患者何时才能看到个性化癌症疫苗？

Catherine Wu 一直是一种有前途的抗癌方法的先驱：针对特定免疫刺激分子（称为免疫原性肽）的疫苗，这些分子由任何个体癌症的不同基因突变产生。

哈佛医学院医学教授、Dana-Farber癌症研究所拉文家族预防癌症治疗主席吴（Wu）于2月获得了100万美元的Sjöberg奖，该奖授予癌症研究。

她在接受《哈佛公报》采访时谈到了癌症疫苗技术、其前景以及患者在不久的将来可能看到它的期望。

什么是癌症疫苗？

癌症疫苗旨在为个体接种针对癌细胞中存在的免疫决定因素的疫苗，以产生免疫反应，并有望消除这些癌细胞。

一般来说，癌症疫苗是治疗性疫苗，这意味着它们正在治疗现有的癌症，而不是预防性疫苗，这是我们在考虑针对传染性病原体的疫苗时通常想象的。

因此，癌症疫苗的一个主要目标是推动特异性识别肿瘤细胞的T细胞大军的产生和扩增，并开展根除该癌症的计划。癌症疫苗的概念已经存在了几十年，但直到最近，它的临床开发才像过山车一样。

你说的是疫苗如何绕过一个障碍，说服我们的免疫系统攻击癌细胞：免疫系统被设计用来攻击身体外来的东西，而癌细胞虽然有害，但来自我们自己的组织。免疫系统不会攻击，因为它将肿瘤识别为“我们”。是吗？

完全。这是癌症疫苗面临的一大挑战。我们的创新在于，我们是最早通过基因组学方法鉴定出免疫系统识别的肿瘤特异性肽（即所谓的抗原）的公司之一。这些“新抗原”起源于癌症突变。

由于新抗原对肿瘤细胞的表达具有精细的限制，因此这些将是最佳的癌症抗原，从而为靶向癌细胞而不是正常组织提供了特异性靶向的可能性。然而，一个长期存在的问题始终是理解这些新抗原因人而异，因此如何才能在个人基础上识别它们。

测序技术是如何发挥作用的？

在过去十年中，下一代测序的可用性为癌症样本的DNA和RNA测序提供了时间和成本优势，因此我们已经能够对成千上万的癌症进行测序。这让我们清楚地认识到，即使在患有相同类型癌症的患者中，肿瘤之间也存在巨大的分子异质性。

这一事实确实让我们认识到，一刀切的癌症治疗或免疫疗法有其局限性。通过这种技术轻松扫描癌症基因组的能力使得直接找到每种癌症的突变谱成为可能，然后识别那些有可能产生新抗原的突变。

一旦我们意识到有可能系统地从癌症序列中鉴定新抗原，我们开始意识到也许我们可以生产出一种个性化的癌症疫苗：从任何患者的突变谱中，我们可以设计出包含那些被预测为免疫原性的突变的肽。然后，我们设计了一种生产策略，将多达20种肽组合成一种疫苗，我们可以在几周内通过一系列皮肤注射给患者。

我相信读者已经听说过和读过很多关于癌症免疫疗法的信息。疫苗有什么关系？

有许多不同类型的免疫疗法，这一事实反映了T细胞和其他免疫细胞可以发挥的许多不同的功能和作用。每种免疫治疗方式都利用了这些功能的不同子集：CAR-T细胞或免疫检查点阻断与疫苗可能的作用不同。

然而，它们的共同点是它们都刺激免疫力。疫苗试图以以前不存在的抗原特异性方式产生新的免疫反应，或者放大先前存在的小反应以变得更大。因此，疫苗有可能撒下一张广泛的免疫保护“网”，可以随着时间的推移而持续下去。

在 2017 年发表在《自然》杂志上的第一项研究中，您治疗了六名黑色素瘤患者。我们知道他们今天过得怎么样吗？

我确实知道，在接种疫苗三到四年后，所有患者都还活着。我们在 2021 年报告了这一结果。值得注意的是，两名患有非常晚期癌症（IV期疾病）的研究患者在接种疫苗后不久就发现他们的癌症复发了。然而，他们俩也都接受了免疫检查点阻断，在12周内，所有可检测到的肿瘤都消失了。

从那时起已经过去了大约六七年，这些患者已经停止治疗并且做得很好。这是一个巨大的成功故事，说明了疫苗和免疫检查点阻断疗法之间强大的积极协同作用。

这些疫苗还治疗了哪些其他类型的癌症？

在 Dana-Farber，我们在正在进行的试验中治疗了患有胶质母细胞瘤、肾癌、卵巢癌、黑色素瘤和慢性淋巴细胞白血病的患者。另外，几年前，我还与他人共同创立了一家名为Neon Therapeutics的公司，该公司进行了一项更大规模的研究，治疗黑色素瘤、肺癌和膀胱癌患者。

选择这些癌症是出于任何特殊原因吗？

癌症疫苗作为一种治疗方式是跨领域的，几乎可以在任何环境和任何癌症中进行测试。我们的选择与我们正在追求的研究问题有关。

这些都是小的，就像最初的黑色素瘤试验一样吗？

是的。在 Dana-Farber，我们的学术试验仍然是 10 至 30 名患者的小型 1 期研究。我们的重点是深入研究每一位患者的研究，以了解我们的干预措施在免疫学上的作用。

令人兴奋的是，现在还有一系列由行业赞助的研究——我的研究小组没有参与其中——这些研究正在全国甚至世界范围内进行，希望在未来两三年内，能让我们对这种个人癌症疫苗的影响有一个人口层面的看法。去年秋天，报道了第一项随机 2 期试验，该试验在黑色素瘤中证明了与单独使用免疫检查点相比，使用个性化癌症疫苗进行免疫检查点阻断的益处。

我认为我们正处于一个转折点，同时靶向许多个人新抗原的概念优势正在接受严格的测试。由于肿瘤细胞群的巨大异质性，这种个性化的多靶点方法在概念上具有重要意义。

甚至在一个人的身体里？

是的，没错。这就是为什么多管齐下对抗癌症是有利的。

由于这些抗原是如此个性化，您必须为试验中的每个人找到新的新抗原，这是一个多大的障碍？

它有其挑战。但是，有了像我们这样的 Dana-Farber 团队——我们是免疫学家、临床研究人员、计算生物学家、外科医生和医学肿瘤学家的集合——我们能够实时共同设计这些疫苗。这当然需要一个村庄，我很感激能成为这个村庄的一员。

鉴于协调疫苗生产的许多部分的挑战，这是一个与工业界合作很有帮助的例子，因为他们有资源大规模开发流程，简化成本、时间和劳动力。所有这些都正在积极解决。

这些疫苗距离进入临床还有多远？

比我们想象的要早，因为学术创新和行业层面的努力。许多大型试验正在进行中，我确实认为它们将在两年内宣读。所以，我希望在不久的将来，我们的病人可以去诊所说，“给我订购一种针对我的癌症的个性化疫苗”，我们将能够在现场进行管理。

本文由哈佛大学官方报纸《哈佛公报》提供。有关其他大学新闻，请访问 Harvard.edu。