经公布了病毒和流感病毒标本采集和处理的指南微生物制剂。还提供了有关使用的信息疾病控制中心实验室作为参考和疾病监测的支持；这包括

一个中央网站申请实验室测试，
这形式[2页，2.80兆字节]向CDC提交标本时需要(参见附录23，表格# CDC 50.34)，
病原体运输的一般要求信息(附录24)[4页]—尽管该信息旨在指导向CDC提交标本，但也适用于向其他实验室提交标本；和
这CDC传染病实验室测试目录，其中不仅包含该机构的可订购检测列表，还包含有关适当标本类型、采集方法、标本量和联系点的详细信息。

病毒分离和快速培养试验

病毒分离对病毒学监测至关重要。用于病毒分离的适当临床标本包括鼻洗液、鼻咽吸出物、鼻腔和咽喉拭子、气管吸出物和支气管肺泡灌洗液。标本应在发病72小时内采集。虽然大多数较老的人类流感病毒可以在10天龄的受精卵或特定的细胞培养物中分离出来，但当代的人类A(H3N2)病毒在鸡蛋中复制不好。Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞系和原代恒河猴或食蟹猴肾细胞通常支持流感病毒的复制。当代H3N2病毒需要表达高水平哺乳动物型受体的特化MDCK细胞。病毒分离的优点是产生的病毒量足以进行完全抗原鉴定，这是确定当前疫苗是否引发中和循环毒株的抗体和进行抗病毒抗性测试所必需的。标准隔离程序的缺点是需要几天才能获得结果，因此对临床医生来说用处不大。

使用免疫学方法检测细胞培养物中的病毒抗原的快速培养试验是可行的。这些检测的结果可以在18-40小时内获得，而从标准病毒培养获得阳性结果平均需要4.5天[53]。

分子测试方法

RT-PCR是检测流感病毒最敏感的方法，也是流感诊断的金标准。使用分子技术直接检测呼吸道样本中的病毒可以快速鉴定病毒。RT-PCR是一种用于鉴定流感病毒基因组的强有力的技术，即使它们的水平低于病毒分离的检测限度。RT-PCR可用于检测取自ILI患者的原始呼吸道样本中的流感病毒，或用于鉴定细胞培养物或含胚卵中生长的病毒。临床呼吸道原始样本的RT-PCR检测可在生物安全二级条件下进行；然而，所有与潜在传染性材料相关的工作都应在生物安全柜中进行，并配备适当的个人防护设备。

抗原检测分析

存在几种直接从临床材料中诊断流感感染的方法:1)来自临床样本的细胞可以用显示病毒抗原存在的免疫荧光抗体染色；2)鼻洗液、鼻咽吸出物、鼻和咽拭子、经气管吸出物和支气管肺泡灌洗物是合适的临床样本；和3)市售快速诊断试剂盒测试病毒抗原的存在，尽管这些测试通常不如RT-PCR测试灵敏(通常约50%-70%)[61–64]。目前可用的快速流感诊断测试分为两类:检测甲型和乙型流感病毒但不区分病毒类型的测试，或检测甲型和乙型流感病毒并区分两者的测试。这些快速流感抗原检测试验的结果可在15分钟或更短时间内获得。另一种不常用的抗原检测方法是免疫荧光法，使用单克隆抗体对呼吸道标本进行染色，并使用荧光显微镜观察病毒抗原。该方法和RT-PCR方法也可分别用于检测死后呼吸组织样品中的流感抗原和核酸。

当直接抗原检测或分子检测方法用于诊断流感时，收集并保存一份临床样品用于可能的进一步检测是很重要的。国家公共卫生实验室可将这些样本用于直接检测结果的培养确认和甲型流感病毒分离株的分型分离。对于一些快速检测方法，用于保存标本的培养基不适于病毒培养；在这种情况下，有必要收集两个单独的标本。

病毒的完整抗原特征可由美国世界卫生组织(WHO)流感监测、流行病学和控制合作中心(CDC流感分部)进行。分离株的表征对于检测和追踪抗原变异体是必要的，这是选择最佳流感疫苗组分的重要部分。

血清学测试

虽然血清学检测在某些不可能进行病毒培养的情况下或在特殊研究中可能是有用的，但由于缺乏标准化的检测和解释方法，使用单一血清标本进行季节性流感的血清学诊断在临床诊断或国家监测中是不被接受的。流感病毒感染的血清学诊断需要成对的血清标本。急性期标本应在发病1周内采集，最好在2-3天内采集。恢复期样本应在大约2-3周后采集。血凝抑制或微量中和试验最常用于血清学诊断。阳性结果是急性期和恢复期样品中1种类型或亚型病毒的滴度增加了4倍或更多。例如，如果初始血清稀释度为1:10，2倍系列稀释将导致血清浓度为1:10、1:20、1:40、1:80等。急性期和恢复期血清之间滴度增加4倍或更高(例如从1∶20到1∶80或更高)被认为是阳性。两种血清之间的2倍增加(例如，从1:20到1:40)在测试的可变性范围内，并且不被认为是阳性发现。还必须考虑患者的疫苗接种史，以确保滴度的升高反映了感染，而不是最近的流感疫苗接种。因为大多数人血清含有流感病毒抗体，所以不能从单一血清样本中诊断流感。

报告和病例通知

辖区内的病例报告

每个州和地区都有管理重大公共卫生疾病和状况报告的法规和法律[65]。这些法规和法律列出了需要报告的疾病，并描述了负责报告的个人或机构，如医疗保健提供者、医院、实验室、学校、日托和儿童保育设施以及其他机构。各州可报告条件的详细信息可通过州和地区流行病学家委员会获得。

向疾病控制中心通报病例

18岁以下儿童流感相关死亡和人类感染新型甲型流感病毒是通过国家法定传染病监测系统(NNDSS)报告的国家法定传染病。其他流感病毒感染不在全国范围内通报，但在一些州可能会报告。当地卫生部门应与州卫生部门联系，获取报告流感个案或疫情的指南。病例通知不应因信息不完整或缺乏确认而延迟。患者诊断时居住的州应向疾病预防控制中心提交病例通知。

美国的流感监测包括从9个数据源收集的5类信息:

病毒监测

o美国世卫组织合作实验室

o国家呼吸道和肠道病毒监测系统(NREVSS)

o新甲型流感报告

门诊疾病监测

oILINet

死亡率监测

o国家卫生统计中心(NCHS)死亡率监测数据

o流感相关儿科死亡率报告

住院监测

o流感住院网络

流感的地理传播概述

o州和地区流行病学家关于流感活动水平的报告

此外，流感或ILI的爆发可能从其他来源报告给CDC，如州卫生部门、合作医院或大学实验室，或经历爆发的机构。

世卫组织和NREVSS合作实验室

遍布美国50个州、波多黎各和哥伦比亚特区的大约100个公共卫生实验室和300多个临床实验室通过美国世卫组织合作实验室系统或NREVSS参与流感病毒监测。公共卫生和临床实验室的流感检测实践有所不同，两种来源都为监测流感活动提供了有价值的信息。临床实验室主要检测用于诊断目的的呼吸道标本，来自这些实验室的数据提供了关于流感活动的时间和强度的有用信息。公共卫生实验室主要为监测目的检测标本，以了解哪些流感病毒在其管辖范围内传播以及受影响的人群。来自临床实验室的样本子集可以提交给公共卫生实验室进行进一步测试。为了最恰当地使用每一个数据来源并避免重复，从2015-16流感季节开始，公共卫生和临床实验室的报告在两者中都单独列出 FluView 和FluView Interactive 。所有公共卫生和临床实验室每周向CDC报告检测的呼吸道标本总数和流感病毒阳性人数，以及患者的年龄或年龄组(如果有的话)。临床实验室提供的数据包括每周检测的标本总数、阳性流感检测数以及按流感病毒类型划分的阳性百分比。公共卫生实验室提供的数据包括每周检测的标本总数、阳性流感检测数以及流感病毒类型、亚型和B型流感谱系的数量。为了获得足够的标本以有效地产生这种详细信息，公共卫生实验室经常接收已经在临床实验室检测出流感病毒阳性的样本。因此，在公共卫生实验室监测流感病毒检测阳性标本的百分比用处不大(即，我们预计阳性百分比会更高)。幸运的是，当临床实验室数据可用时，没有必要监测这一参数。

此外，公共卫生实验室报告的流感阳性标本的年龄分布见 FluView和 FluView Interactive 。每周按年龄组(0-4岁、5-24岁、25-64岁和≥65岁)显示甲型流感病毒亚型和乙型流感病毒谱系的流感病毒阳性标本的数量和比例，并提供该季度的累计总数。公共卫生实验室收集的流感病毒子集被送往CDC进行进一步鉴定，包括抗病毒耐药性测试和抗原和/或基因鉴定，这些信息在FluView报告的抗病毒耐药性和病毒鉴定部分提供。

新甲型流感报告

2007年，人类感染一种新的甲型流感病毒成为一种全国性的须通报情况。新型甲型流感病毒感染包括所有人类感染的甲型流感病毒，其不同于目前流行的人类H1和H3流感病毒。这些病毒包括那些被亚分类为非人类来源的病毒和那些不能使用CDC流感实时RT-PCR诊断小组进行亚分类的病毒。快速检测和报告人类感染新型甲型流感病毒——对这些病毒几乎没有或根本没有预先存在的免疫力——非常重要，因为它有助于迅速识别和描述具有疫情潜力的甲型流感病毒，并加快实施有效的公共卫生应对措施。

美国门诊流感样疾病监测网络

通过ILINet收集ILI患者向医疗保健提供商就诊的信息，ILINet由所有50个州、哥伦比亚特区和美属维尔京群岛的3，000多家医疗保健提供商组成，每年报告超过3，600万患者就诊。每周，全国约有2000名门诊医疗服务提供者向CDC报告因任何原因就诊的患者总数，以及按年龄组(0-4岁、5-24岁、25-49岁、50-64岁和≥ 65岁)划分的ILI患者人数。在这个系统中，ILI被定义为发烧(温度100°F[37.8°C]或更高)和咳嗽和/或咽喉痛，除流感外没有其他已知原因。有电子记录的站点使用由州公共卫生机构确定的等效定义。每周报告的ILI医疗保健提供者的患者就诊百分比是根据州人口进行加权的，并与国家基线进行比较。

此外，ILINet中收集的数据还用于衡量所有50个州、波多黎各、哥伦比亚特区和纽约市的ILI活动。活动水平基于辖区内因ILI而就诊的门诊患者百分比，与流感病毒传播很少或没有传播的几周(非流感周)内ILI就诊的平均百分比相比。因为每周报告的站点数量是可变的，所以每周会根据每个辖区内提供数据的站点来调整基线。为了执行这一调整，将为那些具有充分报告历史的提供者计算提供者水平的基线比率。对于没有所需报告历史记录的提供者，将为他们分配其实践类型的基线比率。然后，使用每个贡献提供商的基准比率的加权和来计算辖区级基准。活动级别将本周ILI的平均报告访问百分比与非流感周ILI的平均报告访问百分比进行比较。10个活性水平对应于与非流感周的平均值相比，低于、等于或高于本周平均值的标准偏差数。共有10个活动级别，分为最低(级别1-3)、低(级别4-5)、中等(级别6-7)和高(级别8-10)。活动水平1对应于低于平均值的值；水平2对应于高于平均值小于1个标准偏差的ILI百分比；水平3对应于ILI大于1，但高于平均值小于2个标准差；以此类推，活动水平10对应于高于平均值的ILI 8或更多标准偏差。

流感住院网络

FluSurv-NET对儿童(18岁以下的人)和成人中基于人群的、实验室确认的流感相关住院进行监测。该网络覆盖了10个新兴感染项目(EIP)州(加州、CO、CT、GA、MD、MN、NM、NY、OR和TN)和另外3个州(MI、OH和UT)的80多个县。通过审查医院实验室和入院数据库以及流感季节住院患者的感染控制日志来识别病例，这些患者作为常规患者护理的一部分进行了有记录的阳性流感检测(病毒培养、DFA/IFA、包括RT-PCR在内的分子检测或快速流感诊断检测[RIDT])。收集的数据用于估计流感季节期间每周特定年龄的住院率，并描述因相关流感疾病住院的人的特征。实验室确认取决于临床医生要求的流感检测。因此，所提供的比率可能被低估，因为流感相关的住院治疗可能被遗漏，要么因为没有进行检测，要么因为病例可能归因于肺炎的其他原因或其他常见的流感相关并发症。

NCHS死亡率监测数据

NCHS从各州生命统计办公室收集美国所有死亡的死亡证明数据。肺炎和流感(P&I)死亡是根据ICD-10多种死亡原因代码确定的。NCHS监测数据按死亡发生周汇总，因此，基于NCHS监测数据的P&I百分比在死亡周之后2周发布，以便收集足够的数据，得出稳定的P&I百分比。基于前几周P&I百分比的NCHS监测数据不断修订，并可能随着NCHS从各州收到新的和更新的死亡证明数据而增加或减少。P&I死亡的季节性基线是使用定期回归模型计算的，该模型结合了应用于前5年数据的稳健回归程序。比P&I死亡的季节性基线增加1.645个标准偏差被认为是“流行阈值”，即观察到的由肺炎或流感引起的死亡比例明显高于在一年中没有大量流感相关死亡的时候的预期。

流感相关儿科死亡率报告

2004年，儿童(18岁以下的人)中与流感相关的死亡被增加为一种全国应报告的情况。通过这一系统报告任何实验室确认的儿童流感相关死亡。收集每个病例的人口统计和临床信息，并传送给疾病预防控制中心。

州和地区流行病学家的报告

州卫生部门通过州和地区流行病学家报告，每周报告其所在州流感活动的估计传播水平。各州报告的流感活动分为无活动、散发、局部、区域性或广泛传播。这些级别定义如下:

无活动:没有实验室确认的流感病例，也没有ILI病例增加的报告。

零星:报告了少量实验室确认的流感病例或单一实验室确认的流感暴发，但ILI病例没有增加。

本地:该州单个地区爆发流感或ILI病例增加，以及最近实验室确认的流感。

区域:ILI流感的爆发或增加以及最近的实验室确认在该州至少两个但不到一半的地区出现流感，这些地区最近有流感的实验室证据。

广泛传播:该州至少一半地区爆发流感或ILI病例增加，以及最近实验室确认的流感，该州最近有流感实验室证据。

这5类流感监测旨在提供一个全国性的流感活动评估。FluSurv-NET数据提供了基于人群的、实验室确认的流感相关住院估计数，但这些数据是从有限的地理区域报告的。NCHS死亡率监测数据是在国家、卫生与人类服务部(HHS)区域和州一级报告的。门诊ILI和实验室数据在国家层面和HHS地区报告。门诊流感样疾病活动水平由各州报告。州和地区流行病学家关于流感活动地理传播的报告和ILI活动指示图显示了州级信息。州一级报告了人类感染新型甲型流感病毒和流感相关儿科死亡病例，但没有公布个人身份信息。

出于几个原因，维持一个全面的流感监测系统非常重要。

流感病毒不断进化以逃避免疫压力，因此需要持续的数据收集和菌株表征。

流感毒株可以迅速发生遗传和/或抗原变化，导致每年流行和不经常发生的流感大流行；对病毒的监测将会发现这些变化。

疫苗必须每年接种一次，并根据监测结果定期更新。

流感的治疗由抗病毒耐药性的实验室监测指导。

国家对新出现的疫情毒株的反应是由监测数据触发的。

不同的人群受到流感的影响，可能需要有针对性的干预。这些群体是通过流感监测确定的。

记住以下关于美国流感监测的内容是很重要的。

公共卫生合作伙伴和卫生保健提供者报告的所有流感活动都是自愿的。

报告的信息回答了流感病毒在哪里、何时以及哪些流感病毒正在传播的问题。它可以用于确定流感活动是增加还是减少，但不能用于确定在流感季节有多少人患了流感。使用数学模型对疾病负担进行估计。

该系统由5个类别的8个互补监视组件组成。这些组成部分包括来自350多个实验室、2，800个门诊医疗保健提供者、NCHS、FluSurv-NET站点的研究和医疗保健人员，以及来自所有州、地方和地区卫生部门的流感监测协调员和州流行病学家的报告。

流感监测数据收集基于一个报告周，从每周的周日开始，到周六结束。要求每个监测参与者总结每周数据，并在下一周的周二下午提交给CDC。这些数据随后在疾病控制中心被下载、编译和分析。 FluView和 FluView Interactive每周更新一次。

加强监视

许多活动可以改善流感病毒感染的检测和报告，以及报告的全面性、及时性和质量。

扩大报告期

医疗保健提供者应意识到流感病例可能在一年中的任何月份发生，并且在夏季采集和检测呼吸道标本可能提供关于可能在即将到来的流感季节传播的病毒的有价值的信息。

提高认识

医疗保健提供者还应了解流感病毒感染实验室检测的方法、准确性和局限性，以及在地方、州和国家层面报告流感监测信息的重要性。他们还应该了解流感监测信息的来源。

流感监测信息可通过互联网上的流感网站.

流感活动更新也定期发布在发病率和死亡率周报.

扩大监视来源

各州卫生部门应努力探索将电子记录纳入ILINet，并增加每周向每250，000人一名参与医生报告流感样疾病数据的ILINet提供者的数量。还应努力确保监测点具有地域代表性，并涵盖所有年龄组。

提高对当地监测做法的认识

州卫生部门应邀请当地卫生部门和医疗保健提供者参与现有的监测系统。此外，可以提醒卫生保健提供者和监测人员及时报告的重要性，并保留用于快速流感抗原检测的临床样本的等分试样，用于可能的额外确认，例如通过RT-PCR。

病案调查

任何不能用标准方法和试剂进行分型的甲型流感病毒应由州卫生部门立即送到CDC流感部门。每年向州公共卫生实验室提供指导方针。

流感的个别病例通常不会被调查。例外情况是由流感病毒感染的异常并发症引起的严重或致命疾病(如脑炎、心肌炎、横纹肌溶解症)。当怀疑或确认感染病毒来自动物(最常见的是猪或禽)时，也应调查个别病例，并应立即通知州卫生部门和CDC。在这种情况下，调查人员应试图确定与动物的接触，并确定病毒是否已在人与人之间传播。通常，动物流感病毒被鉴定为不能通过使用CDC RT-PCR试剂盒进行分型的甲型流感病毒。任何不能分型的甲型流感病毒，或者检测出H1N1pdm09或H3N2以外的其他亚型呈阳性的甲型流感病毒，应立即通过州卫生部门发送至CDC流感部门。在州卫生部门的指导下，可以在工作时间拨打404-639-3591联系流感部门。下班后，请联系CDC应急响应热线770-488-7100。

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