INFLUENZA VACCINES R&D ROADMAP
INTRODUCTION
流感疾病负担
由甲型和乙型流感病毒引起的季节性流感流行，估计每年在全世界造成300万至500万例重症病例和29万至65万例呼吸道死亡（世卫组织，2019年），并造成巨大的经济负担（Sah，2019年）。在撒哈拉以南非洲和东南亚的低收入国家，流感的发病率和死亡率高得不成比例，尤其是在老年人和5岁以下儿童中（Bartoszko 2021，Iuliano 2018，Wang，2020）。流感病毒通过抗原多样性病毒的人际传播在人群中维持，这些病毒在北半球和南半球季节性传播，在热带地区全年传播（Young 2020）。来自人类免疫力有限的动物宿主（主要是野生鸟类和猪）的甲型流感病毒可以蔓延到人类，造成大流行性流感的持续威胁。致病性和传播性增加的新型甲型流感病毒有可能引起严重的大流行，就像 1918 年的大流行一样，据估计，该大流行已造成超过 5000 万人死亡（Morens 2019）。1957 年、1968 年和 2009 年发生了不太严重的甲型流感大流行。乙型流感病毒约占季节性流感感染的 25%，每年变化很大（Hensen 2020）;乙型流感没有导致大流行。
流感疫苗
疫苗接种仍然是减轻季节性流感负担和加强大流行防范的基石（世卫组织2020年，世卫组织2019年）。虽然目前的流感疫苗降低了感染率和流感相关并发症和死亡（Chung 2020，Paules 2019a），但其总体有效性并不理想。从 2004 年到 2018 年，美国对流感疫苗对就医疾病有效性的平均估计值在 10% 到 60% 之间（CDC 2020）。在 2016-17 年流感季节，六个国际地点（瓦伦西亚、加拿大、圣彼得堡、墨西哥、莫斯科和土耳其）的总体疫苗有效性估计为 27%（巴塞尔加-莫雷诺 2019 年）。
“迫切需要更好的工具来预防、检测、控制和治疗流感，包括更有效的疫苗……这将增强公众的信心和接受度，特别是在低收入和中等收入国家。
–世卫组织2019-2030年全球流感战略
尽管疫苗每半年重新配制一次，以符合北半球和南半球预测的流行流感病毒，但频繁的遗传变化导致不同比例的病毒亚型/谱系传播。准确预测主要流行毒株的能力也很有限。因此，有时疫苗株可能在抗原上与流行的病毒不同，从而造成不匹配。即使抗原匹配看起来良好，疫苗对流感的保护也可能不理想，这表明其他方面也可能涉及决定疫苗效力，例如预先存在的部分免疫力或各种其他宿主因素对免疫反应的影响（Dhakal 2019、Allen 2018、Harding 2018、Lewnard 2018、McElhaney 2020b、Zost 2017）。此外，保护期明显较短，需要每年重新接种疫苗，这给免疫规划带来了挑战，特别是在中低收入国家。世卫组织的《2019-2030年全球流感综合战略》认识到当前流感疫苗的局限性，强调迫切需要更有效的流感疫苗来预防和控制季节性流感并加强大流行防范（世卫组织，2019年）。
几种类型的流感毒株特异性疫苗已获得许可并广泛使用，包括分裂或亚单位灭活疫苗、重组疫苗（均通过肌肉注射给药）和鼻内给药的减毒活流感疫苗（Gouma 2020a，Mathew 2020）。尽管一些流感疫苗是通过细胞培养方法生产的（Rajaram 2020），但每年生产的估计14.8亿剂季节性疫苗中的大部分是使用传统的鸡蛋生产方法生产的（Estrada 2019，Sparrow 2021）。基于鸡蛋和重组细胞培养的流感疫苗的生产至少需要 6 个月才能完成（Paules 2019a），这限制了它们在快速应对大流行性病毒出现方面的有用性。
由于流感病毒不断进化，因此通常被称为“移动靶标”，因为病毒的血凝素 （HA） 和神经氨酸酶 （NA） 表面蛋白上存在高变抗原位点（Francis 2019、McLean 2020、Paules 2019b）。传统上，这些位点是毒株特异性季节性疫苗的主要抗原。最近提高这些疫苗免疫原性的努力集中在使用高剂量制剂、替代疫苗递送方法和添加佐剂上，这些佐剂可以添加以增强免疫反应（Wei 2020）。然而，要在世界范围内显著降低发病率和死亡率，特别是在老年人和其他高危人群中，需要新的方法（Madsen 2020，McElhaney 2020a）。
已经启动了几项政策举措和研究资助计划，以刺激流感疫苗研究并强调对变革性技术的需求。例子包括美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）（NIAID 2020）的流感疫苗创新合作中心（CIVICs）计划，欧盟-印度联合呼吁（EEAS 2018）和比尔及梅琳达·盖茨基金会通用流感疫苗开发大挑战（BMGF 2018a）。这些努力的最终目标是开发适合广泛使用的持久、广泛保护的疫苗。正在考虑的创新包括新的疫苗方法（如信使核糖核酸 [mRNA] 脂质纳米颗粒和重组蛋白纳米颗粒）和靶向保守病毒表位以诱导广泛中和抗体的新型构建体（Wu 2020）和交叉反应性 T 细胞反应（Wei 2020）。
流感疫苗定义
“通用”流感疫苗没有普遍接受的定义，通常与“广泛保护性”或“下一代”疫苗互换使用。Krammer 及其同事 （Krammer 2018a） 认为，“普遍”是指“对所有漂移和转移变体的终身保护，包括季节性甲型和乙型流感、大流行和人畜共患毒株”，而“广泛保护”是指对流感病毒的一个子集（例如所有当前的季节性毒株及其漂移变体或所有甲型流感病毒）的保护至少几年。NIAID战略计划指出，最终目标是开发通用疫苗，这些疫苗对有症状的流感感染至少有75%的有效性，可预防系统发育组1和2甲型流感病毒，提供至少1年的持久保护，并且适用于所有年龄组（Erbelding 2018）。
“下一代流感疫苗”也可以根据其各种潜在作用来定义，例如：高性能季节性疫苗（改进型现有疫苗）;超季节性疫苗（季节性疫苗具有一致的年功效，无需在两个或更多季节内重新配制）;大流行防范疫苗（储备以备大流行期间立即使用）;大流行应对疫苗（大流行开始时快速生产）;和通用疫苗（对所有甲型和乙型流感病毒（包括漂移的季节性和大流行性病毒）的一致效力，理想情况下至少持续 3 年，使就医的下呼吸道疾病或住院治疗至少减少 75%）（Kanekiyo 2020）。
在研究背景下，“通用流感疫苗”一词是一个理想概念，理想地包含四个属性：（1）对各种流感病毒（包括甲型和乙型流感病毒）的保护范围;（2）在不同年龄组和特殊人群（如免疫功能低下者、孕妇）中具有较强的免疫原性和安全性;（3）耐久性（对季节性流感病毒的防护至少数年）;（4）适合全球使用。研究结果可能包括一种或多种用于不同目的、市场或人群的流感疫苗产品，每种产品都有不同的特征和目标产品特征。如果能够开发出适用于中低收入国家的持久、通用的流感疫苗，这将对整个流感疫苗接种事业产生巨大影响。
该路线图使用以下关于流感疫苗研发的定义：
通用流感疫苗： 提供针对所有甲型和乙型流感病毒的保护，包括季节性病毒和具有大流行潜力的现有或新出现的人畜共患病毒。
广泛保护性流感疫苗： 提供针对多种流感病毒的保护，但不符合通用疫苗的标准。例如，广泛保护性疫苗可以针对单个HA亚型（亚型特异性）中的所有毒株、单个组（多亚型）中的多个HA亚型、所有1组或2组甲型流感病毒（泛组）或所有乙型流感病毒提供保护。
下一代流感疫苗： 涉及与目前许可的季节性疫苗不同的策略，以引发针对流感病毒的保护性免疫反应（例如，使用不同的疫苗平台或靶抗原，而不是可变的 HA 头部表位，或除了可变 HA 头表位之外的抗原），证明在耐久性、有效性或保护广度方面优于当前疫苗。通用疫苗和广泛保护性疫苗都可以被视为下一代疫苗，但如果下一代疫苗具有显著的公共卫生优势，例如更高的耐久性或有效性提高15%至20%，则它们也可以包括特定毒株的疫苗。
其他小组如何定义上述术语的示例可在附录 2 中找到。
路线图范围和结构
最近在其他领域制定研发路线图的努力，例如世卫组织重点疾病的医疗对策开发（世卫组织研发蓝图倡议），已经为IVR的结构提供了信息。每个 IVR 部分都包含关键问题、障碍和知识差距的概述。确定这些主题中的高级战略目标，然后制定实现这些目标所需的相关行动（里程碑）。里程碑包括完成的目标日期，并在可行的程度上反映了 SMART（具体、可衡量、可实现、现实/相关和时间敏感）标准。文中和附录3中列出的高优先级里程碑是那些在改进季节性流感疫苗或生产通用流感疫苗的关键道路上的里程碑，或者根据IVR工作组成员之间的共识，被认为对推进流感疫苗研发至关重要的里程碑。
IVR 分为六个主题领域：
除流感疫苗开发外，其他干预措施对于有效预防和控制流感至关重要。这些措施包括开发用于家畜的流感疫苗，促进中低收入国家疫苗生产的技术转让，以及开发和提供有效的抗病毒药物、单克隆抗体疗法和预防其他下呼吸道感染的疫苗。流感疫苗的供应增加，特别是在中低收入国家，提高高风险或服务不足人群的接种率，以及更广泛地接受流感疫苗也是正在进行的关键活动，但所有这些问题都超出了本路线图的范围。
IVR 发展和结果
