2012-2013 年英格兰和威尔士孕产妇百日咳疫苗接种对新生儿保护效果的病例对照研究

A case-control study to estimate the effectiveness of maternal pertussis vaccination in protecting newborn infants in England and Wales, 2012-2013

加文・达布雷拉 ¹²³、盖亚特里・阿米塔林甘姆 ³、尼克・安德鲁斯⁴、海伦・坎贝尔 ³、索尼娅・里贝罗 ³、埃德娜・卡拉 ³、诺曼・K. 弗赖⁵、玛丽・拉姆齐 ³¹ 英国伦敦公共卫生局现场流行病学培训项目；² 瑞典斯德哥尔摩欧洲疾病预防控制中心欧洲干预流行病学培训项目；³ 英国伦敦公共卫生局传染病监测与控制中心免疫、肝炎与血液安全部；⁴英国伦敦公共卫生局传染病监测与控制中心统计、建模与经济学部；⁵英国伦敦公共卫生局呼吸道与疫苗可预防细菌参考中心

背景 百日咳感染婴儿易发生重症并面临死亡风险。随着百日咳报告病例数全国性上升，英国等多个国家已将孕期孕产妇百日咳疫苗接种纳入防控措施，以保护婴儿免受感染。本研究旨在评估孕产妇百日咳疫苗接种对实验室确诊百日咳婴儿的保护效果。

方法 2012 年 10 月至 2013 年 7 月在英格兰和威尔士开展病例对照研究。病例为发病年龄＜8 周、经实时聚合酶链反应或培养检测确诊百日咳的婴儿。研究要求每位病例的家庭医生从同一诊所中，选取病例后连续出生的健康婴儿作为对照。本研究共纳入 58 例病例和 55 名对照。计算孕产妇疫苗接种与婴儿百日咳感染关联的比值比（OR），并通过公式疫苗保护效果（VE）=1-OR 计算保护效果，同时对性别、地理区域和出生时段进行校正。

结果 10 例病例的母亲（17%）和 39 名对照的母亲（71%）在孕期接种了百日咳疫苗，未校正疫苗保护效果为 91%（95% 置信区间 [CI]：77%~97%），校正后疫苗保护效果为 93%（95% CI：81%~97%）。

结论 孕产妇百日咳疫苗接种能有效预防＜8 周龄婴儿感染百日咳，百日咳报告病例数居高不下的其他国家可考虑采用该防控措施。

关键词 疫苗接种；百日咳；英格兰；威尔士；病例对照研究

近期，英格兰和威尔士 ¹、美国 ²、葡萄牙 ³、新西兰⁴等多个国家均出现百日咳病例数上升趋势，尽管这些国家的疫苗报告接种率长期处于较高水平。英格兰和威尔士的百日咳疫情呈 3~4 年的周期性高峰，2011 年病例数回升，总体发病率与上一个高峰年（2008 年）相当，但成人病例数却异常增多 ¹。2012 年百日咳疫情持续蔓延，各年龄组均受波及，其中＜3 月龄婴儿重症风险最高，发病率达 240/10 万 ¹⁵。2012 年，429 例婴儿百日咳病例中死亡 14 例，而 2008 年 178 例婴儿病例中仅死亡 7 例⁶。

为应对全国性百日咳暴发，英国卫生部自 2012 年 10 月 1 日起，建议为妊娠 28~38 周的孕妇接种 1 剂无细胞百日咳疫苗，作为保护新生儿的临时措施⁷。该干预措施此前已在美国被推荐使用⁸，但尚未在欧洲应用。这一应急措施的接种率迅速达到约 60%⁹，此后新西兰⁴、比利时 ¹⁰、以色列 ¹¹ 也相继向孕妇推出了同类疫苗接种建议。

该疫苗接种项目的理论依据是母源抗体可经胎盘传递，且在妊娠 34 周后传递效率达到峰值 ¹²。尽管目前尚无公认的百日咳保护性血清学指标，但孕期接种百日咳疫苗可提升母体抗体水平，从而在婴儿 8 周龄开始基础免疫前，为其出生后前几个月提供被动保护 ¹³。此外，该策略还能保护母亲免受百日咳感染 —— 母亲是婴儿百日咳感染的主要传染源，因此这一保护作用具有重要意义 ¹⁴¹⁵。尽管有上述理论支撑，但在该项目实施前，这一干预措施对预防婴儿百日咳的实际效果尚未得到证实。

本研究的主要目的是通过病例对照研究设计，评估英格兰和威尔士孕产妇百日咳疫苗接种对实验室确诊百日咳新生儿的保护效果；次要目的是分析孕产妇百日咳疫苗接种是否与＜8 周龄百日咳婴儿的住院时长缩短相关。

研究方法

2012 年 10 月 22 日至 2013 年 7 月 11 日，在英格兰和威尔士对新生儿开展病例对照研究。病例定义：发病年龄＜8 周，经英国国家参考实验室（伦敦科林代尔公共卫生局呼吸道与疫苗可预防细菌参考中心）百日咳杆菌实时聚合酶链反应（qPCR）检测阳性，或经培养确诊且菌株送国家参考实验室鉴定 / 上报至英国公共卫生局的婴儿 ¹⁶。选取 8 周龄作为年龄上限，是因为该年龄段为婴儿常规基础免疫的起始时间，可排除主动免疫可能带来的混杂保护效应。

通过电话随访并向患儿注册全科医生（GP）发放调查问卷，收集母亲百日咳疫苗接种相关信息，包括：母亲是否在孕期接种疫苗（若接种，记录接种日期）、接种时的孕周及分娩孕周。为实现次要研究目的，仅收集百日咳病例的住院入院和出院日期。

为每例病例从同一诊所中选取 2 名在病例后连续出生的婴儿作为对照。与病例组一致，收集对照组母亲的百日咳疫苗接种状态、接种日期、分娩孕周，以及婴儿的出生日期和性别。要求全科医生排除有百日咳临床或微生物学确诊史的对照者；同时核查全国实验室确诊病例监测数据，确认对照者与确诊病例无重合，进一步避免对照者分类错误。

作为常规监测的一部分，对于全科医生未反馈信息的婴儿百日咳病例，也会进行电话随访，以确认其母亲的孕期疫苗接种情况。

选择全科诊所作为对照招募来源，原因是孕产妇疫苗接种项目主要在该场所开展，因此全科诊所的信息系统中记录的孕产妇疫苗接种状态被认为是最可靠的。本研究为全国百日咳暴发的应急响应工作之一，无需获得伦理审批，数据整理工作已纳入现有信息管理审批范畴 ¹⁷。

暴露因素

将孕期疫苗接种设为二分类变量：接种 / 未接种，同时记录接种时的完成孕周。为避免暴露因素分类错误，排除母亲百日咳疫苗接种状态不明的病例和对照。为校正疫苗接种率的时间差异，将婴儿按出生日期分为 2 个月为一个区间的亚组。将全科诊所的地理区域（病例和对照）设为二分类变量：伦敦内 / 伦敦外，因伦敦的孕产妇百日咳疫苗接种率低于英国其他地区 ¹⁸。

样本量计算

样本量取决于病例数，为使疫苗保护效果估计值达到合理精度，本研究计划招募 30 例病例，每例病例匹配 2 名对照。假设疫苗接种率为 70%，该样本量对 70% 的疫苗保护效果进行估计时，95% 置信区间为 25%~88%。

统计方法

本研究最初计划采用匹配病例对照分析，按注册全科诊所对病例和对照进行匹配；但由于全科医生提供的对照数量不足，最终采用非匹配分析。

未校正疫苗保护效果按公式VE=1-OR 计算，其中 OR 为病例组与对照组间孕期疫苗接种的比值比。校正疫苗保护效果的计算则采用逻辑回归模型，以病例 / 对照状态为因变量，以孕期疫苗接种、性别、地理区域、2 个月出生区间为自变量；纳入地理区域和出生区间变量，用于校正疫苗接种率的空间和时间差异，性别则作为先验混杂因素纳入。

为确保疫苗保护效果估计值的一致性，排除疫苗状态确认方法不同带来的影响，本研究仅对全科医生问卷有反馈的病例和对照重复进行上述分析。

根据回收问卷中的信息，计算疫苗接种时的孕周；采用秩和检验分析接种时间对疫苗保护效果的影响，该分析仅纳入母亲接种了疫苗的病例和对照，以评估两组间母亲接种孕周是否存在显著差异。

根据全科医生提供的入院和出院日期，计算百日咳病例的住院时长；若病例仅在医院接受评估并当日出院，则住院时长计为 0 天。采用秩和检验，分析母亲孕期接种百日咳疫苗与未接种的百日咳住院病例，其住院时长是否存在显著差异。

研究结果

研究对象数量

符合入组标准的实验室确诊病例共 61 例（基于入组病例发病日期与标本采集日期的中位时间间隔）。30 例病例和 55 名对照的全科医生反馈了包含足够信息的问卷；此外，常规电话随访又收集到 28 例病例的信息。最终本研究共纳入 58 例病例和 55 名对照，所有对照者均未出现在全国百日咳确诊病例监测数据中。

病例组和对照组的人口学特征见表 1。58 例病例中，34 例（59%）经 qPCR 确诊，22 例（38%）经培养确诊，2 例（3%）经两种方法共同确诊。

表 1 病例组与对照组的特征

58 例病例中，10 例婴儿的母亲（17%）在孕期接种了疫苗（表 2）；而 55 名对照中，39 名婴儿的母亲（71%）完成孕期疫苗接种。孕期疫苗接种的未校正比值比为 0.09（95% CI：0.03~0.23），对应的未校正疫苗保护效果为 91%（95% CI：77%~97%）；经性别、地理区域和出生区间校正后，疫苗保护效果为 93%（95% CI：81%~97%）。

仅对 30 例有问卷反馈的病例和 55 名对照进行分析，所得未校正疫苗保护效果（88%，95% CI：62%~96%）和校正后疫苗保护效果（90%，95% CI：68%~97%）与上述结果相近。

10 例病例和 37 名对照的母亲有明确的接种孕周记录：病例组母亲的中位接种孕周为 31.5 周（范围：28~38 周），对照组为 33 周（范围：26~38 周）。秩和检验显示，母亲接种了疫苗的病例组与对照组之间，接种孕周无统计学显著差异（P=0.85）。

47 例病例有完整的住院时长数据：8 例母亲孕期接种疫苗的病例，中位住院时长为 4 天（范围：0~6 天）；39 例母亲未接种的病例，中位住院时长为 3.5 天（范围：0~63 天）。秩和检验显示，两组病例的住院时长无统计学显著差异（P=0.58）。

表 2 疫苗保护效果分析结果

讨论

本研究是首个评估孕产妇百日咳疫苗接种对新生儿保护效果的病例对照研究，结果显示该干预措施的疫苗保护效果高达 93%，为这一临时接种项目在百日咳暴发期间保护新生儿的有效性提供了进一步证据。观察到的疫苗保护效果，可能是母体抗体经胎盘传递给婴儿的直接保护作用，与疫苗保护母亲免受感染、进而减少家庭传播并预防婴儿感染的间接保护作用共同作用的结果。

本研究结果为孕妇和卫生专业人员提供了充分依据，使其能就孕产妇疫苗接种保护新生儿的有效性做出科学决策。已有研究表明，卫生专业人员的建议对孕妇孕期流感疫苗接种意愿 ¹⁹和产后百日咳疫苗接种意愿 ²⁰均具有重要影响。

本研究结果与筛查法所得结果一致 —— 英格兰地区＜2 月龄实验室确诊百日咳婴儿的疫苗保护效果为 90%（95% CI：82%~95%）⁵。筛查法与本研究病例对照法的结果相互印证，为该接种项目的高效性提供了可靠证据。本研究采用的病例对照法无需依赖人群疫苗接种率的估计精度，因研究收集了病例和对照的个体水平数据。同时，本研究结果也与一项临床试验结论相符：该试验显示，孕期孕产妇接种疫苗后，母亲和婴儿出生时的百日咳抗体水平均显著升高 ²¹。此外，本研究结果也与英国推行孕产妇疫苗接种项目后，婴儿百日咳病例数、住院数及相关死亡数下降的实际情况一致⁵。

此前有研究表明，与未接种的婴儿相比，接种 1 剂百日咳疫苗的婴儿（基础免疫）百日咳住院时长更短 ²²，但本研究未证实这一结论，这可能是因为母亲接种疫苗的病例数较少，且即使是未接种疫苗的婴儿，其中位住院时长也总体较短。

由于完整信息的匹配对数量不足，本研究采用了非匹配分析，这可能会导致疫苗保护效果的估计值偏低 ²³；但本研究得出了较高的保护效果值，且与筛查法的估计结果一致，说明这一偏倚的影响有限⁵。母亲接种过百日咳疫苗的婴儿，其百日咳感染可能更难被识别；但百日咳的临床症状通常较重，且在此次被广泛报道的全国性暴发中，这种识别偏倚的影响可能极小。

病例的疫苗接种状态通过邮寄问卷和电话随访两种方式收集，而对照仅通过问卷收集；但仅对邮寄问卷有反馈的病例进行二次分析后，疫苗保护效果估计值未发生显著变化，说明潜在偏倚的影响有限。

本研究未收集病例母亲的母乳喂养状态，因此无法确定母乳中的抗体传递是否具有额外保护作用。其他潜在混杂因素还包括家庭子女数、托育机构就读情况、吸烟史和母亲受教育程度；遗憾的是，本研究未收集这些数据，因此无法在分析中对其进行校正。

本研究结果可推广至其他高收入国家 —— 这些国家虽已建立百日咳疫苗接种项目，但百日咳报告病例数仍呈上升趋势。英国近期发表的一项药物警戒研究显示，孕产妇百日咳疫苗接种并未增加母亲和新生儿的不良结局风险 ²⁴。尽管其他替代策略的证据有限，但部分国家尚未推荐孕产妇百日咳疫苗接种 ²⁵。例如，部分国家推荐 “茧式保护” 策略，即为婴儿的密切接触者接种疫苗以减少婴儿的暴露风险 ²⁶；但该策略的实施难度较大 ²⁷，且为多名家庭成员接种疫苗需要投入大量资源。

本研究建议，婴儿百日咳报告病例数居高不下的国家，其公共卫生部门可考虑采用孕产妇百日咳疫苗接种这一措施保护新生儿。此外，对于已推荐该策略的国家，应将本研究结果告知孕妇和卫生专业人员，以提高疫苗接种率。

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