母婴 COVID-19 与流感疫苗接种状态的一致性

新冠和流感等传染性呼吸道疾病是导致发病和死亡的重要原因，尤其是对幼儿、孕妇和刚出生的人。 ^1–3 尽管有强有力证据表明 COVID-19 和流感疫苗在孕期有效且安全， ^4 5 能够为易感新生儿 ^6 7 和 6 个月及以上儿童提供保护，但 ⁸ 根据美国疾病控制与预防中心的数据，2023 至 2024 年流感季期间，美国仅有 4%的婴儿和 13%的孕妇接种了 COVID-19 疫苗。预防数据。 ^9 10 导致这些低发病率的因素包括对疫苗安全性的担忧，尤其是怀孕和 5 岁以下儿童的疫苗安全，疫苗知识有限，以及疫苗接种的障碍。 ^11–15 许多研究还报告了孕妇和幼儿在社会经济、种族和族裔、年龄相关及其他方面覆盖的差异，导致保护存在缺口。 ^{11 13 16–20} 美国儿科学会建议所有 6 个月及以上的儿童接种 COVID-19 和流感疫苗。 ²¹  

研究表明，接种新冠和流感疫苗的父母更有可能为孩子接种这些疾病。 ^11 22 23 然而，很少有研究专门聚焦于孕产妇疫苗接种和怀孕，或针对 2 岁以下的非常年幼的儿童 。本研究利用电子健康记录评估了相关母婴组合在生命第一年内的新冠和流感疫苗接种率。我们还进一步考察了母婴疫苗覆盖率在孕前、孕期或孕期后接种时间以及不同人口统计和健康相关孕产妇亚群体之间的关系。

我们在凯撒医疗北加州（KPNC）进行了回顾性队列研究，该医疗系统是一个稳定的综合医疗系统，约有 450 万成员，包括每年约 4 万名活产出生的出生队列。通过 KPNC 研究部围产期研究单元的围产数据库获取了相关的母婴电子健康记录数据。孕妇纳入标准包括怀孕开始时年龄在 16 至 50 岁之间，并且怀孕期间至少 6 个月是 KPNC 会员，包括分娩。婴儿符合纳入条件：（1）其母亲符合纳入标准，（2）出生于 2021 年 8 月 18 日至 2024 年 3 月 31 日之间，出生于 KPNC 设施，（3）6 个月大时为 KPNC 会员，且（4）至少有 30 天潜在随访时间。我们于 2022 年 6 月 18 日开始随访，此前美国 6 个月及以上儿童的 COVID-19 疫苗初步建议。²⁴ 我们将 2021 年 8 月 18 日作为纳入标准，因为当天出生的婴儿在推荐接种 COVID-19 疫苗时年龄为 10 个月或更早，因此在 13 个月大前有充足时间接种。我们仅在研究期间每位母亲有多个符合条件的怀孕时，才纳入时间顺序上的首次怀孕。如果符合所有其他纳入标准，双胞胎及其他多孕婴儿符合资格。婴儿从 6 个月大开始随访，直到接种疫苗、失去健康计划会员资格、死亡、达到 13 个月大，或研究结束（2024 年 12 月 31 日）后被审查。

关注的暴露对象是母亲至少接种过一剂新冠或流感疫苗。我们分别在三个时间段评估了 COVID-19 和流感疫苗接种情况：（1）怀孕前，定义为预计怀孕开始日期前的 12 个月;（2）怀孕期间，定义为预计怀孕开始日期与分娩日期之间的时间;以及（3）产后期，即分娩至产后 3 个月。我们将孕产妇疫苗接种状态根据接种时间划分为专门类别，重点关注孕期接种情况。如果一个人在怀孕和产后都接种了疫苗，则被归类为怀孕期间接种疫苗。孕前接种组包括那些在怀孕开始前唯一接种疫苗，且未在孕期或产后接种疫苗的人。在这些期间未接种疫苗的人被视为未接种疫苗。估算怀孕开始日期基于超声测定（如有）;若无则为最后月经期。

关注结局为 6 至 13 个月间至少接种一剂信使 RNA 新冠疫苗或灭活流感疫苗。在免疫实践咨询委员会建议 ²⁴ （2022 年 6 月 18 日）或年龄资格之前，唯一接种 COVID-19 疫苗剂量的婴儿被排除在外。我们纳入了从婴儿 6 个月大前 2 周接种到 13 个月大期间接种的新冠和流感疫苗，以适应 6 个月和 12 个月时“健康儿童”检查的变异性。我们分别评估了婴儿流感和新冠疫苗接种状态。

我们收集了孕期和儿童期母体疫苗覆盖率相关特征的数据，以解决混淆因素并评估亚组的覆盖情况。 ^11 15 25 这些指标包括：怀孕开始时的年龄、医疗保险覆盖类型（补贴、非补贴及平价医疗法案（ACA）健康保险市场（ACA 交易所））、孕前体重指数（BMI）、孕前高血压、孕前糖尿病、胎儿、分娩设施和出生日期。我们还将电子健康记录中自我报告的种族和族裔纳入，因为观察到疫苗覆盖率差异，以及 ^8 12 14 2022 年居民社区贫困指数（NDI）评分（人口普查区层面）作为家庭收入的代理指标。 ²⁶ 以及已登记的婚姻状况，分为已婚（已婚、同居和注册同居伴侣的分组）、单身（单身且未婚、离婚、法律分居、分居和丧偶的分组），其余为其他且缺失。

为了估算婴儿疫苗覆盖率，我们采用 Kaplan-Meier 方法估算在符合资格后 213 天内至少接种一剂指定疫苗的累计概率，或在 6 个月开始随访时，儿童达到 13 个月大的最低天数。我们采用 Cox 比例风险回归法估算婴儿疫苗接种按孕产妇疫苗接种状态的相对风险，并根据指定的协变量调整模型。我们按婴儿出生月和年份分层模型，以考虑季节差异，并利用母体标识符估算集群稳健标准误以考虑多孕妊娠。分析使用 SAS 软件版本 9.4 和 R 版本 4.5.1 进行 ^27 28 。

为评估婴儿疫苗接种模式是否因母体特征而异，我们还估算了亚组内根据母体疫苗接种状态对婴儿接种的累计接种概率。亚组分析包括孕妇开始时的孕产年龄组、孕前 BMI、糖尿病、高血压状况、保险类型、婚姻状况、NDI 五分位数、胎儿资格以及母体种族和族裔（包括亚裔非西班牙裔[NH]、黑人 NH、西班牙裔、任何种族或仅白人 NH;其他组因样本量小未纳入）。

该研究遵循了《加强流行病学观察性研究报告》指南。该研究获得 KPNC 机构审查委员会批准，并放弃书面知情同意，因为该研究未与研究参与者有直接接触。

我们在 2021 年 8 月 18 日至 2024 年 3 月 31 日期间，在 KPNC 内识别了 109,592 名活产婴儿。在应用排除标准后，最终分析包含了 82,533 对母婴对（ 见图 1），共识别出 81,436 名独特母亲。结果在婴儿阶段报告。

在研究中的 82,533 名婴儿中，39%（n = 32,370）出生于孕期接种 COVID-19 疫苗的母亲，53%（n = 43,806）出生于孕期接种流感疫苗的母亲（ 见表 1）。COVID-19 疫苗中仅孕前接种疫苗的比例高于流感疫苗（6%;n = 4708），但产后接种流感疫苗的比例略高（9%;n = 7467），而 COVID-19 疫苗则略高（6%;n = 5116）。未接种疫苗母亲所生婴儿的比例略高（COVID-19：29%;n = 23,932;流感：32%;n = 26,552）。

与未接种 COVID-19 疫苗的母亲相比，孕期接种 COVID-19 疫苗的母亲更可能自我认同为亚裔（35%对 16%），而自我认同为黑人（4%对 7%）、西班牙裔（22%对 33%）或白人（33%对 38%）的可能性较低。同样，怀孕期间接种流感疫苗者更可能自我认同为亚裔（35%对 17%），而自认为黑人（3%对 9%）、西班牙裔（25%对 33%）或白人（31%对 36%）的可能性较低。无论是 COVID-19 还是流感疫苗，孕期接种者更可能在发病时年龄为 35 至 50 岁（COVID-19：34%对 21%;流感：31%对 23%），拥有非补贴保险（COVID-19：89%对 75%;流感：86%对 77%），且 1%（COVID-19：49%对 43%;流感：48%对 45%）或 2（COVID-19： 36% 对 31%;流感：36%对 30%。居住在贫困程度较高社区（NDI = 5）的人群，怀孕期间接种疫苗的可能性（COVID-19：12%;流感：13%）低于未接种疫苗（COVID-19：20%;流感：19%）。他们在产后接种疫苗的可能性也较低（COVID-19：14%;流感：13%）或仅在孕期接种（COVID-19：16%;流感：17%）。有孕前高血压和无糖尿病者之间的疫苗接种状况差异极小。

随访结束时，婴儿累计接种至少一剂新冠疫苗的概率为 23.4%，接种流感疫苗的累计概率为 66.2%（ 见表 2， 补充图 1）。按孕产妇 COVID-19 疫苗接种状态，婴儿 COVID-19 疫苗的累计接种概率为：仅孕前接种疫苗为 13.8%，孕期接种为 41.2%，产后接种为 34.5%，未接种为 5.5%（ 见表 2）。按孕产妇流感疫苗接种状态，婴儿流感疫苗接种累计概率为：仅孕前接种为 62.4%，孕期接种为 83.3%，产后接种为 81.6%，未接种为 34.1%（ 见表 3）。

调整特定协变量后，孕期接种 COVID-19 疫苗母亲所生婴儿在生命前 13 个月接种 COVID-19 疫苗的可能性，比未接种母亲所生婴儿高出 9 倍以上（调整后风险比[aHR]，9.65;95%置信区间，9.06–10.27; 表 2）。同样，孕期接种流感疫苗母亲所生婴儿，在生命前 13 个月内接种流感疫苗的可能性是未接种母亲婴儿的 3 倍以上（aHR，3.67;95% CI，3.58–3.77）。

孕前和产后接种疫苗与婴儿接种新冠和流感疫苗的人群呈正相关，而孕妇则均未接种新冠疫苗和流感疫苗。仅孕前疫苗的 aHR 在 COVID-19（aHR 2.48;95% CI，2.31–2.66）和流感疫苗（aHR 2.21;95% CI，2.11–2.30）中相似，但产后疫苗接种（COVID-19：aHR 7.02;95% CI，6.50–7.59;流感：aHR 3.52;95% CI，3.40–3.65）则存在差异。

疫苗接种率通常在孕期接种母亲所生的婴儿中最高，但各亚组间存在差异。孕期母亲年龄在 16 至 24 岁且怀孕期间接种疫苗的婴儿接种的可能性较低（COVID-19：14%;流感：77%; 表 3 和表 4）为孕期接种疫苗的年长母亲所生婴儿（发病年龄 25–34 岁：COVID-19：39%;流感：83%;发病年龄 35–50 岁：COVID-19：50%;流感：86%; 表 3 和表 4）。同样，在孕期接种疫苗母亲的婴儿中，母体 NDI 较高的婴儿接种的可能性低于母体 NDI 较低的。如果婴儿的孕产妇平价较低（胎儿比例=1），而孕产妇血量较高（胎儿=3），无论所有母体疫苗类别，且两种疫苗均适用，接种的可能性更高。母亲为亚洲人或白人的婴儿，在母亲在怀孕期间、怀孕前或怀孕后不久接种疫苗时，最有可能接种疫苗。如果母亲未接种疫苗，白人母亲的婴儿接种疫苗概率最低（COVID-19：3%;流感：25%）。已婚母亲或持有平价医疗法案（ACA）或非补贴保险的婴儿接种疫苗的可能性高于未婚或有补贴保险的婴儿。

婴儿疫苗覆盖率也因孕前孕妇健康特征而异（ 见表 3 和表 4）。孕前新冠疫苗接种母亲的婴儿接种概率在 33%至 47%之间波动，孕前高血压母亲的比例更高（43%对 41%），孕前糖尿病母亲的接种概率较低（34%对 41%）。孕期接种母亲接种疫苗的婴儿流感疫苗的变异性较小，孕前 BMI 类别接种概率在 81%至 86%之间，而孕前高血压或孕前糖尿病患者的接种概率更高。尽管未接种母亲的婴儿接种可能性始终最低，但我们观察到各亚组间存在差异，且所有组婴儿覆盖率均有一定程度（ 见表 3 和表 4）。

在这项研究中，母亲在怀孕前、怀孕期间或产后不久接种 COVID-19 或流感疫苗的婴儿，在生命第一年接种相应疫苗的可能性显著高于未接种疫苗的婴儿。婴儿接种流感疫苗的可能性高于新冠，研究中接种新冠疫苗的婴儿不到四分之一，而接种流感疫苗的婴儿中占三分之二。结果显示，孕产妇接种疫苗与婴儿在生命第一年接种密切相关，尤其是在怀孕期间或分娩后不久接种疫苗时。因此，在这些时期提升孕产妇疫苗覆盖率，可能有助于儿童疫苗覆盖率，确保早期生命持续的保护。

我们观察到 COVID-19 和流感疫苗在母婴疫苗覆盖率估计上存在差异，COVID-19 的总体覆盖率较低。婴儿与孕期及产后接种疫苗的相对差异（风险比）在 COVID-19 疫苗中更大，尽管流感疫苗的绝对差异更大。孕妇和婴儿流感疫苗接种的关联在孕期和产后疫苗接种中相似，这可能反映了怀孕时间与流感季节相对于，并表明两组对自己和婴儿接种疫苗的意愿相似。相比之下，孕产妇接种 COVID-19 疫苗与婴儿接种之间的关联在孕期接种中明显更强，产后接种则更为显著。这些差异可能反映了季节差异，但也可能反映孕期未接种者的疫苗信心低于产后接种者。¹³

我们的结果考虑了孕期接种时间，与之前评估孕期外父母疫苗接种与早期儿童疫苗接种关联的研究大致相似。在美国人口普查局 2022 年家庭脉搏调查中，接种 COVID-19 疫苗的父母（包括父母）比未接种者高出 26.2 倍（95%置信区间，9.45–72.3）为孩子接种疫苗的可能性（95%置信区间，9.45–72.3）。¹² 同样，一项针对 12 至 24 个月大儿童的研究显示，如果母亲在两岁生日前也接种流感疫苗，他们接种流感疫苗的可能性是其母亲的两倍以上（调整比值比 2.03;95%置信区间 1.80–2.29）。²² 在一项针对较大年龄儿童（6–7 岁）的研究中，母亲报告在怀孕期间接种季节性流感疫苗的人群，接种流感疫苗的可能性高出 30%（患病率比 1.33;95%置信区间 1.21–1.46）。²⁹ 总体而言，对于 COVID-19 和流感疫苗，之前研究中父母与儿童疫苗接种的方向和相对规模与我们的发现一致。

尽管几乎所有组别在孕期接种疫苗或流感疫苗接种期间的婴儿接种率最高，但我们确实观察到孕产妇疫苗接种状态各类别间存在差异。总体来看，我们观察到各亚组孕产妇疫苗覆盖率较低，婴儿接种率较低。例如，我们观察到，母亲拥有非补贴保险的婴儿接种新冠疫苗的概率是有补贴保险的两倍多（43%对19%），即使两者的母亲均在怀孕期间接种疫苗。这些发现表明，怀孕期间接种意愿仍然是各组婴儿后续接种的重要指标，同时还有其他因素影响孕期疫苗接种与婴儿接种之间的关系。截至目前，未接种疫苗母亲所生的婴儿中有三分之一在出生第一年接种了流感疫苗，某些亚组的接种率甚至更高。尽管总体结果支持提高女性疫苗覆盖率会提高婴儿疫苗覆盖率，但婴儿疫苗接种差异可能仍存在，受益人与非补贴保险者之间，或其他群体之间。我们的研究还表明，有些女性可能不愿意在孕期接种疫苗，但愿意为婴儿接种疫苗;在父母的定性研究中，观察到自己接种与孩子接种疫苗的态度差异，尽管并未专门针对怀孕。 ^30 31 未来研究这些因素相互作用将成为制定政策和干预措施的重要组成部分。 ^{11 14 18 32}  

本研究仅限于评估母体疫苗接种状况与婴儿疫苗接种之间的关联，未考虑其他家长或决策者。由于该研究基于电子健康记录，我们无法测量对母婴疫苗接种的态度。我们也没有回顾疫苗覆盖率的季节差异;不过，我们在调整后的模型中对出生月份和年份进行了对照。尽管 KPNC 人口的人口统计特征通常代表了底层人群，但³³本研究结果对无健康保险者可能难以普遍适用。

该研究因其庞大且多样化的队列，以及使用关联的母婴健康记录而非依赖自我报告数据而得到加强。本研究通过评估婴儿疫苗接种与疫苗接种时间相对于孕期之间的关联，补充了以往的研究。

那些母亲在怀孕前、怀孕期间或刚接种疫苗的婴儿中，针对新冠和流感的婴儿疫苗覆盖率高于未接种疫苗的母亲。增加孕期疫苗接种率的努力可能导致婴儿疫苗接种率提高，从而确保在婴儿生命脆弱时期的连续性保护。