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摘要
介绍
肺炎球菌疾病会导致高发病率和高死亡率，尤其是在老年人和免疫功能低下者中。目前已有多种肺炎球菌结合疫苗（PCV）上市。然而，这些疫苗在老年人和免疫功能低下者中的免疫原性、功效和有效性数据仍然有限。
覆盖区域
本综述旨在批判性地检验肺炎球菌结合疫苗 (PCV) 在老年人和免疫功能低下者中的免疫反应、免疫相关性、功效、实际有效性和成本效益。
专家意见
对于老年人和免疫功能低下者，建议接种单剂 20 价或 21 价肺炎球菌结合疫苗（PCV）。保护性免疫相关因素因血清型和种族而异。IgG 水平达到 0.35 µg/mL 与保护性免疫相关，但该阈值取决于血清型。调理吞噬试验（阈值为 1:8）仍然是评估侵袭性肺炎球菌疾病保护性免疫最可靠的功能性指标。标准化免疫学检测对于评估免疫反应至关重要。高价 PCV 的免疫原性与 PCV13 相当，但相同血清型的几何平均倍数变化（GMFR）略低。仍需收集真实世界有效性数据，尤其是在血清型流行率不同的地区。在引入 PCV 接种计划时，血清型监测至关重要。由于高价肺炎球菌结合疫苗价格昂贵，许多国家继续使用 PCV13 或 PCV15，然后对高危人群接种 PPSV23。
1. 引言
侵袭性肺炎球菌病 (IPD) 的发病率随时间、国家和地区而异，因为各地的监测策略各不相同且存在异质性。2018 年，65 岁及以上成年人的 IPD 发病率为每 10 万人口 18.7 例 [1]。血清型的分布随年龄而异。 列出了 45 岁以上年龄组中最常见的五种血清型。总体而言，侵袭性肺炎球菌病的病死率较高 (26.1%) [2]。新加坡一项研究报告了 2015 年至 2017 年间确诊的 496 例肺炎球菌病例的特征。其中近 19% 的肺炎球菌病例为 IPD，其重症监护室 (ICU) 入院率高达约 20%，住院死亡率超过 25% [2]。一项基于人群的研究表明，多种风险因素与病死率 (CFR) 相关，包括年龄超过 80 岁 (10.6%) 和潜在的合并症，特别是血液肿瘤 (10.3%) 和严重肾脏疾病 (10.1%) [3] HIV 感染、既往全因肺炎和既往 IPD 病史的风险比 (HR) 分别为 5.16、3.96 和 2.56 [3]。
自 2000 年开始实施疫苗接种以来，全球侵袭性肺炎球菌病（IPD）的年发病率从 80 万例下降至 2008 年的 54.1 万例[4]。13 价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）引入后，65 岁及以上成年人的 IPD、肺炎和死亡率降低了约 14%（IRR 0.86，95% CI 0.81–0.91）。疫苗引入后，肺炎的 30 天总死亡率降低了 46%（IRR 0.54，95% CI 0.42–0.69）。然而，成人中非疫苗型 IPD 的发病率显著增加，尤其是在 65 岁以上人群中[5,6]。
| 年龄组（岁） | 45–64 | 65岁以上 |
|---|---|---|
| 按年龄组划分的五种最常见血清型（占各年龄组病例总数的百分比） | 8 (21.5%) | 3 (14.7%) |
| 3 (14.6%) | 8 (14.0%) | |
| 19A（7.2%） | 19A（7.6%） | |
| 12F (7.1%) | 22F (7.4%) | |
| 22F (6.4%) | 9N（5.4%） |
修改自 www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/AER_for_2018_IPD.pdf ，访问日期为 2025 年 3 月 26 日 [1]。
*有血清型和年龄信息的病例数：45-64 岁： n = 3,481；≥65 岁： n = 8,864。
此外，侵袭性肺炎球菌病和非侵袭性肺炎球菌疾病的血清型分布受地区和疫苗接种政策等因素的影响很大。这凸显了在区域层面和特定人群层面开展监测数据以指导疫苗政策制定的迫切需求。
与普通人群相比，免疫功能低下患者，包括器官移植患者和 HIV 感染者，罹患侵袭性肺炎球菌病（IPD）的风险更高。一项系统评价和荟萃分析显示，健康人群的 IPD 合并发病率为每 10 万人年 10 例，而接受高级抗逆转录病毒疗法（ART）的非非洲国家和非洲国家 HIV 感染者的 IPD 合并发病率分别为每 10 万人年 331 例和 318 例。接受自体和异基因干细胞移植患者的 IPD 合并发病率分别为每 10 万人年 696 例和 812 例；实体器官移植患者的 IPD 合并发病率为每 10 万人年 414 例；慢性炎症性疾病患者的 IPD 合并发病率为每 10 万人年 65 例[7]。
不幸的是，与健康对照组相比，接受免疫抑制治疗的患者对肺炎球菌疫苗的免疫原性受损。一项针对免疫抑制剂对肺炎球菌疫苗免疫反应影响的系统评价和荟萃分析报告称，与对照组相比，接受免疫抑制治疗的自身免疫性疾病患者对肺炎球菌结合疫苗（PCV）和肺炎球菌多糖疫苗（PPSV）的体液免疫反应受损[8]。此外，PCV 的免疫反应受损程度比 PPSV 更为显著。
此外，疫苗在患有基础疾病和免疫功能低下的人群中往往效果较差。免疫功能低下成人亚组分析显示，与免疫功能正常的成人相比，PCV13 疫苗的效力较低；在免疫功能正常的成人亚组中，首次发生 VT-IPD 的疫苗效力（改良意向治疗人群）为 75.00（41.43，90.78），而在免疫功能低下成人组中为 66.67（-315.14，99.37）[9]。
因此，本综述重点关注目前可用的肺炎球菌疫苗（PCV13、PCV15 和 PCV20）的免疫原性、有效性/真实世界疗效和成本效益，以及 21 价和 24 价结合型肺炎球菌疫苗在老年人和免疫功能低下人群中的现有证据。此外，本综述还涵盖了免疫保护相关性（CoP）和抗生素耐药性等具有挑战性的问题。
2. 肺炎球菌疫苗及血清型覆盖率
肺炎链球菌的荚膜血清型近百种。肺炎球菌疫苗根据其覆盖的血清型进行分类（ ）。第一种肺炎球菌疫苗是 23 价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23），于 20 世纪 80 年代初问世。2000 年，第一种 7 价肺炎球菌结合疫苗（PCV7）研发成功并应用于儿童免疫规划；2010 年，根据不同国家/地区的情况，PCV7 被 10 价肺炎球菌结合疫苗（PCV10）或 13 价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）所取代[11]。疫苗价数的增加主要目的是扩大血清型覆盖范围。然而，增加血清型并不能保证疫苗的免疫原性[12]。北美和欧洲的大多数国家已将 PCV13 纳入儿童国家免疫规划，但南美地区大多使用 PCV10。这是因为这些国家在血清型流行病学数据和疫苗成本效益方面存在差异。
| 血清型 | 产品 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| PCV13 | PCV15 | PCV20 | PCV21 | PPSV23 | PCV24 | |
| ᅠ1 | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | |
| ᅠ4 | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | |
| ᅠ5 | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | |
| ᅠ6B | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | |
| ᅠ7F | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ |
| ᅠ9V | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | |
| ᅠ14 | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | |
| ᅠ18C | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | |
| ᅠ19F | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | |
| ᅠ23F | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | |
| ᅠᅠ3 | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ |
| 6A | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | |
| ᅠ19A | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ |
| ᅠ22F | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | |
| ᅠ 33F | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | |
| ᅠ8 | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ||
| ᅠᅠ 10A | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ||
| ᅠᅠ 11A | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ||
| ᅠ12F | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ||
| ᅠ 15B | ☆ | ☆ | ☆ | ☆ | ||
| ᅠ2 | ☆ | ☆ | ||||
| ᅠ9N | ☆ | ☆ | ☆ | |||
| ᅠ17F | ☆ | ☆ | ☆ | |||
| ᅠᅠ 20 | ☆ | |||||
| ᅠ 20A | ☆ | |||||
| ᅠ 20B | ☆ | |||||
| ᅠᅠ 15A | ☆ | |||||
| ᅠ16F | ☆ | |||||
| ᅠ 23A | ☆ | |||||
| ᅠ 23B | ☆ | |||||
| ᅠ24F | ☆ | |||||
| ᅠᅠ 31 | ☆ | |||||
| ᅠ 35B | ☆ | |||||
对于侵袭性肺炎球菌病（IPD），PPSV23 或 PCV13 预防首次发作的 IPD 的有效率分别约为 73% 和 76% [9,13,14]。同时，肺炎球菌疫苗预防肺炎的有效率在 43% 至 64% 之间 [9,13,14]。
自 2000 年和 2010 年分别引入儿童用肺炎球菌结合疫苗（PCV7 和 PCV13）以来，侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）的发病率不仅在儿童中下降，在成人中也呈下降趋势[15,16]。在 65 岁以上成人中，IPD 的总体发病率从 1998 年的每 10 万人 61 例逐渐下降到 2016 年的每 10 万人 24 例[17,18]。然而，这些效果仅在 PCV13 血清型疾病中观察到。
有报告指出，在儿童中引入 13 价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）后，侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）的发病率有所下降。PCV13 降低了 IPD 的风险，50-64 岁成人的发病风险比（IRR）为 0.87，≥65 岁成人的发病风险比为 0.86。肺炎死亡率在 30 天内总体显著降低，IRR 为 0.54 [6]。然而，成人中非疫苗型 IPD 的发病率显著增加，尤其是在 65 岁以上人群中 [19]。
3. PCV 的免疫保护相关性
对儿童中七种血清型的三项疗效试验的荟萃分析数据显示，IgG 抗荚膜抗体水平为 0.35 µg/ml（通过酶联免疫吸附试验测定）与疗效/保护率（CoP）相关[20]。然而，保护水平很大程度上取决于血清型。血清型 3 的抵抗力最强，其次是血清型 1、7F、19A 和 19F，这些血清型需要较高的抗体水平才能发挥作用，而血清型 6A、6B、18C 和 23F 的抵抗力较弱[21]。CoP 仅指对侵袭性肺炎球菌病（IPD）的保护作用，不包括其他临床结局，例如急性中耳炎、非菌血症性肺炎或鼻咽部携带。此外，低收入/中低收入国家的保护性相关因素比高收入/中高收入国家高 2.15 倍[22]。因此，肺炎球菌结合多糖疫苗的效力会因血清型组成和感染部位而异，必须针对每种血清型进行评估[23]。然而，世界卫生组织指南指出，只要达到预先设定的 IgG 应答率或几何平均浓度（GMC）的非劣效性标准，即可获得批准[24]。
功能性检测，即调理吞噬试验 (OPA)，是一种生物测定方法，用于测量抗体调理肺炎球菌的能力，已知该能力与预防肺炎球菌疾病密切相关 [24]。研究表明，OPA 滴度，特别是阈值≥8 时，比 ELISA 抗体浓度更能预测疫苗对侵袭性肺炎球菌疾病的有效性，尤其对于某些血清型而言 [25]。值得注意的是，PCV20 和 PCV13 中包含的 13 种血清型，从基线到接种疫苗 1 个月后，OPA 几何平均倍数变化 (GMFR) 均低于 PCV13，PCV20 组的 GMFR 范围为 6.0 至 58.6，PCV13 组为 7.1 至 68.6，具体数值取决于血清型 [26,27]。
4. 老年人接种肺炎球菌结合疫苗
4.1. PCV13
本研究利用加拿大数据评估了儿童 PCV13 疫苗接种计划对成人侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）的间接影响，具体方法是比较 PCV13 计划实施前后社区获得性肺炎（CAP）发病率的变化。研究发现，PCV13 婴儿接种计划与 50-64 岁（调整后发病率比（aIRR）1.07；95% CI：1.04-1.11）和 65 岁（1.05；95% CI：1.02-1.08）成人 CAP 发病率的下降无关[28]。相反，日本一项比较儿童 PCV13 接种计划实施前后多中心前瞻性研究两个阶段的结果表明，疫苗引入后，疫苗接种后社区获得性肺炎（VT-CAP）的比例显著下降[29]。
13 价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）在预防疫苗株和肺炎球菌社区获得性肺炎（CAP）方面的有效性已在老年人群中得到证实。CAPiTA 试验报告显示，PCV13 对疫苗株肺炎球菌 CAP 的有效率为 45.6%，对非菌血症/非侵袭性肺炎球菌 CAP 的有效率为 45.0%，对侵袭性肺炎球菌疾病的有效率为 75.0%（受试者年龄≥65 岁）。上市后研究证实了这些结果，表明 PCV13 对疫苗株侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）的有效率为 47%～59%，对非侵袭性 PCV13 型肺炎的有效率为 38%～70%，对所有原因引起的肺炎的有效率为 6%～11%[9]。 PCV13 对老年人所有病因引起的下呼吸道感染（9.5%）和肺炎（8.8%）也显示出一定的有效性。此前，免疫实践咨询委员会 (ACIP) 建议 65 岁及以上成年人将 PCV13 与 23 价肺炎球菌多糖疫苗 (PPSV23) 联合使用，以提供针对肺炎球菌疾病的全面保护。
无论年龄大小，老年人群的疫苗有效性均相似。荷兰开展的 PCV13 试验显示，疫苗效力随年龄增长而下降；事后分析显示，65 岁和 75 岁受试者的疫苗预防社区获得性肺炎（CAP）和侵袭性肺炎球菌病（IPD）的效力从 65%下降至 40%[30]。然而，美国的一项回顾性队列研究发现，75 岁及以上人群（疫苗效力=63.6%；95%置信区间：42.2%–77.1%）和 65 至 75 岁人群（疫苗效力=55.6%；95%置信区间：-6.7%–81.5%）的 PCV13 疫苗血清型有效性大致相同[31]。
4.2. PCV15
临床研究表明，PCV15 具有可接受的安全性，并且在 50 岁及以上的健康成人中诱导的血清型特异性免疫反应与 PCV13 相当 [32]。系统评价和荟萃分析显示，PCV15 在老年人群中具有优于 PCV13 的免疫原性 [33]。
多项研究评估了 15 价肺炎球菌结合疫苗（PCV15）的临床疗效。Greenberg 等人评估了 PCV15 在健康婴儿中的安全性和免疫原性[34]。该研究表明，PCV15 与 PCV13 具有相似的安全性，并且对大多数共有血清型诱导了类似的免疫应答。此外，与 PCV13 相比，PCV15 诱导了针对 3 型、22F 型和 33F 型血清型的更高抗体水平。在成人中，PCV15 诱导的血清型特异性 IgG 和调理吞噬活性（OPA）水平与 PCV13 和 23 价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）对共有血清型的诱导水平相当[35]。PCV15 还诱导了针对 22F 型和 33F 型特有血清型的更高抗体应答[35]。该研究还报告了其成本效益。 Prasad 等人的一项研究评估了在美国常规婴儿免疫接种计划中以 15 价肺炎球菌结合疫苗 (PCV15) 替代 13 价肺炎球菌结合疫苗 (PCV13) 的公共卫生影响和成本效益。该研究发现，以 PCV15 替代 PCV13 可额外预防 92,290 例肺炎球菌疾病事件和 22 例相关死亡，同时还能节省 1.47 亿美元的成本。
这些研究共同表明，PCV15 在儿童和成人人群中均具有临床疗效，与 PCV13 相比，它能提供更广泛的保护，抵御更多肺炎球菌血清型。
4.3. PCV20
20 价肺炎球菌结合疫苗（PCV20）已通过多项临床试验证实对老年人群具有显著疗效。在一项关键的 3 期随机临床试验中，PCV20 在≥60 岁的成年人中显示出良好的安全性、耐受性和免疫原性[36]。该研究发现，对于 13 种共有血清型，PCV20 的免疫应答不劣于 13 价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）；对于另外 7 种血清型中的 6 种，PCV20 的免疫应答不劣于 23 价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）[36]。
在日本、韩国和台湾开展的另一项 3 期研究证实了这些发现，表明 PCV20 在≥60 岁的成年人中对所有 20 种疫苗血清型均产生了强效的免疫应答。PCV20 的安全性与 PCV13 相似，未发现显著的安全性问题[37]。此外，在 3 期研究中，PCV20 在 60-64 岁的成年人中显示出良好的耐受性和免疫原性，并对所有 20 种血清型均产生了显著的调理吞噬活性[26]。另一项研究证实，PCV20 在≥65 岁的成年人中具有良好的耐受性，并能诱导强烈的调理吞噬抗体应答，且不受既往肺炎球菌疫苗接种史的影响[38]。PCV13、15 和 20 的临床有效性总结 。
此外，一项在英国开展的评估老年人群中 PCV20 成本效益的研究发现，与 PCV15 和 PPSV23 相比，PCV20 可预防更多侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）和社区获得性肺炎（CAP）病例，这表明 PCV20 可能为该人群提供更广泛的肺炎球菌疾病保护[39]。美国的一项成本效益研究报告称，与 PCV15 联合 PPSV23 相比，单独接种 PCV20 可改善健康结局；然而，PCV15 联合 PPSV23 可增加质量调整生命年（QALY）[40]。其他针对老年人群的 PCV20 成本效益研究总结于 。
| 作者 | 研究疫苗 | 研究设计 | 研究人群 | 结果 | 寻找 |
|---|---|---|---|---|---|
| Vila-Córcoles 等人 [41] | PCV13 | 队列 | 西班牙，50岁及以上，2015-2016年 | 因肺炎球菌感染或任何原因引起的肺炎而住院 | VE −52%（−97 至 −17） 在儿童广泛接种肺炎球菌结合疫苗（PCV）的情况下，接种 PCV13 或 PPSV23 均未显示出对肺炎的临床益处。 |
| Lewnard 等人 [42] | PCV13 | 开放队列 | 美国（PCV13 疫苗接种率 43%–49%），年龄 ≥65 岁，2016–9 年 | 需要医疗干预的肺炎 肺炎 | 与所有原因导致的需要就医的下呼吸道感染相比，疫苗有效性为 9.5%（2.2% 至 16.3%）。 针对所有原因导致的就医肺炎，疫苗有效率（VE）为 8.8%（-2% 至 17.0%）。 |
| Prato 等人 [17] | PCV13 | 检测阴性设计病例对照 | 意大利，社区获得性肺炎住院病例，年龄≥65岁，2013-2015年 | VT-CAP 和肺炎球菌性社区获得性肺炎 | 针对 PCAP 的疫苗有效率（VE）为 33.2%（-106.6%至 82%），与血清型无关 与 VT-CAP 相比，VE 为 38.1%（-131.9%至 89%）。 |
| McLaughlin 等人 [43] | PCV13 | 检测阴性设计病例对照 | 美国（PCV13 疫苗覆盖率 18%），65 岁及以上人群社区获得性肺炎住院病例，2015-2016 年 | 住院 VT-CAP | 调整后的 VE 范围，71.1%-73.3% |
VE = 疫苗有效性；CAP = 社区获得性肺炎；VT-CAP = 疫苗型社区获得性肺炎。
英国一项针对老年人（≥65 岁）的最新观察性研究报告称，为养老院新入住的老年人接种疫苗可显著降低肺炎球菌疾病在该高危人群中的影响[44]。PCV20 疫苗预计比 PPSV23 疫苗提供更强的保护作用。
总体而言，PCV20 已被证明对老年人安全、耐受性良好且具有免疫原性，并有可能在 PCV13 和 PPSV23 的基础上扩大对肺炎球菌疾病的保护范围。2024 年 10 月，ACIP 建议对 ≥65 岁或 19-64 岁且患有某些基础疾病的未接种过 PCV 的成年人接种一剂 PCV21、PCV20 或 PCV15，PCV15 之后通常应接种 PPSV23，间隔至少 1 年。PCV20 简化了接种程序，只需一剂即可提供广泛的保护，无需后续接种 PPSV23。一项近期针对 ≥65 岁成年人的真实世界疫苗有效性研究证实，该疫苗可预防 25.6% 的侵袭性肺炎球菌疾病 (IPD) 和急性社区获得性肺炎 (ACP) 病例 [45]。
| 作者 | 研究疫苗 | 研究人群 | 寻找 |
|---|---|---|---|
| Ngamprasertchai 等人 [46] | PCV13 与 PPSV23 | 泰国，年龄≥65岁 | 与 PPSV23 或不接种疫苗相比，PCV13 对于老年人来说是一种经济有效的疫苗接种选择。 |
| Rosenthal 等人 [40] | PCV15 与 PCV20 | 美国，年龄≥65岁，2017-2018年 | 单独使用 PCV20 可以节省成本，而先使用 PCV15 再使用 PPSV23 则可提高质量调整生命年 (QALY)。 |
| Danelian 等人 [39] | PCV15、PCV20、PPSV23 | 英国，年龄≥65岁，2017-2018年 | PCV20 和 PPSV23 均被认为具有成本效益，而 PCV15 的成本效益低于 PCV20。75 岁接种疫苗比 65 岁接种疫苗更具成本效益。 |
| de Boer 等人 [47] | PCV15、PCV20、PCV21、PPSV23 | 荷兰，65岁及以上，2021年 | 当 PCV10、PCV13 或 PCV15 用于儿童时，与 PPSV23 和 PCV15 相比，PCV20 对老年人更有效且成本更低。 由于 PCV20 已应用于儿童免疫接种，因此不再观察到其对老年人的成本效益。 间接效应对 PCV21 的成本效益影响甚微。 |
| Malene 等人 [48] | PCV20 与 PPSV23 | 挪威，18-99岁，2019年 | 与 PPSV23 相比，PCV20 可带来更大的 QALY 增益（多 7,966 个）和更低的总体成本。 |
| Kang 等人 [49] | PCV20 与 PPSV23 | 韩国，年龄≥65岁 | 与 PPSV23 或不接种疫苗相比，PCV13 对于老年人来说是一种经济有效的疫苗接种选择。 |
| Nakamura 等人 [50] | PCV20 与 PPSV23 | 日本，65岁及以上人群和60-64岁高危人群，2022年 | 单独使用 PCV20 可以节省成本，而先使用 PCV15 再使用 PPSV23 则可提高质量调整生命年 (QALY)。 |
QALY = 质量调整生命年；ICER = 增量成本效益比。
5. 免疫功能低下者接种肺炎球菌结合疫苗
尽管有充分的证据支持在儿童中使用肺炎球菌结合疫苗（PCV），且针对老年人群的研究也日益增多，但关于 PCV 在免疫功能低下人群中的免疫原性、临床有效性和成本效益的数据仍然非常有限。免疫功能低下亚组之间的异质性，例如基础疾病、免疫状态和治疗方案的差异，进一步增加了复杂性，并限制了现有研究结果的普遍适用性。虽然针对不同类型免疫功能低下宿主的免疫原性数据研究较为完善，但临床疗效和有效性数据仍然有限。这一关键空白凸显了在免疫功能低下人群中开展精心设计的亚组特异性研究的必要性，以评估 PCV 的有效性，尤其是在该人群中使用高价 PCV 的有效性。
5.1. PCV13
Chilson 等人的一项综述总结了 30 篇文献中涉及 2406 名免疫功能低下个体的免疫原性数据 [51]。该研究表明，尽管这些个体对 PCV13 的抗体反应存在差异，且总体低于健康对照组，但该疫苗仍然具有免疫原性且耐受性良好。一些研究评估了 13 价肺炎球菌结合疫苗 (PCV13) 在免疫功能低下患者中的有效性和成本效益（ ）。
MB Roberts 的研究表明，在预防造血干细胞移植 (HSCT) 后感染方面，PCV13 的临床疗效优于 PPSV23 [18]。在这项对 2004 年至 2015 年 HSCT 受者的回顾性分析中，他们评估了疫苗接种率，并比较了接种 PPV（2010 年前组）和 PCV（2010 年后组）患者的侵袭性肺炎球菌病 (IPD) 发生率。结果显示，IPD 发生率从 2010 年前的 38.5/1000 例 HSCT 显著降低至 2010 年后的 4.0/1000 例 HSCT ( p < .001)。自体造血干细胞移植（auto-HSCT）和异体造血干细胞移植（allo-HSCT）的发生率均显著降低（自体造血干细胞移植从 29.4 例/1000 例减少至 3.1 例/1000 例； p = .011），异体造血干细胞移植的发生率也显著降低（异体造血干细胞移植从 58.3 例/1000 例减少至 5.6 例/1000 例； p = .011）。
Glesby 等人报道，在 HIV 感染的成人中，PCV13 可显著提高抗荚膜免疫球蛋白 G 浓度和调理吞噬抗体滴度，尤其是在先前接种过 23 价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）的人群中[51]。多剂接种后免疫反应一致，支持 PCV13 在该人群中的应用。同样，Bhorat 等人发现，三剂 PCV13 方案耐受性良好，并能在未接种过肺炎球菌疫苗的 HIV 感染者中诱导显著的免疫反应[54]。
| 作者 | 研究疫苗 | 研究设计 | 研究人群 | 结果 | 寻找 |
|---|---|---|---|---|---|
| Robert 等人 [18] | PCV10 或 PCV13 | 回顾性队列研究 | 澳大利亚，HSCT， 2004–2019 | IPD | 与 PPSV 相比，PCV 显示出更高的临床疗效。引入 PCV 后，自体造血干细胞移植 (auto-HSCT) 和异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 患者的侵袭性肺炎球菌病 (IPD) 发病率均显著下降，从每千人 38.5 例降至 4.0 例。 |
HSCT = 造血干细胞移植；IPD = 侵袭性肺炎球菌病。
在儿科和青少年肿瘤患者中，Hung 等人证实，单剂 PCV13 疫苗安全有效，具有免疫原性，相当一部分患者在接种疫苗后获得了保护性抗体滴度[55]。在镰状细胞病患者中，Melica 等人发现，PCV13/PPSV23 联合疫苗方案可提高针对多种肺炎球菌血清型的抗体反应的广度和强度，并能维持长期的免疫反应[56]。
总之，PCV13 能有效诱导免疫反应，并且在免疫功能低下的患者中通常耐受性良好，包括接受 HSCT、HIV、癌症和镰状细胞病治疗的患者。
ACIP 建议，对于免疫功能低下、脑脊液漏或人工耳蜗植入的成年人，如果已开始接种 PCV13 肺炎球菌疫苗系列，但尚未接种所有推荐的 PPSV23 剂量，则应使用单剂 PCV20 或 PCV21，这与之前的建议一致 [57]。
5.2. PCV15
肺炎球菌结合疫苗 15 (PCV15) 对免疫功能低下成人的有效性已得到临床研究和指南的支持。一项针对造血干细胞移植 (HSCT) 的 III 期临床研究表明，三剂 PCV15 安全且耐受性良好，对 13 种共有血清型可诱导与 PCV13 相当的免疫应答，对血清型 22F 和 33F 的免疫应答更高 [58]。
美国临床肿瘤学会 (ASCO) 指南建议所有癌症成人患者接种肺炎球菌疫苗，包括接受造血干细胞移植 (HSCT) 和其他免疫抑制治疗的患者。该指南指出，PCV15 可与 23 价肺炎球菌多糖疫苗 (PPSV23) 联合使用，以增强免疫原性并提高对侵袭性肺炎球菌疾病 (IPD) 的保护作用。美国风湿病学会 (ACR) 也支持在免疫功能低下患者中使用 PCV15，特别是那些患有风湿性疾病和肌肉骨骼疾病且正在服用免疫抑制剂的患者。ACR 建议采用 PCV15 先接种一次，再接种 PPSV23 的加强免疫策略，以提高抗体反应。
5.3. PCV20
目前尚无针对免疫功能低下人群的 PCV20 研究。然而，鉴于 PCV20 已在免疫功能正常的成年人中证实具有免疫原性和安全性，指南建议免疫功能低下者接种 PCV20。美国疾病控制与预防中心（CDC）建议，对于 19 至 64 岁患有免疫功能低下疾病（例如慢性肾功能衰竭、人工耳蜗植入或脑脊液漏）的成年人，应接种一剂 PCV20。临床试验表明，PCV20 在成年人中具有免疫原性且耐受性良好，包括既往接种过肺炎球菌疫苗的人群。一项关键的 3 期随机临床试验表明，PCV20 可诱导针对所有 20 种疫苗血清型的强效免疫应答，其免疫原性与 PCV13 和 PPSV2323 相当。美国糖尿病协会与免疫实践咨询委员会 (ACIP) 合作，支持在患有糖尿病的成年人中使用 PCV20 疫苗，因为他们通常存在免疫功能低下的情况。对于免疫功能低下、脑脊液漏或人工耳蜗植入的患者，ACIP 建议在最近一次肺炎球菌疫苗接种至少 5 年后接种一剂 PCV20 或 PCV21 疫苗。无论使用哪种疫苗（PCV20 或 PCV21），他们的肺炎球菌疫苗接种均已完成。对于其他风险因素，建议至少在 50 岁之前无需接种额外的肺炎球菌疫苗 [57]。
| 作者 | 研究疫苗 | 研究人群 | 寻找 |
|---|---|---|---|
| Smith 等人 [52] | PCV13 与 PPSV23 | 美国，免疫功能低下人群，2007-2008年 | 对于免疫功能低下的人来说，单剂 PCV13 比两剂 PPSV23 更具成本效益。 |
| Ngamprasertchai 等人 [46] | PCV13 与 PPSV23 | 泰国，免疫功能低下 | 与 PPSV23 和不接种疫苗相比，PCV13 是一种具有成本效益的疫苗，每获得一个质量调整生命年 (QALY) 的增量成本效益比 (ICER) 为 627.24 美元。 |
| Cho 等人 [53] | PCV13 优于 PPSV23 | 美国，免疫功能低下 | 对于某些免疫功能低下的成年人，在之前推荐的 PPSV23 方案中加入一剂 PCV13 可减轻疾病负担和成本，预防 57 例 IPD 病例、619 例住院全因肺炎病例和 93 例死亡，同时节省 1360 个质量调整生命年 (QALY)。 |
QALYs=质量调整生命年；ICER=增量成本效益比。
6. 目前关于21价和24价肺炎球菌结合疫苗的证据
6.1. PCV21
目前关于 21 价肺炎球菌结合疫苗（CAPVAXIVE）有效性的证据表明，该疫苗能有效诱导针对多种肺炎球菌血清型的强效免疫反应。发表于《柳叶刀传染病》杂志的一项 I/II 期临床试验评估了 PCV21 在健康成人中的安全性、耐受性和免疫原性。该研究发现，CAPVAXIVE 耐受性良好，并能诱导针对所有疫苗血清型的功能性 OPA 抗体。对于 12 种共有血清型，该疫苗的效力不劣于 23 价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）；对于 PCV21 所包含的 9 种特有血清型，该疫苗的效力优于 PPSV23[59]。在一项针对 50 岁及以上未接种过肺炎球菌疫苗的人群的 3 期临床研究中，PCV21 在 10 种共有血清型方面显示出不劣于 PCV20 的疗效，并且在 CAPVAXIVE 特有的 11 种血清型中的 10 种血清型中诱导了统计学上显著更高的调理吞噬活性（OPA）几何平均滴度（GMT）[60]。具体而言，除 15C 血清型外，该疫苗显著提高了这些特有血清型中 OPA 反应升高≥4 倍的个体比例。这些发现支持使用 CAPVAXIVE 预防成人肺炎球菌疾病，并证实其能够有效诱导针对多种肺炎球菌血清型的强效免疫反应。
此外，一项评估美国 50 岁及以上成年人 PCV21 成本效益的研究发现，从社会和医疗保健角度来看，与目前已获批准的肺炎球菌疫苗相比，PCV21 在 50 岁及以上成年人中具有潜在的成本效益[61]。此外，一项针对加拿大成年人的 PCV 成本效益分析结果表明，与加拿大目前的标准治疗方案相比，PCV21 似乎是一种具有成本效益的选择，尤其适用于 65 岁及以上成年人[62]。选择使用 PCV21 还是 PCV20 取决于多种因素，例如流行的主要血清型、儿童疫苗接种计划的间接效益、个体和人群风险水平的差异以及疫苗的相对成本。
6.2. PCV24
基于多重抗原呈递系统（MAPS）技术的 24 价肺炎球菌结合疫苗（Pn-MAPS24v）已在临床试验中进行评估。一项针对幼儿的 I 期随机对照试验（RCT）显示，单剂 Pn-MAPS24v 具有可接受的安全性，并能诱导针对 PCV13 常见血清型和大多数特有血清型的 IgG 和 OPA 免疫应答[63]。一项 I/II 期研究比较了新型 24 价肺炎球菌疫苗与 PCV13 在 18 至 64 岁健康成人和 65 至 85 岁老年人中的免疫效果，结果显示该疫苗耐受性良好，且在常见血清型中，24 价肺炎球菌结合疫苗的免疫原性（IgG 和 OPA）与 PCV13 相似或更高[64]。另一项 1/2 期研究评估了 24 价肺炎球菌结合疫苗在 18 至 64 岁未接种过疫苗的健康成年人中的安全性、耐受性和免疫原性，并与 PCV20 进行了比较。研究报告称，所有剂量的 24 价肺炎球菌结合疫苗均具有与 PCV20 相似的安全性，其中 2.2 μg 剂量显示出更高的血清型覆盖率和更低的携带者抑制率 [65]。
然而，一项采用马尔可夫模型进行的成本效益分析，比较了 24 价肺炎球菌结合疫苗与 PCV21（目前美国推荐用于老年人（≥65 岁）的肺炎球菌疫苗接种策略之一），结果表明，与 24 价肺炎球菌结合疫苗和其他所有疫苗接种策略相比，21 价肺炎球菌结合疫苗在经济上更具优势[66]。未来需要开展更多研究，以确定新型肺炎球菌结合疫苗的发展方向和推荐方案，尤其是在老年人和免疫功能低下患者等特殊人群中。
7. 结论
PCV 在保护老年人和免疫功能低下者免受肺炎球菌感染及其并发症方面发挥着至关重要的作用，这些感染和并发症与这些人群的高发病率和高死亡率相关。PCV13 能有效降低疫苗型肺炎球菌社区获得性肺炎（CAP）、非菌血症性 CAP 和侵袭性肺炎球菌疾病的发生率，且安全性良好。研究表明，PCV15 对共同血清型的免疫应答与 PCV13 和 PPSV23 相当，对 22F 和 33F 血清型的免疫应答更优。建议老年人和免疫功能低下成人（包括癌症或风湿性疾病患者）接种 PCV15，通常与 PPSV23 联合使用以增强保护效果。PCV 的免疫应答较强，且已明确其免疫相关性。然而，不同血清型的免疫应答存在差异。因此，建议接种 PCV20 或 PCV21。尽管关于其成本效益的临床证据有限，但现有数据支持其应用。
21价和24价肺炎球菌结合疫苗覆盖率的提高令人鼓舞。未来需要开展更多研究，重点关注疫苗的免疫原性、功效、有效性以及成本效益，尤其是在老年人和免疫功能低下者等高危人群中，以便为公共卫生政策的制定提供依据。
8. 专家意见
对于 50-64 岁有肺炎球菌疾病风险的成年人以及所有≥65 岁的成年人，建议接种单剂高价 PCV20 疫苗或 15 价 PCV 疫苗后接种 23 价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）[67-70]。然而，目前尚无高价 PCV20 疫苗在实际应用中的数据。
目前的肺炎球菌结合疫苗（PCV）已成功降低了侵袭性肺炎球菌疾病的负担，并且似乎具有成本效益，尤其是在引入 PCV13 或 PCV15 之后。许多国家尚未观察到血清型替代效应，这可能受限于各国的监测系统和肺炎球菌血清型的暴露模式。各国/地区流行的血清型在儿童和老年人群中可能有所不同。不同地理区域的流行血清型也存在差异；因此，主动监测是评估儿童和老年人群中流行血清型和群体免疫效应对肺炎球菌疾病影响的重要工具。
就免疫保护相关性而言，由于其因血清型、遗传和种族而异，因此引发了人们的担忧。研究表明，IgG 抗荚膜抗体水平达到 0.35 µg/ml（通过酶联免疫吸附试验测定）与疫苗效力/保护率（CoP）相关。然而，保护水平高度依赖于血清型。体外调理吞噬试验（OPA）在多项研究中被证实是最佳的功能性保护相关性指标。OPA 滴度，特别是阈值为 1:8 时，已被证明比 ELISA 抗体浓度更能预测疫苗对侵袭性肺炎球菌疾病的有效性。用于评估免疫相关性的标准化免疫学检测方法至关重要，但仍需进一步评估。
高价肺炎球菌结合疫苗（PCV）刺激的免疫反应已被证实不劣于 13 价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）。然而，对于共同血清型，其免疫反应略低于 PCV13。针对共同血清型的免疫反应强度略低，但未超过非劣效性界值。免疫功能低下者的免疫反应会减弱；然而，PCV 已证实对这类人群有效且具有成本效益。
尽管数据有限，肺炎球菌结合疫苗（PCV）仍然是免疫功能低下人群的重要预防工具，能够提供更佳且更持久的保护。建议接种更高价的 PCV（PCV20 或 PCV21），因为它们能提供更广泛的血清型覆盖。如果接种 PCV15，应在至少 8 周的推荐间隔后接种 PPSV23。免疫功能低下人群的保护持久性和最佳加强免疫方案仍不明确。需要开展进一步的研究，以优化疫苗接种时间、剂量策略，并评估特定免疫功能低下情况下的长期免疫效果。
疫苗有效性的评估方法多种多样，由于研究设计、人群和结果指标的不同，往往会导致不同的评估结果。这些差异会显著影响对疫苗效果的解读。如果没有准确且一致的临床有效性数据，就无法可靠地评估成本效益，因为经济模型在预测健康和经济结果时，很大程度上依赖于现实世界的有效性数据。
老年人群和免疫功能低下人群的有效性数据有限。需要更多关于 PCV20 或 PCV21 在这两个人群中实际有效性的数据。尤其需要可靠的数据，这仍有待证实，尤其是在流行血清型可能与现有 PCV 疫苗血清型不同的国家推广接种时。免疫反应的持久性和在免疫功能低下人群中的有效性数据匮乏，这对政策制定也至关重要。可能需要针对儿童和老年人群开发不同的 PCV 疫苗。
文章亮点
对于老年人和免疫功能低下者，建议接种单剂 20 价肺炎球菌结合疫苗 (PCV20)、21 价肺炎球菌结合疫苗 (PCV21) 或 15 价肺炎球菌结合疫苗 (PCV15)；如果接种 15 价肺炎球菌结合疫苗，则在 ≥1 年后接种 23 价肺炎球菌多糖疫苗 (PPSV23)。
PCV20 或 PCV21 是老年人和免疫功能低下者的首选疫苗。
通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定的 IgG 抗荚膜抗体与疗效/保护作用（CoP）呈正相关。然而，调理吞噬试验（OPA）已被证明是保护作用的最佳功能性指标。
PCV 的免疫反应和保护相关性 (CoP) 因血清型而异。
已证实高价 PCV 刺激的免疫反应不逊于 PCV13 和/或 PCV15。
对于共同血清型，高价 PCV 的免疫反应略低于 PCV13。
免疫功能低下时，免疫反应会降低；然而，很少有研究表明 PCV 疫苗对这类人群有效。
利益声明
V. Luvira 报告称，她曾获得辉瑞和默沙东提供的会议出席资助。她曾担任赛诺菲的研究研究员。T. Ngamprasertchai 报告称，他曾获得辉瑞和默沙东提供的讲课费和会议出席资助，以及默沙东提供的咨询委员会会议酬金。他还持有辉瑞的股票期权。除已披露的信息外，作者与任何对本文讨论的主题或材料具有经济利益或存在经济冲突的组织或实体均无其他相关隶属关系或经济往来。
审稿人披露信息
一位同行评审员声明其正在与辉瑞公司合作开展一项研究。另一位同行评审员声明其是辉瑞公司和默沙东公司的顾问。本稿件的同行评审员没有其他需要披露的相关财务或其他关系。
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