灭活日本脑炎疫苗IXIARO FDA
IXIARO (Japanese Encephalitis Vaccine, Inactivated, Adsorbed)
Suspension for Intramuscular Injection
Initial U.S. Approval: 2009
处方信息要点
这些重点并不包括所有的信息 需要安全有效地使用IXIARO。参见IXIARO的完整处方信息。
IXIARO(日本脑炎疫苗，灭活，吸附)
肌肉注射用混悬液
美国首次批准日期:2009年
———最近的重大变化———
剂量和给药，
剂量和时间表(2.1) 09/2018
警告和注意事项，
略(5.2) 04/2018
———适应症和用法———
IXIARO是一种用于主动免疫的疫苗，用于预防由日本脑炎病毒(JEV)引起的疾病。IXIARO被批准用于2个月及以上的个体。(1)
———剂量和用法——
仅用于肌肉注射。
| 年龄 | 剂量* | 主要系列 |
| 2个月至3岁以下的儿童 | 0.25毫升 | 2剂，相隔28天 |
| 3岁至< 18岁的儿童和青少年 | 0.5毫升 | 2剂，相隔28天 |
| 18至65岁的成年人 | 0.5毫升 | 2剂，相隔7天
或者 2剂，相隔28天 |
| 65岁以上的成年人 | 0.5毫升 | 2剂，相隔28天 |
*要注射0.25毫升的剂量，在注射前，将活塞塞推至注射器针筒上的红线边缘，从0.5毫升预装注射器中排出并丢弃一半体积。(2.3)
在可能接触JEV病毒前至少一周完成初级免疫接种。(2.1,14)
如果预计持续暴露或再次暴露于JEV，则在完成初次免疫接种后至少11个月，可给予加强剂量(第三剂)。(2.1,14)
——剂型和强度———
注射用混悬剂装在0.5毫升单剂量注射器中。
———禁忌症———
前一剂IXIARO、任何其他日本脑炎病毒疫苗或IXIARO的任何成分(包括硫酸鱼精蛋白)后出现严重过敏反应(如过敏反应)是接种IXIARO的禁忌症。(4)
———警告和注意事项———
IXIARO含有硫酸鱼精蛋白，这是一种已知会导致某些人过敏反应的化合物。(5.1)
———不良反应———
在2个月至< 1岁的婴儿中，最常见的注射部位反应是发红(> 15%)；最常见的系统性不良反应是发热(> 20%)、易怒(> 15%)和腹泻(> 10%)。(6.1)
在1至< 3岁的儿童中，最常见的系统性不良反应是发热(> 20%)。(6.1)在3至< 12岁的儿童中，最常见的系统性不良反应是发热(> 10%)。(6.1)在12至< 18岁的青少年中，最常见的注射部位反应是疼痛(15%)和压痛(10%)。(6.1)
在18岁及以上的成人中，最常见的注射部位反应是疼痛(> 25%)和压痛(> 25%)；最常见的系统性不良反应是头痛(> 20%)和肌痛(> 10%)。(6.1)
要报告可疑的不良反应，请致电844-349-4276 (8443- IXIARO)或VAERS，电话1-800-822-7967或 www.vaers.hhs.gov。
———在特定人群中使用——
要报告孕妇使用情况，请致电844-349-4276 (8443-IXIARO)联系Valneva USA，Inc .
参见17为患者咨询信息和FDA批准的患者标签(患者 信息)。
2018年9月修订
| 完整的处方信息:内容* | 8在特定人群中使用
*未列出完整处方信息中省略的章节或小节。 |
完整的处方信息
1适应症和用法
IXIARO是一种用于预防由日本脑炎病毒（JEV）引起的疾病的疫苗。IXIARO被批准用于2个月及以上的个体。
2剂量和用法
仅用于肌肉注射。
2.1剂量和时间表
主要系列:
2个月至<3岁的儿童:IXIARO的初次免疫包括两（2）次0.25 mL剂量，间隔28天给药。
3岁至<18岁的儿童和青少年:IXIARO的初次免疫包括两（2）次0.5 mL剂量，间隔28天给药。
18至65岁的成人:IXIARO的初次免疫包括两（2）次0.5毫升剂量，间隔7天给药，或两（2）次0.5毫升剂量，间隔28天给药。
65岁以上的成年人:IXIARO的初次免疫包括两（2）次0.5 mL剂量，间隔28天给药。
在可能接触JEV病毒前至少一周完成初级免疫接种。
加强剂量:
如果预计持续暴露或再次暴露于JEV，则在完成初次免疫接种后至少11个月，可给予加强剂量(第三剂)。
14个月至<3岁的儿童应接受单次0.25 mL加强剂量。3岁及以上的儿童应接受单次0.5毫升加强剂量。
2.2接种
IXIARO通过肌肉注射给药。肌肉注射的首选部位是2至11个月大婴儿的大腿前外侧，1至<3岁儿童的大腿前外侧（或三角肌，如果肌肉量足够），或3岁及以上儿童的三角肌。
不要静脉注射、皮内注射或皮下注射。
2.3给药准备
搅拌前，IXIARO是带有白色沉淀的澄清液体。给药前，摇匀注射器以获得白色、不透明、均匀的悬浮液。
注射用药品在给药前应目视检查是否有颗粒物质和变色。如果存在上述任何一种情况，请不要使用。
为2个月至<3岁的儿童制备0.25 mL剂量的IXIARO:
1.摇动含有0.5毫升的预填充注射器，以获得均匀的悬浮液。
2.轻轻转动注射器尖帽，将其取下。不要试图折断或拔出针头，因为这可能会损坏注射器。
3.将无菌安全针头连接到预装注射器上（IXIARO不提供针头）。
4.将注射器保持在直立位置，并打开针头。
5.将柱塞塞推至注射器针筒上的红线边缘，如红色箭头所示（参见图1）*，并将排出的量丢弃到医疗废物容器中。
6.锁定针头安全护罩并取下针头。
7.在注射剩余的量之前，连接一个新的无菌针头。
*如果柱塞塞被推到红线以外，请不要注射疫苗。使用新的预装注射器重复该程序。
图1: 0.25 mL剂量的给药准备
制备0.5 mL剂量的IXIARO，用于3岁及以上儿童接种:
1.摇动含有0.5毫升的预填充注射器，以获得均匀的悬浮液。
2.轻轻转动注射器尖帽，将其取下。不要试图折断或拔出针头，因为这可能会损坏注射器。
3.将无菌针头连接到预装注射器上（IXIARO不提供针头）。
3剂型和强度
IXIARO是一种注射用混悬剂，装在0.5毫升单剂量注射器中。对于2个月至<3岁的儿童，单次剂量为0.25毫升。对于3岁及以上的个体，单次剂量为0.5毫升。[参见剂量和给药（2.1）]
4禁忌症
前一剂IXIARO、任何其他日本脑炎病毒疫苗或IXIARO的任何成分（包括硫酸鱼精蛋白）后出现严重过敏反应（例如过敏反应）是IXIARO的禁忌症【参见描述(11)]。或者，由于不确定疫苗的哪一种成分可能起作用，如果考虑使用IXIARO进行免疫接种，可能会将对另一种日本脑炎疫苗有严重过敏反应史的个人转介给过敏症专科医生进行评估。
5警告和注意事项
5.1过敏反应
IXIARO含有硫酸鱼精蛋白，这是一种已知会导致某些人过敏反应的化合物【参见描述(11)]。如果出现过敏反应，应随时提供适当的医疗护理。
5.2晕厥
晕厥（昏厥）可能与注射疫苗（包括IXIARO）有关。应制定程序以避免跌倒伤害并恢复晕厥后的脑灌注。
5.3疫苗效力的局限性
接种IXIARO疫苗可能无法保护所有人。
5.4免疫活性改变
免疫功能低下的个体对IXIARO的免疫反应可能减弱。
6不良反应
在2个月至<1岁的婴儿中，最常见的注射部位反应是发红（>15%）；最常见的引发的全身不良反应是发烧（>20%）、易怒（>15%）和腹泻（>10%）。在1至<3岁的儿童中，最常见的引发的全身不良反应是发烧（>20%）。在3至<12岁的儿童中，最常见的引发的全身不良反应是发烧（>10%）。在12至<18岁的青少年中，最常见的注射部位反应是疼痛（15%）和压痛（10%）。
在18岁及以上的成人中，最常见的注射部位反应是疼痛(> 25%)和压痛(> 25%)；最常见的系统性不良反应是头痛(> 20%)和肌痛(> 10%)。
6.1临床试验经验
由于临床试验是在差异很大的条件下进行的，因此在一种疫苗的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种疫苗的临床试验中的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际观察到的不良反应率。
针对2个月至<18岁儿童和青少年的临床研究:
在JEV流行国家进行的IXIARO第0天和第28天主要系列儿科试验中的不良事件:
在日本脑炎流行的国家菲律宾进行的一项随机、对照、开放标签临床试验中，对IXIARO第0天和第28天主要系列的安全性进行了评估，受试者为2个月至<18岁的健康男性和女性受试者（研究1)1。IXIARO与两种对照疫苗进行了比较:HAVRIX（甲型肝炎疫苗，儿科720 EL.U./0.5 mL制剂，葛兰素史克生物制品公司）和Prevnar（肺炎球菌7价结合疫苗【白喉CRM197蛋白】，辉瑞）。总共1，769名受试者以3:1的比例（年龄<1岁的受试者为2:1的比例）按年龄分层方案随机接受肌肉注射IXIARO（对于2个月至<3岁的婴儿和儿童，在第0天和第28天注射两次0.25 mL剂量；对于3岁至<18岁的儿童，在第0天和第28天注射两次0.5 mL剂量）或HAVRIX（1岁及以上的儿童， 第0天和第7个月各2剂）或Prevnar（2至<6个月大的婴儿，第0、28、56天各3剂，第7个月或更晚时任选第4剂； 6至<12个月的婴儿，在第0天和第56天以及第7个月接种3剂。
使用安全性人群对儿童的主要系列进行了安全性分析，包括接受至少一剂IXIARO的1，311名受试者和接受第1剂IXIARO的394名受试者
第0天接种HAVRIX疫苗，64名受试者在第0天接受了至少一剂Prevnar疫苗（所有婴儿均小于1岁）。IXIARO组和对照组在人口统计学方面相似（平均年龄5.48岁，范围2个月至17岁；女性占49.5%；种族:亚洲人:100%用于研究11，总体而言）。在这两项研究中，父母或受试者在每次接种疫苗后的前七天内将不良反应记录在日记卡上。仅记录那些根据受试者的发育状况认为可评估的事件。在初次系列接种后的第28天、第56天以及第7个月，在亲自访视（包括体检）时，询问父母或受试者先前接种疫苗后出现的任何主动不良事件。
关于IXIARO第0天和第28天初级系列疫苗接种后引起的局部和全身反应的概述，请参见表1(2个月至< 1岁的婴儿)，表2(1岁至< 3岁的幼儿)表3(3岁至< 12岁的儿童)，以及表4(12至< 18岁的青少年)。由于1岁及以上的儿童在第7个月的最后一次研究访视时接受了第2剂HAVRIX疫苗，因此这些受试者在第二次疫苗接种后出现的不良反应率仅适用于IXIARO。
表1.2个月至< 1岁婴儿每次接种疫苗后第0-7天诱发的不良反应率，按剂量和治疗组，菲律宾研究1
| 第1剂后
(受试者的百分比) |
第2剂后
(受试者的百分比) |
|||
| 注射部位反应 | IXIARO*
(N=131‡)) |
Prevnar
(N=64‡) |
IXIARO*
(N=131‡) |
Prevnar
(N=64‡) |
| 微疼 | 3.1 | 12.7 | 0.8 | 3.3 |
| 变硬 | 0.0 | 7.9 | 0.0 | 1.6 |
| 肿胀 | 1.5 | 6.3 | 1.5 | 1.6 |
| 红色 | 17.6 | 25.4 | 5.3 | 16.4 |
| 引发的全身反应 | ||||
| 过敏性 | 15.3 | 12.7 | 8.4 | 8.2 |
| 呕吐 | 7.6 | 6.3 | 3.8 | 1.6 |
| 腹泻 | 11.5 | 6.3 | 8.4 | 4.9 |
| 过度疲劳 | 3.1 | 7.9 | 1.5 | 3.3 |
| 皮疹 | 8.4 | 9.5 | 3.8 | 4.9 |
| 食欲不振 | 5.3 | 9.5 | 5.3 | 6.6 |
| 发烧≥37.7℃(≥99.9℉) | 23.7 | 25.4 | 14.5 | 23.3 |
| 37.7至38.6℃(99.9至101.5℉) | 17.6 | 22.2 | 12.2 | 15.0 |
| 38.7至39.3℃(101.6至102.7℉) | 6.1 | 1.6 | 1.5 | 6.7 |
| 39.4至40.5℃(102.8至104.9℉) | 0.0 | 1.6 | 0.8 | 1.7 |
| > 40.5℃(> 104.9℉) | 0.0 | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
§SNCT01041573
*在第0天和第28天接种0.25毫升IXIARO。
‡ N =每次给药后具有可用日记卡数据的受试者人数，用作计算百分比的分母。
表2 1岁至3岁儿童每次接种疫苗后0-7天引起的不良反应发生率，按剂量和治疗组，研究1§，菲律宾
| 第1剂后
(%受试者**) |
第2剂后
(%受试者**) |
||
| 注射部位反应 | IXIARO*
(N=640‡) |
Havrix
(N=213‡) |
IXIARO*
(N=637‡) |
| 疼痛 | 3.6 (6/165) | 7.4 (4/54) | 3.6 (6/166) |
| 发痒 | 0.6 (1/180) | 0.0 (0/63) | 0.0 (0/184) |
| 微疼 | 3.1 | 5.6 | 1.4 |
| 变硬 | 0.9 | 0.5 | 0.3 |
| 肿胀 | 2.0 | 3.3 | 1.7 |
| 红色 | 6.1 | 7.5 | 2.5 |
| 引发的全身反应 | |||
| 过敏性 | 7.7 | 5.6 | 2.7 |
| 恶心 | 2.2 (5/228) | 1.3 (1/78) | 0.9 (2/229) |
| 呕吐 | 4.2 | 5.6 | 2.8 |
| 腹泻 | 7.0 | 5.2 | 4.6 |
| 流感样症状 | 7.7 (13/169) | 13.3 (8/60) | 4.0 (7/176) |
| 过度疲劳 | 2.5 | 0.9 | 1.1 |
| 肌肉疼痛 | 2.3 (3/130) | 0.0 (0/42) | 0.7 (1/136) |
| 皮疹 | 4.2 | 2.3 | 1.3 |
| 头痛 | 1.5 (2/135) | 4.4 (2/45) | 1.4 (2/143) |
| 食欲不振 | 5.6 | 4.2 | 2.5 |
| 发烧≥37.7℃(≥99.9℉) | 20.2 | 15.5 | 12.7 |
| 37.7至38.6℃(99.9至101.5℉) | 15.6 | 12.2 | 8.5 |
| 38.7至39.3℃(101.6至102.7℉) | 3.0 | 1.4 | 2.5 |
| 39.4至40.5℃(102.8至104.9℉) | 1.6 | 1.9 | 1.6 |
| > 40.5℃(> 104.9℉) | 0.0 | 0.0 | 0.2 |
§SNCT01041573
*第0天和第28天接种0.25毫升伊沙罗。
‡N =每次给药后具有可用日记卡数据的受试者人数，用作计算百分比的分母
* *如果具有特定症状数据的受试者人数不同于具有日记卡数据的受试者总数，则提供比率(N/N)；N是报告该症状的受试者人数，N是具有该症状可用数据的受试者人数。
表3 3岁至12岁的儿童每次接种疫苗后第0-7天诱发的不良反应率，按剂量和治疗组划分，菲律宾研究1§
| 第1剂后
(受试者的百分比) |
第2剂后
(受试者的百分比) |
||
| 注射部位反应 | IXIARO*
(N=291-300‡) |
Havrix
(N=99-101‡) |
IXIARO*
(N=293-300‡) |
| 疼痛 | 5.5 | 3.0 | 1.7 |
| 发痒 | 1.4 | 0.0 | 0.0 |
| 微疼 | 4.3 | 1.0 | 2.0 |
| 变硬 | 1.3 | 0.0 | 0.0 |
| 肿胀 | 2.0 | 3.0 | 2.0 |
| 红色 | 3.0 | 1.0 | 0.7 |
| 引发的全身反应 | |||
| 过敏性 | 0.0 | 1.0 | 0.3 |
| 恶心 | 0.3 | 0.0 | 0.3 |
| 呕吐 | 1.7 | 1.0 | 0.7 |
| 腹泻 | 0.7 | 0.0 | 1.0 |
| 流感样症状 | 1.4 | 2.0 | 0.3 |
| 过度疲劳 | 1.0 | 1.0 | 0.7 |
| 肌肉疼痛 | 2.4 | 3.0 | 0.3 |
| 皮疹 | 1.0 | 0.0 | 0.0 |
| 头痛 | 3.8 | 4.0 | 1.4 |
| 食欲不振 | 1.0 | 2.0 | 1.0 |
| 发烧≥37.7℃(≥99.9℉) | 10.7 | 8.9 | 4.7 |
| 37.7至38.6℃(99.9至101.5℉) | 7.7 | 6.9 | 3.3 |
| 38.7至39.3℃(101.6至102.7℉) | 2.0 | 2.0 | 0.7 |
| 39.4至40.5℃(102.8至104.9℉) | 1.0 | 0.0 | 0.7 |
| > 40.5℃(> 104.9℉) | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
§SNCT01041573
*在第0天和第28天接种0.5毫升IXIARO。
‡N =每次给药后具有可用日记卡数据的受试者范围，用作计算百分比的分母。
表4 12岁至18岁的儿童每次接种疫苗后第0-7天诱发的不良反应率，研究中按剂量和治疗组划分，菲律宾研究1§
| 第1剂后
(受试者的百分比) |
第2剂后
(受试者的百分比) |
||
| 注射部位反应 | IXIARO*
(N=240‡) |
Havrix
(N=80‡) |
IXIARO*
(N=238‡) |
| 疼痛 | 15.0 | 12.5 | 6.7 |
| 发痒 | 0.8 | 0.0 | 0.4 |
| 微疼 | 10.0 | 13.8 | 4.6 |
| 变硬 | 1.3 | 0.0 | 0.4 |
| 肿胀 | 0.4 | 1.3 | 0.8 |
| 红色 | 0.8 | 6.3 | 3.8 |
| 引发的全身反应 | |||
| 过敏性 | 2.1 | 1.3 | 0.0 |
| 恶心 | 2.1 | 1.3 | 0.0 |
| 呕吐 | 1.3 | 0.0 | 0.0 |
| 腹泻 | 0.4 | 2.5 | 0.0 |
| 流感样症状 | 3.3 | 7.5 | 1.3 |
| 过度疲劳 | 2.5 | 1.3 | 0.4 |
| 肌肉疼痛 | 2.9 | 5.0 | 1.3 |
| 皮疹 | 0.8 | 1.3 | 0.0 |
| 头痛 | 4.6 | 5.0 | 3.4 |
| 食欲不振 | 2.1 | 2.5 | 0.4 |
| 发烧≥37.7℃(≥99.9℉) | 3.8 | 6.3 | 5.0 |
| 37.7至38.6℃(99.9至101.5℉) | 3.3 | 3.8 | 3.8 |
| 38.7至39.3℃(101.6至102.7℉) | 0.4 | 1.3 | 1.3 |
| 39.4至40.5℃(102.8至104.9℉) | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
| > 40.5℃(> 104.9℉) | 0.0 | 0.0 | 0.0 |
§SNCT01041573
*在第0天和第28天接种0.5毫升IXIARO。
‡N =每次给药后具有可用日记卡数据的受试者人数，用作计算百分比的分母。
严重不良事件
一名12岁男性在接受第2剂IXIARO治疗4个月后，因疑似细菌性脑膜炎导致弥散性血管内凝血死亡。在7个月的研究期间，报告了40起严重不良事件(SAE)。接受IXIARO治疗的23名受试者(1.6%)、接受Prevnar治疗的1名受试者(1.6%)和接受HAVRIX治疗的10名受试者(2.5%)出现了SAE。一些受试者出现了不止一次严重不良事件。在所有研究组中最常发生的严重不良事件是热性惊厥。在接受IXIARO治疗的8名受试者(1.0%的3岁以下儿童)、接受HAVRIX治疗的3名受试者(1.4%的3岁以下儿童)和接受Prevnar治疗的1名受试者(1.6%)中，共报告了12例热性惊厥(其中9例为SAE)。所有热性惊厥都发生在3岁以下的儿童中。热性惊厥发作的时间范围为接种伊XIARO后2天至> 5个月，无明显的时间聚集，Prevnar后4周和HAVRIX后9天至> 16周。
在来自非流行地区的儿童和青少年中进行的IXIARO第0天和第28天初级系列儿科试验中的不良事件:
在美国、欧洲和澳大利亚对计划前往JEV流行地区的健康儿童和青少年进行的一项非对照、开放标签临床试验中，对IXIARO第0天和第28天主要系列的安全性进行了评估(研究2)2。IXIARO (0.25毫升剂量用于、2个月至<3岁的儿童，0.5 mL剂量用于3岁至<18岁的儿童和青少年）在第0天和第28天通过肌肉注射给药。研究中记录了不良事件11。安全性分析包括100名受试者（平均年龄:11.6岁，范围9个月至<18岁；女性占53.0%；种族:白人:83.0%，亚洲人:13.0%，黑人:3.0%）。研究2中征集的不良反应2通常比研究报告的频率低11并且与剂量1相比，剂量2后的频率通常较低。0.25毫升剂量（N=12）后最常见的不良反应（>10%）是注射侧发红（25%）和腹泻（17%），0.5毫升剂量（N = 88）后最常见的不良反应是注射部位压痛（50%）、注射部位疼痛（25%）、肌肉疼痛（31%）和过度疲劳（11%
在JEV某流行国家进行的IXIARO加强剂量儿科试验中的不良事件:
在研究中使用IXIARO完成初次免疫的300名受试者研究11参加了一项开放性后续试验（研究3)3并在完成IXIARO初级系列后11个月随机1:1接受单一IXIARO加强剂量（0.25 mL用于14个月至<3岁或0.5 mL用于3岁至<18岁）与未接受加强剂量。研究中记录了不良事件11,加强剂量后随访24个月。使用150名受试者的安全人群进行安全性分析（平均年龄5.5岁，范围2个月至<18岁；49.5%女性种族:亚洲人:100%）。与初次系列疫苗接种相比，加强剂量接种后出现的不良反应通常较少。最常见的不良反应是0.25毫升加强剂量（N=81）后的发烧（7%）和0.5毫升加强剂量（N=67）后的注射部位疼痛（9%）和发烧（9%）。
针对18岁及以上成年人的临床研究:
总的来说，在八项临床研究中，4446名18至86岁的健康成年人至少接受了一剂IXIARO，并在第1剂后至少6个月内进行了安全性随访4、5、6、7、8、12、13、 14 在北美、欧洲、澳大利亚和新西兰进行。
在成人中比较IXIARO第0天和第28天主要系列与非活性对照组的临床试验中的不良事件:
在一项随机、对照、双盲临床试验中对IXIARO第0天和第28天主要系列的安全性进行了评估，受试者为≥18岁的健康男性和女性受试者（研究4)4。IXIARO与对照组进行了比较:含0.1%氢氧化铝的磷酸盐缓冲盐水【PBS+Al（OH）3】。总共2，675名受试者以3:1的比例随机接受第0天和第28天肌肉注射IXIARO（0.5毫升）或第0天和第28天肌肉注射PBS+Al（OH）3（0.5毫升）。使用安全性人群进行安全性分析，包括接受至少一剂IXIARO的1，993名受试者和接受至少一剂PBS+Al（OH）3的657名受试者（平均年龄:33.8岁，范围为18至86岁；女性占55.3%；种族:白人:91.7%，亚洲人:1.8%，黑人:3.4%，其他:3.0%）。IXIARO组和对照组在人口统计学方面相似。受试者在每次接种疫苗后的前七天在日记卡上记录不良事件。此外，研究调查人员在每次接种疫苗当天以及第二次接种疫苗后4周的访视时进行了病史和体检，以评估不良事件。
注射部位反应
IXIARO后的注射部位反应与PBS+Al（OH）3后的反应进行了比较。每次注射后前七天的症状记录在受试者日记中，研究者在每次访视时评估注射部位。注射部位反应的速率见表5。大多数注射部位反应（>90%）为轻度至中度。
表5 在第0天和第28天向居住在非流行区的成人施用IXIARO或对照药物【PBS+Al（OH）3】后，注射部位引发的不良反应率* 具有可评估日记卡的安全性人群，研究4§
| 第1剂后
（受试者百分比†) |
第2剂后
（受试者百分比†) |
第1剂或第2剂后
（受试者百分比†) |
||||
| 不良反应 | IXIARO
N‡=1963 |
PBS +氢氧化铝
N‡=645 |
IXIARO
N‡=1951 |
PBS +氢氧化铝
N‡=638 |
IXIARO
N‡=1963 |
PBS +氢氧化铝
N‡=645 |
| 任何副反应 | 48.5 | 47.7 | 32.6 | 32.2 | 55.4 | 56.2 |
| 疼痛 | 27.7 | 28.2 | 17.7 | 18.2 | 33.0 | 35.8 |
| 微疼 | 28.8 | 26.9 | 22.5 | 18.1 | 35.9 | 32.6 |
| 红斑 | 6.8 | 5.4 | 4.6 | 4.1 | 9.6 | 7.4 |
| 硬化 | 4.8 | 5.3 | 4.0 | 3.0 | 7.5 | 7.4 |
| 水肿 | 2.4 | 3.3 | 2.3 | 1.6 | 4.2 | 4.6 |
| 瘙痒 | 2.6 | 3.3 | 1.6 | 1.9 | 3.8 | 4.5 |
§SNCT00605085
*注射部位反应在每次给药后7天内进行评估。
†用于计算百分比的分母基于可评估日记卡条目的数量（定义为记录在随便哪一天【即输入“是”】或缺席于全天【即输入“否”】）。
‡N =每次给药后返回日记卡的受试者人数。
系统性不良事件
总体而言，在研究期间发生至少一次不良事件的受试者百分比在IXIARO组为58.9%，而在PBS+Al（OH）3组为56.6%。表6显示了发生率≥1%受试者的任何严重程度的不良事件。大多数不良事件（>90%）为轻度至中度。
表6 在安全性人群研究中，在第0天和第28天接种IXIARO或对照药物【PBS+Al（OH）3】后，居住在非流行区的成人中常见的主动和被动全身不良事件*的发生率 4§
| 不良事件 | 第1剂后
（第0天至第28天） 受试者百分比 |
第2剂后
（第28天至第56天） 受试者百分比 |
第1剂或第2剂后
（第0天到第56天） 受试者百分比 |
|||
| IXIARO
N‡=1993 |
PBS+氢氧化铝
N‡=657 |
IXIARO
N‡=1968 |
PBS+氢氧化铝
N‡=645 |
IXIARO
N‡=1993 |
PBS+氢氧化铝
N‡=657 |
|
| 头痛 | 21.6 | 20.2 | 13.4 | 13.0 | 27.9 | 26.2 |
| 肌痛 | 13.3 | 12.9 | 5.6 | 5.3 | 15.6 | 15.5 |
| 疲劳 | 8.6 | 8.7 | 5.2 | 5.9 | 11.3 | 11.7 |
| 流感样疾病 | 8.2 | 8.5 | 5.8 | 4.3 | 12.3 | 11.7 |
| 恶心 | 4.7 | 5.3 | 2.6 | 3.7 | 6.6 | 7.5 |
| 鼻咽炎 | 2.3 | 1.8 | 2.6 | 2.3 | 4.7 | 4.0 |
| 发烧 | 1.9 | 2.1 | 1.5 | 1.7 | 3.2 | 3.0 |
| 鼻炎 | 1.0 | 0.8 | 0.5 | 0.6 | 1.4 | 1.4 |
| 上呼吸道感染 | 0.9 | 0.9 | 0.8 | 0.9 | 1.7 | 2.0 |
| 背痛 | 0.8 | 0.9 | 0.6 | 0.2 | 1.3 | 1.1 |
| 咽喉疼痛 | 0.8 | 0.9 | 1.0 | 0.5 | 1.6 | 1.4 |
| 皮疹 | 0.8 | 0.9 | 0.7 | 0.8 | 1.3 | 1.5 |
| 腹泻 | 0.8 | 0.8 | 0.7 | 0.3 | 1.5 | 1.1 |
| 咳嗽 | 0.8 | 0.8 | 0.6 | 0.6 | 1.2 | 1.2 |
| 呕吐 | 0.6 | 0.8 | 0.8 | 0.9 | 1.4 | 1.7 |
§SNCT00605085
*本表中的不良事件是指在IXIARO或PBS+Al（OH）3组中观察到的发生率≥1%的事件。
†这些症状是在受试者日记卡中收集的。百分比还包括日记卡涵盖的7天期限后发生的主动事件。
‡N =安全性人群中接受相应剂量治疗的受试者人数（至少接受一剂治疗的受试者）
严重不良事件
试验期间没有出现死亡。在研究期间报告了16例严重不良事件（SAE）。接受IXIARO治疗的10名受试者（0.5%）和接受PBS+Al（OH）3治疗的6名受试者（0.9%）出现了SAE。经评估，IXIARO组中无一例SAE与IXIARO相关。
一项临床试验中的不良事件，该试验比较了成人IXIARO第0天和第28天的主要系列与JE-VAX第0天、第7天和第28天的主要系列:
在一项随机双盲临床试验中，对IXIARO与另一种美国许可的JE灭活疫苗（JE-VAX）的安全性进行了评估，受试者年龄≥18岁（研究5)5。
试验期间没有出现死亡。在该试验中，一名有心肌梗死（MI）病史的受试者在接受第2剂IXIARO后三周出现MI，出现了严重不良事件。在≥1%的受试者中发生的免疫接种后最常见的不良事件为头痛、肌痛、疲劳、流感样疾病、恶心、鼻咽炎、发烧、咽喉疼痛、咳嗽、皮疹、腹泻、鼻窦炎、上呼吸道感染、背痛、偏头痛、呕吐和流感，这在两个治疗组中发生的频率相似。在每次疫苗接种后的7天内，观察到IXIARO组（N=428）的局部注射部位反应发生率为54%，而JE- VAX组（N=435）的发生率为69.1%。
一项研究IXIARO第0天和第7天主要系列疫苗与狂犬病疫苗同时给药于18至65岁成人的临床试验中的不良事件:
在一项针对18至65岁受试者的随机、观察者盲法、对照临床试验中，评估了与灭活狂犬病疫苗（Rabipur，在美国以RabAvert上市）同时使用的IXIARO第0天和第7天主要系列疫苗的安全性（研究6 6)。总共661名受试者被随机分为四组:第1组，在第0天和第28天使用IXIARO，在第0天、第7天和第28天使用狂犬病疫苗（N = 167）；第2组，在第0天和第7天使用IXIARO，在第0天、第3天和第7天使用狂犬病疫苗（非美国许可的时间表，N = 217）；第3组，在第0天和第28天单独使用IXIARO（N = 56）；第4组，在第0、7和28天单独使用狂犬病疫苗（N=221）。两组在人口统计学方面相似（平均年龄为36.7岁，范围为18至65岁；54%为女性；种族:98%的白人，<1%的黑人，<1%的亚洲人，以及<1%的其他研究6）。
在每次研究接种疫苗后的7天内，通过日记卡收集主动请求的不良事件，在第56天的门诊随访中评估主动请求的不良事件，在第365天评估严重不良事件。使用安全性人群（包括接受至少一次研究疫苗接种的受试者）和可评估的安全性数据进行安全性分析。
表7概述了任何IXIARO疫苗接种后的请求注射部位和全身不良反应。请求注射部位和全身不良反应的强度通常为轻度至中度，与剂量1相比，剂量2的发生率较低。
表7 18至65岁受试者，安全人群在使用或不伴随狂犬病疫苗*的两次IXIARO给药计划后引起的不良反应率（接种后0-7天），研究6§
| IXIARO注射部位不良反应 | IXIARO+狂犬病疫苗*
（第0天，第7天） (受试者的百分比) N=217 |
IXIARO+狂犬病疫苗*
（第0天，第28天） (受试者的百分比) N=166 |
IXIARO
（第0天，第28天） (受试者的百分比) N=56 |
| 疼痛 | 55.3 | 59.6 | 53.6 |
| 红斑 | 21.7 | 17.5 | 19.6 |
| 硬化 | 12.4 | 9.6 | 14.3 |
| 系统不良反应 | |||
| 乏力 | 42.9 | 32.5 | 33.9 |
| 头痛 | 40.6 | 37.3 | 30.4 |
| 肌痛 | 34.6 | 30.1 | 16.1 |
| 恶心 | 13.8 | 10.8 | 14.3 |
| 关节痛 | 13.4 | 7.8 | 5.4 |
| 食欲不振 | 11.1 | 11.4 | 16.1 |
| 温度≥38℃ | 1.8 | 1.8 | 0.0 |
§SNCT01662440
*在第0、3和7天（非美国许可的时间表）对随机接受IXIARO第0天和第7天主要系列试验的受试者施用Rabipur（在美国以RabAvert上市），在第0、7和28天对随机接受IXIARO第0天和第28天主要系列试验的受试者施用Rabi pur。
n =受试者人数
严重不良事件
8名接受IXIARO治疗的受试者报告了至少1例SAE，其中只有1例（单药IXIARO治疗当天出现眼睑水肿/全身瘙痒）被评估为与IXIARO相关。
一项研究成人强化剂量IXIARO的临床试验中的不良事件:
在一项针对≥18岁受试者的开放性、非对照研究中，评估了在完成主要系列研究后14个月给予加强剂量的IXIARO的安全性（研究7)7。在加强疫苗接种的28天内，35.4%的受试者报告了不良事件（N=198）。在加强疫苗接种的12个月内，经历至少一次不良事件的受试者为56.1%。受试者日记中报告了30.8%的受试者在加强接种后7天内出现注射部位反应。11.6%的受试者记录了研究者认为与治疗相关的不良事件（这些相关事件均在加强剂量给药后一个月内观察到）。
最常见的注射部位反应（>10%的受试者）是疼痛（12.8%）和压痛（19.2%）；最常见的全身不良事件（>10%）是鼻咽炎（15.2%）和头痛（11.1%）。
成人与甲型肝炎疫苗HAVRIX同时使用的安全性 
在一项对照试验（研究8）中评估了与甲型肝炎病毒灭活疫苗（HAVRIX疫苗）同时接种IXIARO第0天和第28天疫苗的安全性)8其中年龄≥18岁的受试者被随机分配到三个治疗组之一:A组（N=62）接受IXIARO+HAVRIX；B组（N=65）接受IXIARO +对照【PBS+Al（OH）3】；C组（N=65）接受HAVRIX +对照【PBS+Al（OH）3】。在该试验中，一名有酗酒和癫痫发作病史的受试者出现了严重的不良事件，该受试者接受第2剂IXIARO +对照药物三周后出现癫痫发作。
经历至少一次不良事件的受试者百分比如下:A组:38.7%；B组:41.5%；C组:47.7%。在所有三个组中，第一次接种疫苗当天最常报告的注射部位反应是注射部位疼痛，A组受试者中有59.0%，B组受试者中有48.4%，c组受试者中有48.4%。
6.2上市后体验
在IXIARO的上市后使用过程中发现了以下其他不良反应。由于这些反应是由规模不确定的人群自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与疫苗的因果关系。
神经系统疾病:感觉异常、神经炎、晕厥。
7药物相互作用
7.1与免疫抑制疗法一起使用
免疫抑制疗法可能会降低对IXIARO的免疫反应【参见警告和注意事5警告和注意事项项(5)]。
8在特定人群中使用
8.1怀孕
鼓励医疗从业人员向经销商Valneva USA，Inc .报告孕妇用药情况，电话:844-349-4276（8443-IXIARO）。
风险总结
所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的风险。在美国普通人群中，临床认可的妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。没有足够的 
针对孕妇的IXIARO严格对照研究以及临床试验和IXIARO上市后经验提供的人体数据不足以确定妊娠期是否存在药物相关风险。
一项发育毒性研究在交配前和妊娠期接种IXIARO的雌性大鼠中进行。每次剂量为0.5毫升（单次人体剂量为0.25毫升或0.5毫升）。研究显示没有证据表明IXIARO对胎儿造成伤害
临床考虑
与疾病相关的母体和/或胚胎/胎儿风险:据报道，孕妇感染JEV病毒后会出现流产和宫内感染。
数据
动物数据
在一项发育毒性研究中，雌性大鼠在交配前3周和1周以及妊娠第6天通过肌肉注射接种IXIARO。每次剂量为0.5毫升（单次人类IXIARO剂量为0.25毫升或0.5毫升）。未观察到对断奶前至出生后第18天发育的影响。没有与疫苗相关的胎儿畸形或变异。
8.2哺乳
风险总结
尚不清楚IXIARO是否会在母乳中排泄。尚无数据可用于评估IXIARO对母乳喂养儿童或乳汁分泌/排泄的影响。
母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对IXIARO的临床需求以及IXIARO或潜在母体疾病对母乳喂养的孩子的任何潜在不良影响一起考虑。对于预防性疫苗来说，潜在的母体状况是对疫苗预防的疾病的易感性。
8.4儿科使用
尚未确定IXIARO在2个月以下婴儿中的安全性和有效性。IXIARO的安全性和有效性已在2个月及以上的儿科人群中得到证实【参见不良反应(6)和临床研究(14)]。
8.5老年用药
IXIARO的临床研究没有纳入足够数量的65岁及以上受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。在一项包括24名按照方案接受IXIARO治疗的≥65岁受试者的研究中（研究8)8,在第2剂IXIARO后28天，这些受试者中JEV中和抗体滴度≥1:10的比例为95.8%（几何平均滴度:255.2）。
在五次试验中任何一次接种疫苗的65岁及以上受试者中4，5，8，12，14在合并的数据集中（N=161），伊西罗组有61.9%（73/118）的受试者、JE-VAX组有57.7%（15/26）的受试者和对照组有70.6%（12/17）的受试者报告了不良事件。接受 IXIARO治疗的4名受试者（3.4%）出现了严重不良事件（SAE），接受JE-VAX治疗的受试者未出现严重不良事件，接受对照组【PBS+Al（OH）3】治疗的受试者出现了严重不良事件（5.9%）。IXIARO组中发生的SAE均未被评估为与IXIARO相关。
11描述
IXIARO，日本脑炎灭活疫苗，是一种用于肌肉注射的无菌吸附混悬液。每0.5毫升剂量的疫苗含有6个抗原单位的纯化灭活JEV和约250微克氢氧化铝。液体外观为白色、不透明、不均匀的悬浮液，摇动后变得均匀。
IXIARO是通过在Vero细胞中繁殖JEV病毒株SA14- 14-2而制备的疫苗。收集、澄清和浓缩多个病毒收获物。用硫酸鱼精蛋白处理病毒悬液以去除污染的DNA和蛋白质。所得部分纯化的病毒通过蔗糖密度梯度离心步骤处理并分级分离。分析每个组分是否存在病毒，合并病毒活性最高的组分，得到纯化的病毒悬液。然后用甲醛处理使纯化的病毒失活。将制剂调整至特定的抗原含量，并通过添加氢氧化铝进行配制。
将配制好的散装疫苗填充到注射器中，每个注射器的体积为0.5 mL。从制造过程来看，IXIARO还含有:甲醛（不超过200 ppm）、牛血清白蛋白（不超过100纳克/毫升）、宿主细胞DNA（不超过200皮克/毫升）、焦亚硫酸钠（不超过200 ppm）、宿主细胞蛋白质（不超过100纳克/毫升）和硫酸鱼精蛋白（不超过1克/毫升）。配方中不添加防腐剂、稳定剂或抗生素。
12临床药理学
12.1作用机制
日本脑炎是由蚊子传播的日本脑炎病毒（JEV）引起的疾病。IXIARO通过诱导抗体来中和活JEV病毒。从动物研究、其他JE疫苗的临床试验和人类流行病学研究中积累的数据表明，所测量的病毒中和抗体反应在试管内在阈值滴度≥1:10的50%噬斑减少中和抗体试验（PRNT50）中，提供了保护性免疫的证据9，10。因此，对IXIARO疫苗有效性的评估是基于使用≥1:10的阈值PRNT50滴度的中和抗体反应。
13非临床毒理学
13.1致癌、诱变、生育能力受损
尚未对IXIARO的致癌性或致突变性进行评估。发现IXIARO对雌性大鼠的生育能力没有影响【参见特定人群中的使用(8.1)]。尚未评估IXIARO对男性生育能力的影响。
14 临床研究
14.1 IXIARO在儿童和青少年中的免疫原性
JEV流行国家儿童和青少年中IXIARO第0天和第28天主要系列的免疫原性:
在菲律宾开展的一项针对健康儿童的随机、对照、开放标签临床试验（研究1）中，对IXIARO第0天和第28天主要系列疫苗的免疫原性进行了评估)1其中IXIARO的安全性与对照疫苗进行了比较:HAVRIX（甲型肝炎疫苗，儿科720 EL.U./0.5 mL配方）和Prevnar（肺炎球菌7价结合疫苗【白喉CRM197蛋白】）。IXIARO治疗组的受试者在第0天和第28天接受肌肉注射。来自接受适合年龄剂量的IXIARO（0.25mL用于2个月至<3岁的婴儿和儿童或0.5 mL用于3岁至<18岁的个体）组的总共396名受试者以年龄分层方案随机进入免疫原性亚组（平均年龄:7.7岁；女性占49.6%；种族:100%亚洲人）。[参见不良反应（6.1）]
免疫原性评估包括第56天和第7个月PRNT50滴度≥1:10和PRNT50几何平均滴度（GMT）的受试者比例。JEV中和抗体IXIARO在意向性治疗人群（定义为至少接受一剂IXIARO的所有受试者）中引起的反应见表8。
表8 IXIARO*第0天和第28天初次接种后的JEV中和抗体反应 在菲律宾居住的2个月至18岁的儿童中进行的一系列意向性治疗人群**，研究1§
| 年龄层 | 2–<6月龄 | 6至<12月龄 | 1至<3岁 | 3至<12岁 | 12至<18岁 |
| 时间点 | PRNT50滴度≥1:10的受试者比例（N/N）【95% CI】 | ||||
| 疫苗接种前 | 30%
(3/10) [10.8%,60.3%] |
0%
(0/20) [0.0%,16.1%] |
3.2%
(4/125) [1.3%,7.9%] |
16.8%
(17/101) [10.8%,25.3%] |
45.7%
(64/140) [37.7%,54.0%] |
| 第56天
（第2剂后28天） |
100%
(9/9) [70.1%,100.0%] |
100%
(19/19) [83.2%,100.0%] |
99.2%
(119/120) [95.4%,99.9%] |
100.0%
(100/100) [96.3%,100.0%] |
100%
( 137/137) [97.3%,100.0%] |
| 第7个月
（第2剂后6个月） |
100% (10/10) [72.2%,100.0%] | 100%
(18/18) [82.4%,100.0%] |
85.5%
( 106/124) [78.2%,90.6%] |
91.0%
(91/100) [83.8%,95.2%] |
97.1%
( 133/137) [92.7%,98.9%] |
| 时间点 | 几何平均滴度◊ 95%CI | ||||
| 疫苗接种前 | 8.4
( 10) [4.3，16.7] |
5.0
(20) [5.0，5.0] |
5.5
( 124) [5.0，6.1] |
6.5
( 101) [5.8，7.4] |
13.1
( 140) [10.7，16.1] |
| 第56天
（第2剂后28天） |
687.4
(9) [263.2,1795.1] |
377.8
( 19) [210.3,678.8] |
258.9
( 121) [214.4,312.6] |
213.7
( 100) [175.6,260.0] |
175.6
( 137) [147.8,208.7] |
| 第7个月
（第2剂后6个月） |
159.3
( 10) [110.0，230.7] |
64.0
( 18) [39.4，104.1] |
38.9
( 125) [31.8，47.7] |
43.6
( 100) [35.6，53.4] |
86.6
( 137) [70.7，106.0] |
§SNCT01041573
*≥2个月至<3岁的婴儿和儿童在第0天和第28天接受了两次0.25 mL剂量的给药。3岁及以上的个体在第0天和第28天接受两次0.5毫升剂量的给药。
**意向治疗人群包括至少接受一剂IXIARO的所有受试者。
n =有可用数据的受试者人数
n = PRNT50滴度≥1:10的受试者人数
◊倒数滴度<10归因于5。
在JEV流行国家的儿童和青少年中使用IXIARO第0天和第28天初始系列疫苗后的抗体持久性和IXIARO加强剂量的免疫原性:
在研究中使用IXIARO完成初次免疫的300名受试者研究11参加了一项开放性后续试验（研究3)3并在完成IXIARO初级系列后11个月随机1:1接受单一IXIARO加强剂量（0.25 ml用于14个月至<3岁或0.5 ml用于3岁至<18岁）与未接受加强剂量。加强剂量组和非加强剂量组的人口统计学特征相似，总体包括加强剂量组（非加强剂量组的第二次就诊）的平均年龄为5.3岁（范围为1.2-17.3岁），48.0%为女性，100%为亚洲人种。免疫原性评估旨在治疗
所有受试者的随机人群，包括IXIARO主要系列开始后第12个月、第13个月（仅加强剂量组）、第24个月和第36个月PRNT50滴度≥1:10和PRNT50 GMTs的受试者比例。如所示表9，加强剂量导致PRNT50 GMTs增加，加强剂量两年后PRNT50滴度≥1:10的受试者比例保持在100%。
表9:居住在菲律宾的14个月至<18岁的儿童中使用和不使用IXIARO加强剂量的JEV中和抗体反应的持久性， 意向性治疗人群**，研究3§
| 无加强剂量 | 0.25毫升
加强剂量 （14月龄至<3岁） |
0.5毫升
加强剂量 （3岁至<18岁） |
|
| 时间点 | PRNT50滴度≥1:10的受试者比例（N/N）【95% CI】 | ||
| 第12个月
（完成首次接种后11个月*） |
89.9%
(134/149) [84.1%,93.8%] |
97.5%
(79/81) [91.4%,99.3%] |
89.6%
(60/67) [80.0%，94.4%] |
| 第13个月
（完成首次接种后12个月*） |
NA | 100.0%
(81/81) [95.5%，100%] |
100.0%
(67/67) [94.6%，100.0%] |
| 第24个月
（完成首次接种后23个月*） |
89.0%
(130/146) [82.9%，93.1%] |
100.0%
(80/80) [95.4%，100.0%] |
100.0%
(67/67) [94.6%，100.0%] |
| 第36个月
（完成首次接种后35个月*） |
90.1%
(128/142) [84.1%，94.0%] |
100.0%
(76/76) [95.2%，100.0%] |
100.0%
(67/67) [94.6%，100.0%] |
| 几何平均滴度◊ 95%CI | |||
| 第12个月
（完成首次接种后11个月*） |
45.5
(149) [37.8，54.8] |
67.3
(81) [54.0，83.8] |
40.4
(67) [30.5，53.5] |
| 第13个月
（完成首次接种后12个月*） |
NA | 2910.8
(81) [2235.1，3791.0] |
1365.9
(67) [987.6，1889.0] |
| 第24个月
（完成首次接种后23个月*） |
49.8
(146) [40.6，61.1] |
572.3
(80) [409.8，799.4] |
302.1
(67) [213.3，428.0] |
| 第36个月
（完成首次接种后35个月*） |
59.4
(142) [48.4，72.8] |
427.5
(76) [313.0，583.8] |
279.6
(67) [200.6，389.9] |
§NCT01296360
*在第0天和第28天进行IXIARO初级系列给药。
* *旨在将所有受试者随机分组。
n =有可用数据的受试者人数
n = PRNT50滴度≥1:10的受试者人数
NA =未评估
◊倒数滴度<10归因于5。
来自非流行地区的2个月至<18岁儿童的IXIARO第0天和第28天主要系列疫苗的免疫原性:
在美国、欧洲和澳大利亚对计划前往JEV流行地区的健康男性和女性受试者进行的非对照、开放标签临床试验中评估了IXIARO第0天和第28天主要系列的免疫原性（研究2)2在第0天和第28天通过肌肉注射施用IXIARO (0.25 mL剂量用于2个月至< 3岁的婴儿和儿童，0.5 mL剂量用于3至< 18岁的儿童和青少年)。免疫原性分析人群包括100名登记受试者中的64名(5名年龄2个月至< 3岁的受试者和59名年龄3至< 18岁的受试者),其中54.7%为女性，82.8%为白人，3.1%为黑人，14.1%为亚裔。所有64名受试者在接种疫苗前JEV中和抗体血清呈阴性，在完成初次系列后1个月和6个月PRNT50滴度≥1:10的受试者比例分别为100% (62/62)和91.2% (31/34)。在JEV所在的菲律宾进行的一项研究中，按年龄组划分的接种后中和JEV的GMT与接种IXIARO疫苗的儿童相似地方(参见表8)。
来自研究22的23名受试者(1名受试者完成了0.25 mL剂量初级系列，22名受试者完成了0.5 mL剂量初级系列)参加了后续研究以评估抗体持久性(研究911)。在完成主要系列后的11个月、23个月和35个月，PRNT50滴度≥1:10的受试者比例分别为89.5% (17/19)、91.3% (21/23)和89.5% (17/19)。在JEV流行的菲律宾进行的一项研究中，这些时间点的JEV中和GMT与接种IXIARO疫苗的儿童相似(参见表9)。
14.2 IXIARO在成人中的免疫原性
成人中IXIARO第0天和第28天主要系列的免疫原性:
在美国、德国和奥地利进行的一项随机、活性对照、观察者不知情的临床试验中，评估了IXIARO第0天和第28天主要系列的免疫原性(研究5)5在867名18岁及以上的健康成人中(平均年龄:41.3岁；60.8%女性；民族:白人80.8%，亚裔0.8%，黑人13.1%，其他5.3%)。IXIARO治疗组中的受试者接受以下三种肌内给药方案:第0天，IXIARO，第7天，PBS + Al(OH)3 (0.5 mL磷酸盐缓冲盐水，含0.1%氢氧化铝)，第28天，IXIARO。比较组的受试者在第0、7和28天接受皮下注射1.0毫升美国许可的JEV疫苗JE-VAX。[参见不良反应（6.1）]
在第56天，对符合方案人群中PRNT50滴度≥1:10和GMT的受试者比例进行了评估，该人群包括所有无重大方案偏差且基线时PRNT50滴度< 1:10的受试者。与JE-VAX诱导的中和抗体反应相比，IXIARO诱导的中和抗体反应符合预定义的非劣效性统计标准，见表10。所有受试者在基线时均为血清阴性(PRNT50滴度< 1:10)。
表10 居住在非流行区的成年人接种IXIARO*或JE-VAX*后的JEV-中和抗体反应，符合方案人群**，研究5§
| PRNT50滴度≥1:10的受试者比例 | |||
| 时间点 | IXIARO(n/N)
[95%CI] |
JE-VAX(n/N)
[95%CI] |
比率差异
[95%CI] |
| 第56天
(最后一次接种后28天) |
96.4% (352/365)
[94.0%，97.9%] |
93.8% (347/370)
[90.9%，95.8%] |
2.6%
[-0.5%,6.0%]† |
| 几何平均滴度◊ | |||
| 时间点 | IXIARO(N¶=361)
[95%CI] |
JE-VAX (N¶=364)
[95%CI] |
GMT比率
[95%CI] |
| 第56天
(最后一次接种后28天) |
243.6
[216.4，274.1] |
102.0
[90.3，115.2] |
2.33
[1.97，2.75]‡ |
§SNCT00604708
*在第0天和第28天给药IXIARO在第0、7和28天施用JE-VAX。
**符合方案人群由无重大方案偏差且基线时PRNT50滴度< 1:10的受试者组成。
†如果在第56天，PRNT50滴度≥1:10(IXIARO减去JE-VAX)的受试者比例差异的双侧95%CI(CI)的下限>- 10%，则证明非劣效性。
‡在第56天，如果GMT比值(IXIARO/JE-VAX)的双侧95%CI的下限大于1/1.5，则证明非劣效性。
n = PRNT50滴度≥1:10的受试者人数
n =每个方案人群中的受试者人数
¶n =具有免疫原性数据的受试者人数
◊倒数滴度<10归因于5。
在成人初次疫苗接种系列的第0天和第28天，对IXIARO的免疫原性进行时间评估:
在一项针对374名18岁及以上健康成人的随机、观察者盲法临床研究中(研究1012)在疫苗接种期间的第10、28、35和56天评估了IXIARO的免疫原性。对于随机接受标准给药方案(第0天和第28天使用IXIARO)的受试者，每个时间点PRNT50滴度≥1:10的受试者比例如所示表11。
表11 初次疫苗接种期间的JEV中和抗体反应 (IXIARO在第0天和第28天)居住在非流行区的成人中，根据方案人群*，研究10§
| 时间点 | PRNT50滴度≥1:10的受试者比例(n/N)
【95% CI】 |
| 第10天
(第1剂疫苗注射后10天) |
21.1% (24/114)
[13.6%，28.5%] |
| 第28天
(第1剂疫苗注射后28天) |
39.8%(45/113)
[30.8%，48.8%] |
| 第35天
(第2剂疫苗后7天) |
97.3% (110/113)
[94.4%，100.0%] |
| 第56天
(第2剂疫苗注射后28天) |
97.3% (110/113)
[94.4%，100%] |
§SNCT00595790
*符合方案的人群包括所有无重大方案偏差的受试者，n = PRNT50滴度≥1:10的受试者人数
n =具有免疫原性数据的受试者人数
成人第0天和第28天初级疫苗接种后中和抗体反应的持久性:
在参与两项临床试验(研究4和研究5)之一后，在招募用于随访的成年受试者亚组中评估JEV中和抗体的持久性)4，5 。在随机接种 IXIARO疫苗的受试者的意向性治疗人群(N=181)和打算在研究中持续到第36个月的受试者人群(ITT36，N = 152)中，在开始两个剂量系列后的第6、12、24和36个月PRNT50滴度≥1:10的受试者比例分别为95% [95% CI 90.8%，97.4%]，83.4% [95% CI 77.3%，88.8%开始两剂系列治疗后6、12、24和36个月的几何平均滴度(GMT)分别为83.5 [95% CI 70.9，98.4]，41.2 [95% CI 34.4，49.3]，44.3；分别为[95% CI 36.7，53.4]和43.8 [95% CI 36.5，52.6]。
在另一项研究中，有116名成人完成了第0天和第28天的IXIARO初级免疫系列(研究1113)在完成主要系列后的第11个月和第23个月，PRNT50滴度≥1:10的受试者比例分别为58.3% [95% CI 49.1%，66.9%]和48.3% [95% CI 39.4%，57.3%]，GMT为18.0 [95% CI 14.3，22.6]和16.2 [95% CI 12.6，20.8]。
IXIARO(第0天和第7天初级系列和第0天和第28天初级系列)与狂犬病疫苗合用对18至65岁成人的免疫原性:
在一项随机、观察者盲、对照临床试验(研究6)中评估了与灭活狂犬病疫苗(Rapipur，在美国以RabAvert上市)同时给药的 IXIARO(第0天和第7天初级系列和第0天和第28天初级系列)的免疫原性)6在661名18至65岁的受试者中[参见不良反应(6.1)]。将伴随疫苗接种方案后的抗体应答与单独用IXIARO(第0天和第28天初级系列)或单独用狂犬病疫苗(第0天、第7天和第28天)接种后的抗体应答进行比较。表12列出了JEV中和抗体反应。
表12 JEV-根据方案人群**，在第0天和第7天使用IXIARO疫苗*和第0天和第28天使用IXIARO疫苗*和不使用IXIARO疫苗*后的中和抗体反应，研究6§
| 接种疫苗日程 | IXIARO(第0、7天)+狂犬病疫苗* | IXIARO(第0、28天)+狂犬病疫苗* | IXIARO（第0天，第28天） |
| 时间点 | PRNT50滴度的受试者比例≥1:10 (n/N)
[95%CI] |
||
| 接种前 | 6% ( 13/215)
[3%，10%] |
1% (2/165)
[0%，4%] |
9% (5/55)
[3%，20%] |
| IXIARO第2剂后7天 | 99% (206/209)
[96%，100%] |
99% (156/157)
[97%，100%] |
100% (47/47)
[92%，100%] |
| IXIARO第2剂后28天 | 99% (203/206)
[96%，100%] |
100% ( 157/157)
[98%，100%] |
100% (49/49)
[93%，100%] |
| IXIARO第2剂后超过300天† | 94% ( 188/199)
[90%，97%] |
86% ( 132/154)
[79%，91%] |
88% (42/48)
[75%，95%] |
| 几何平均滴度◊ 95%CI | |||
| 接种前 | 5.6 (215)
[5.4，5.9] |
5.1 (165)
[4.8，5.4] |
5.7 (55)
[5.2，6.3] |
| IXIARO第2剂后7天 | 715 (209)
[608，842] |
292 (157)
[247，346] |
376 (47)
[277，510] |
| IXIARO第2剂后28天 | 690 (206)
[595，801] |
299 (157)
[254，352] |
337 (49)
[252，451] |
| IXIARO第2剂后超过300天† | 117 (199)
[100，137] |
39 (154)
[33，47] |
39 (48)
[28，54] |
§SNCT01662440
*在第0、3和7天（非美国许可的时间表）对随机接受IXIARO第0天和第7天主要系列试验的受试者施用Rabipur（在美国以RabAvert上市），在第0、7和28天对随机接受IXIARO第0天和第28天主要系列试验的受试者施用Rabi pur。
**符合研究方案的人群由没有严重违反研究方案的所有受试者组成。
†第365天，研究结束日期。
N=具有可用数据的受试者人数，n = PRNT50滴度≥1:10的受试者人数
◊滴度倒数< 10的受试者人数估算为5。
将与狂犬病疫苗同时给药的IXIARO第0天和第7天主要系列与单独给药的IXIARO第0天和第28天主要系列进行比较，在最后一次IXIARO给药后28天JEV中和PRNT50滴度≥1:10的受试者比例差异为–1%（97.5% CI:-4.8%，7.9%），这符合预先指定的非劣效性标准，即双侧97.5% CI的下限大于–10%。该研究不包括单独使用IXIARO第0天和第7天主要系列给药的治疗组，因此无法比较该方案后的JEV中和抗体反应。
将与狂犬病疫苗同时给药的IXIARO第0天和第28天初次系列疫苗与单独给药的IXIARO第0天和第28天初次系列疫苗进行比较，在最后一次IXIARO给药后28天的JEV中和PRNT50 GMT比率为0.88（95% CI:0.68，1.13），符合预先指定的非劣效性标准，即双侧95% CI的下限大于0.5。
在美国许可的狂犬病疫苗接种时间表（第0、7和28天）后，单独给药与同时给药IXIARO第0天和第28天系列疫苗的狂犬病中和抗体反应相似。
成人初次免疫接种延迟完成:
在一项研究中，对100名成年人进行了第1剂疫苗接种后11个月第2剂疫苗接种的免疫原性评估（研究10)12。延迟第2剂四周后，99.0%的受试者（99/100）的PRNT50滴度≥1:10（GMT 504.3【95% CI:367.3，692.3】）。一年后，88.5%的受试者（85/96）的PRNT50滴度≥1:10（GMT 121.0【95% CI:87.4，167.6】）。
成人IXIARO加强剂量的免疫原性:
在一项非对照、开放标签的3期研究中，对198名成年受试者进行了单次加强剂量的IXIARO评估。在完成第0天和第28天的主要系列试验（研究7）后14个月，接种IXIARO)7。本研究中的JEV中和抗体反应见表13。
表13 在居住在非流行区的成人中完成第0天第28天主要系列后14个月加强剂量IXIARO后的JEV中和抗体反应，旨在治疗人群*，研究7§
| 时间点 | % PRNT滴度≥1:100 (n/N)
【95%CI】 |
几何平均滴度(N)
【95%CI】 |
| 加强第0天 | 69.2% (137/198)
[62.4%，75.2%] |
22.5 (198)
[19.0，26.7] |
| 第28天 | 100.0% (198/198)
[98.1%，100.0%] |
900.1 (198)
[742.4，1091.3] |
| 第6个月 | 98.5% (194/197)
[95.6%，99.5%] |
487.4 (197)
[390.7，608.1] |
| 第12个月 | 98.5% (191/194)
[95.6%，99.5%] |
361.4 (194)
[294.5，443.5] |
§SNCT00595309
*意向治疗人群包括接受加强疫苗接种的所有受试者n = PRNT50滴度≥1:10的受试者人数
N=具有免疫原性数据的受试者人数
在另一项研究中对成年受试者进行了IXIARO加强剂量的免疫原性评估，该研究调查了IXIARO第0天和第28天主要系列疫苗接种后的免疫持久性（研究10)12。在完成主要系列后11个月PRNT50滴度<1:10的受试者在11个月后（完成主要系列后22个月）接受加强剂量的IXIARO。在加强剂量后4周具有可用免疫原性数据的27名受试者中，PRNT50滴度≥1:10的受试者比例为100%【95% CI 87.5%，100.0%】，GMT为2536.7【95% CI 1467.7，4384.4】。
成人同时使用IXIARO和甲型肝炎疫苗HAVRIX:
在一项随机、对照、单盲临床试验中评估了IXIARO 与甲型肝炎病毒疫苗（HAVRIX）的联合使用，该试验包括192名18至61岁的健康成年人（研究8)8。受试者被分为三个治疗组:A组（N=62）接受IXIARO（第0天和第28天）+ HAVRIX（第0天）；B组（N=65）接受IXIARO（第0天和第28天）+对照组（在第0天通过肌肉注射0.5毫升含0.1%氢氧化铝的磷酸盐缓冲盐水）；C组（N=65）接受HAVRIX（第0天）+对照（第0天和第28天）。与b组第56天的抗JEV GMT相比，A组第56天的抗JEV GMT符合非劣效性标准。此外，与c组第28天的抗HAV GMT相比，A组第28天的抗HAV GMT符合非劣效性标准。因此，与单独施用任一疫苗相比，同时施用IXIARO和HAVRIX不会对免疫原性产生不利影响。中总结了IXIARO与HAVRIX联合用药的安全性结果不良反应(6.1)。
15 参考文献
1.在美国国家医学图书馆临床试验数据库中被称为NCT01041573的临床研究，在生物制品许可申请中也被称为研究IC51-323
2.在美国国家医学图书馆临床试验数据库中被称为NCT01047839的临床研究，在生物制品许可申请中也被称为研究IC51-322
3.在美国国家医学图书馆临床试验数据库中被称为NCT01296360的临床研究，在生物制剂许可证中也被称为研究IC51-325申请。
4.在美国国家医学图书馆临床试验数据库中被称为NCT00605085的临床研究，在生物制剂许可证中也被称为研究IC51-302应用
5.在美国国家医学图书馆临床试验数据库中被称为NCT00604708的临床研究，在生物制剂许可证中也被称为研究IC51-301申请。
6.在美国国家医学图书馆临床试验数据库中被称为NCT01662440的临床研究，在生物制剂许可证中也被称为研究V49-23应用
7.在美国国家医学图书馆临床试验数据库中被称为NCT00595309的临床研究，在生物制剂许可证中也被称为研究IC51-311申请。
8.在美国国家医学图书馆临床试验数据库中被称为NCT00596271的临床研究，在生物制剂许可证申请中也被称为研究IC51-308。
9.Hoke CH，Nisalak A，Sangawhipa N，Jatanasen S，Laorakapongse T，Innis BL，灭活疫苗对日本脑炎的保护作用。英国医学博士。1988年9月8日；319(10):608- 14.
10.关于世卫组织的报告 评估新流行性乙型脑炎的免疫学终点咨询疫苗，2004年9月2日至3日，世卫组织。疫苗。2005;23:5205- 11.
11.临床研究，本文件中的研究9，在美国国家医学图书馆临床试验数据库中被称为NCT00595270，在生物制剂中也被称为研究IC51-305许可证申请。
12.临床研究，本文件中的研究10，在美国国家医学图书馆临床试验数据库中称为NCT00595790，在中也称为研究IC51-304生物制品许可证申请。
13.临床研究，本文件中的研究11，在美国国家医学图书馆临床试验数据库中被称为NCT01246479，在生物制剂许可证申请中也被称为研究IC51-324。
14.在美国国家医学图书馆临床试验数据库中被称为NCT00594958的临床研究，在生物制剂许可证申请中也被称为研究IC51-309。
16如何供应/储存和搬运
16.1供货方式
IXIARO以0.5 mL无菌混悬液装在预装注射器（I型玻璃）中提供，注射器带有活塞塞（氯丁基弹性体），包装规格为1个单剂量注射器，带或不带单独针头。看见部分(2.3) 有关为儿童准备0.25毫升剂量的信息2月龄至<3岁，3岁及以上儿童的剂量为0.5毫升。NDC 42515-002-01。
注射器和包装材料都不是由天然橡胶胶乳制成的。
16.2储存和搬运
储存在2至8℃（35至46℉）的冰箱中。
不要冻结.
不要在标签上显示的过期日期后使用疫苗。储存在原包装中，以避免光照。在储存期间，可以观察到带有白色沉淀的澄清液体。
17患者咨询信息
询问疫苗接种者对以前疫苗的反应，并告知疫苗接种者IXIARO的益处和风险。
咨询当前美国和国际上关于日本脑炎在特定地区流行的建议。告知父母、监护人或接受者，IXIARO可能无法完全保护所有接种疫苗的人，应采取个人预防措施以减少蚊虫叮咬(足够的衣物、使用驱虫剂、蚊帐)。
向父母、监护人或接受者提供疫苗信息声明，这是1986年国家儿童疫苗伤害法案要求在免疫接种前提供的，并询问以前对疫苗的反应。
告知父母、监护人或接受者完成免疫系列的重要性。
指示父母、监护人或接受者立即报告任何严重不良反应的体征和/或症状，包括过敏反应(呼吸困难、喘息、虚弱或心跳加快、荨麻疹)。
制造商:
瓦尔内瓦苏格兰有限公司
英国利文斯顿EH53 0TG奥克班克公园路
T: +44.1506.446.600
女:+44.1506.446.601
www.valneva.com
分发人:
瓦尔内瓦美国公司。
马里兰州盖瑟斯堡，邮编20878
美利坚合众国
患者信息关于
IXIARO
通用名称:日本脑炎灭活疫苗，吸附
接种疫苗前，请阅读关于IXIARO的信息。如果您在阅读本手册后对IXIARO有任何疑问，请咨询您的医疗保健提供者。本手册不能代替与您的医疗保健专业人员讨论IXIARO。只有您的医疗保健提供者才能决定IXIARO是否适合您。
什么是IXIARO，它是如何工作的？
•IXIARO是一种疫苗，用于2个月及以上的儿童，帮助预防日本脑炎(JE)。你不会因接种IXIARO疫苗感染这种疾病。
•你需要两剂疫苗。
•您应该咨询您的医疗保健提供者是否需要加强剂量的IXIARO
•即使你已经接种了IXIARO疫苗，你仍然应该保护自己免受蚊虫叮咬。
•IXIARO可能不能完全保护每一个接种疫苗的人。
•IXIARO不能预防其他病毒/病原体引起的脑炎。
•IXIARO不能预防由蚊子传播的其他疾病。
什么是日本脑炎病毒(JEV ),什么是由JEV引起的疾病？
日本脑炎(JE)是由主要在亚洲发现的日本脑炎病毒JEV引起的。JEV病毒通过叮咬受感染动物(如猪)的蚊子传播给人类。许多感染者出现轻微症状或根本没有症状。患有严重疾病的人，JE通常以类似流感的疾病开始，伴有发热、寒战、疲劳、头痛、恶心和呕吐。混乱和激动也发生在早期。每三个患有明显脑炎的人中就有一个死于JE病毒。每两名幸存者中就有一名出现永久性脑损伤。怀孕期间获得的JE可能会导致宫内感染和流产。
谁有患日本脑炎的风险？
•居住或旅行到JEV病毒传播地区的人。
•与JEV一起工作的实验室人员。
谁不应该得到IXIARO？
如果您符合以下条件，则不应获得IXIARO:
•对疫苗中的任何成分过敏。成分表可以在这份传单的末尾找到。
•接种一剂疫苗或任何其他JEV疫苗后出现过敏反应。IXIARO未经批准用于2个月以下的婴儿。
在接种IXIARO疫苗之前，我应该告诉我的医疗保健专业人员什么？
如果您有以下情况，请务必告知您的医疗保健提供者:
•对之前一剂IXIARO或任何其他JEV疫苗有过敏反应。
•患有出血性疾病或血小板减少，这会增加出血或瘀伤（血小板减少症）的风险，并且不能在手臂上接受注射。
•例如，由于基因缺陷或艾滋病毒感染而导致免疫系统减弱。
•正在或可能怀孕，或正在哺乳。IXIARO尚未在孕妇或哺乳期母亲中进行研究。
•目前有任何发烧超过100℉（37.8℃）的疾病。
•接种任何药物，即使是那些你可以在柜台上买到的药物。
IXIARO是怎么接种的？
IXIARO在3岁及以上的儿童中作为上臂肌肉注射剂使用。2至11个月大的婴儿大腿注射疫苗。12至35个月大的儿童可以在手臂肌肉（如果肌肉足够大）或大腿内注射疫苗。
您将总共接种2剂疫苗。所有年龄在2个月及以上的人都可以按以下方式接种疫苗。：
•第1剂:在您和您的医疗保健提供者选择的日期。
•第2剂:第1剂后28天。
18至65岁的成年人也可以接种疫苗，具体如下:
•第1剂:在您和您的医疗保健提供者选择的日期。
•第2剂:第1剂后7天。
确保你接种了两剂疫苗。如果您错过了第2剂，您的医疗保健提供者将决定何时给予错过的剂量。请注意，在您接受第2剂IXIARO后1周之前，保护是不可靠的。
如果第2剂是在1年多前接种的，您应该咨询您的医疗保健提供者在潜在再次暴露于JEV之前是否需要加强剂量的IXIARO。
IXIARO可能有哪些副作用？
12岁以上的青少年和成人最常见的副作用是头痛、肌肉疼痛和注射部位反应（例如疼痛、肿胀、触痛、发红）。还可能出现恶心、皮疹、疲劳、流感样疾病、发烧、易怒和食欲不振。
12岁以下儿童最常见的副作用是发烧、易怒、腹泻、呕吐、食欲不振、注射部位疼痛和注射部位发红。
如果您在接种IXIARO后出现任何与您相关的症状，请立即联系您的医疗保健提供者。
如果您有以下任何问题，请告知您的医疗保健提供者，因为这些可能是过敏反应的迹象:
•呼吸困难
•声音嘶哑或喘息
•荨麻疹
•头晕、虚弱或心跳加快
IXIARO的成分是什么？
活性成分:纯化的灭活日本脑炎病毒（JEV）。
非活性成分:氢氧化铝和磷酸盐缓冲盐水（氯化钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠）。
由于生产过程的原因，疫苗中残留了微量的其他物质。完整列表请参考包装插页。
关于IXIARO我还应该知道些什么？
本传单是关于IXIARO的信息摘要。如果您想了解更多信息，请咨询您的医疗保健专业人员。美国和国际机构（如cdc.gov和who.int）也提供关于JEV和相关旅行咨询的更多信息。
2018年9月发布
许可证持有人:
奥地利维也纳Valneva奥地利有限公司制造商:
英国利文斯顿Valneva苏格兰有限公司和
分发人:
瓦尔内瓦美国公司。
美国马里兰州盖瑟斯堡20878
